Catad_pgroup Комбинированные гипотензивные

Амприлан НЛ - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

Регистрационный номер: ЛСР-001110/08-300817

Торговое наименование: Амприлан ® НЛ

Международное непатентованное или группировочное наименование:
гидрохлоротиазид + рамиприл

Лекарственная форма: таблетки

Состав
на 1 таблетку
Действующие вещества:
Гидрохлоротиазид 12,5 мг
Рамиприл 2,5 мг
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат

Описание
Плоские капсуловидные таблетки белого или почти белого цвета, с риской па одной стороне и гравировкой «12,5» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное средство комбинированное (ангиотензинпревращающего фермента [АИФ] ингибитор + диуретик)

Код ATX: С09ВА05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Препарат Амприлан ® НЛ является комбинацией ингибитора АПФ, также называемого дипептидилкарбоксидипептидаза I, кининаза II - рамиприла и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств.

Рамиприл
Рамиприл и в значительно большей степени активный метаболит рамиприла - рамиприлат, образующийся под влиянием ферментов печени (ферментов, катализирующих гидролиз сложных эфиров), являются длительно действующими ингибиторами АПФ (см. подраздел «Фармакокинетика»). В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и распад активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при применении рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД), а также способствует кардиопротективному действию рамиприла. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в плазме крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (N0) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Предполагается, что с повышением сывороточной активности брадикинина также частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций («сухой» кашель).

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови. В связи с наличием отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и секрецией ренина, снижение активности ангиотензина II приводит к повышению активности ренина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

После приема препарата внутрь начало антигипертензивного действия наступает через 1 -2 часа, а максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 часов и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме полное антигипертензивное действие рамиприла развивается обычно к 3-4 неделе его постоянного приема. Антигипертензивное действие препарата сохраняется при длительном приеме в рекомендуемых дозах. При прекращении приема рамиприла не наблюдается синдром «отмены».

При длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ эффективны также и у пациентов с артериальной гипертензией с низкой активностью ренина в плазме крови.

В среднем антигипертензивное действие ингибиторов АПФ менее выражено у пациентов, представителей негроидной расы (особенно с низкой активностью ренина в плазме крови) по сравнению с пациентами других рас. Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на обмен углеводов и липидов, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствуя тромболизису. У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.

Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах почек в приблизительно эквивалентных количествах. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает обьем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. Экскреция ионов калия и магния увеличивается, а экскреция мочевой кислоты уменьшается. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Предполагаемыми механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида являются изменение баланса натрия, уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, изменение резистентности почечных сосудов, а также уменьшение реакции сосудов на норэпинефрин и ангиотензин II. После приема гидрохлоротиазида внутрь начало диуреза (выведение воды и солей) приходится на первые 2 часа после его приема, максимальный эффект достигается примерно за 3-6 часов, действие препарата сохраняется около 6-12 часов. Для развития антигипертензивного действия требуется несколько дней приема гидрохлоротиазида (3-4 дня), после прекращения приема препарата его антигипертензивное действие может сохраняться до 1 недели. При длительном лечении снижение АД достигается при применении меньших доз, в сравнении с дозами, необходимыми для достижения диуретического эффекта. Антигипертензивное действие препарата сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сопротивления сосудов почек и активности ренина в плазме крови. Тиазидные диуретики неэффективны при показателях клиренса креатинина (КК) < 30 мл/мин.

Тиазидные диуретики могут подавлять лактацию.

Клиническая эффективность и безопасность
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида
В клинических исследованиях применение данной комбинации приводило к более выраженному снижению АД, чем при применении любого из препаратов отдельно. При одновременном применении рамиприла и гидрохлоротиазида наблюдается тенденция к предотвращению потери ионов калия, связанной с применением этих диуретиков, предположительно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Применение комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика вызывает синергический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызываемой применением диуретика отдельно.

Двойная блокада РААС
В двух крупномасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (глобальное исследование конечных точек при продолжении лечения телмисартаном отдельно и в комбинации с рамиприлом и исследование нефропатии у пациентов с сахарным диабетом, проводимое департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Первое исследование, указанное выше, было проведено с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания сосудов головного мозга, или сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся признаками поражения органов-мишеней. Второе исследование было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях было показано отсутствие значимого положительного эффекта в отношении исходов со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертности, в то же время наблюдалось повышение риска развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и АРА II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Исследование применения алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием конечных точек заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек было разработано для оценки преимущества дополнительного применения алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими указанными заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно по причине повышения риска нежелательных исходов. Частота случаев и показатели сердечно-сосудистой смертности и инсульта были количественно выше в группе алискирена, чем в группе плацебо, и нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек), в группе алискирена регистрировали чаще, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Рамиприл
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50- 60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), необходимому для образования единственного активного метаболита - рамиприлата, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает сывороточную активность рамиприла. Период полувыведения рамиприла (Т 1/2) составляет приблизительно 1 час. Кроме рамиприлата в результате метаболизма рамиприла образуется фармакологически неактивный дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

В результате абсорбции и метаболизма/активации рамиприла его биодоступность после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его внутривенным введением в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 часа, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: первоначальная фаза распределения и выведения с Т 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т 1/2 рамиприлата. составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» Т 1/2 , важный для выбора режима дозирования, в зависимости от дозы составляет 13-17 часов.

Связь с белками плазмы крови составляет для рамиприла приблизительно 73 %, а для рамиприлата - приблизительно 56 %.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60 % - почками. После внутривенного введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После внутривенного введения рамиприлата около 70 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при внутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится, минуя почки (50 % и 30 %, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выводятся почками и выделяются в желчь в течение первых 24 часов после приема внутрь.

Приблизительно 80-90 % метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. На долю рамиприла глюкуронида и рамиприла дикетопиперазина приходится приблизительно 10-20%, а концентрация в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2 %.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

У добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата подобна таковой у лиц более молодого возраста.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени (при приеме рамиприла в высоких дозах - 10 мг) приводит к замедлению перехода рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.

У добровольцев, у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Прием антацидов, содержащих магния и алюминия гидроокиси, не влияет на биодоступность и фармакокинетику рамиприла.

Гидрохлоротиазид
После приёма внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70 %.
Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %.
При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 1,5-4 часа и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 2-5 часов и составляет 142 нг/мл.

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени и у него не выявлено индуцирующей или ингибирующей систему цитохрома Р450 активности. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95 %) почками в неизменённом виде. 50-70 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. Т 1/2 гидрохлоротиазида из организма составляет 5-6 часов. При почечной недостаточности выведение замедляется, и Т 1/2 удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида тесно связан с КК. У пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин только 10 % принятой дозы обнаруживается в моче. Гидрохлоротиазид в небольших количествах экскретируется в грудное молоко. При циррозе печени не наблюдалось изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида.

Комбинация гидрохлоротиазид/рамиприл
Установлено, что рамиприл и гидрохлоротиазид не влияют на фармакокинетику (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») и, соответственно, биодоступность друг друга при их совместном приеме внутрь, как в виде монопрепаратов, так и в составе комбинированного препарата.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ препарата Амприлан ® НЛ (см. раздел «Состав»).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также после применения ингибиторов АПФ).
• Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела) или гемодиализ.
• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной функционирующей почки).
• Клинически значимые отклонения от нормы содержания электролитов в плазме крови, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении препаратом Амприлан ® HJI).
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения, известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому).
• Анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) (недостаточное количество данных по эффективности и безопасности этого препарата у детей).
• Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилонитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Одновременный прием с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (КК < 60 мл/мин).
• Одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• При одновременном применении препарата Амприлан ® НЛ и препаратов, содержащих алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) (см. раздел «Особые указания»).
• При состояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. раздел «Особые указания»):
  • тяжелая артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;
  • хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием (см. раздел «Особые указания»);
  • гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [ГОКМП]);
  • реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в плазме крови, см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»);
  • предшествующее лечение диуретиками;
  • нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).
• При нарушениях функции почек с СКФ 30-60 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы» и регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел «Особые указания»).
• При состоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль почечной функции, особенно в начале лечения).
• При нарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
• При системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка или склеродермия (повышается риск развития нарушений иммунных реакций, риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови).
• При угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови, см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
• При сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических средств (препаратов инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь [производных сульфонилмочевины]) - риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск развития более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата, требуется более регулярный контроль функции почек).
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Проведение десенсибилизации ядом перепончатокрылых.
• Хирургическое вмешательство/общая анестезия.
• Ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания.
• Применение у пациентов негроидной расы.
• Гиперкалиемия, гиперкальциемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата во время беременности, у женщин, планирующих беременность, а также у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежных методов контрацепции, противопоказано. При установлении факта беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата и, при необходимости, начать альтернативную терапию с установленным профилем безопасности.

Беременность
Рамиприл
Эпидемиологическое доказательство, касающееся риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, было неубедительным, тем не менее, небольшое повышение риска нельзя исключить. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности необходимо немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что ингибитор АПФ/АРАII во время второго и третьего триместров беременности у человека оказывает токсическое воздействие на плод (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибитора АПФ во время второго триместра беременности рекомендовано ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Необходимо тщательно наблюдать за новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Гидрохлоротиазид
Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно во время первого триместра, ограничен. Исследования на животных являются недостаточными. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. В случаях длительного воздействия во время второго и третьего триместра беременности гидрохлоротиазид может вызывать фетоплацентарную недостаточность и риск задержки роста. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и громбоцитопении у новорожденных в случае применения гидрохлоротиазида незадолго до родов.

Гидрохлоротиазид может вызывать уменьшение объема плазмы крови, а также маточно- плацентарного кровотока.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев невозможности применения другой терапии.

Период грудного вскармливания
Применение комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл противопоказано в период грудного вскармливания.

Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко в количестве, при котором вероятно влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, если беременные женщины принимают рамиприл и гидрохлоротиазид в терапевтических дозах. Информация, касающаяся применения рамиприла в период грудного вскармливания, является недостаточной, и предпочтительно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка. Гидрохлоротиазид выделяется в грудное молоко у человека. Применение тиазидов матерями в период грудного вскармливания сопровождалось уменьшением или даже подавлением лактации. Возможно развитие гиперчувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и ядерной желтухи.

По причине возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие воздействия комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии, учитывая важность данной терапии для матери.

Способ применения и дозы

Способ применения
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды (1/2 стакана). Таблетки нельзя измельчать и разжевывать. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать до, во время или после приема пищи. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась однократно в одно и то же время суток, преимущественно утром.

Рекомендованные дозы и режим дозирования
Препарат не предназначен для начала терапии артериальной гипергензии. Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска, а также переносимостью препарата.

Доза препарата Амприлан ® НЛ подбирается путем подбора (постепенного повышения или, при необходимости, снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида. Особенно осторожно следует проводить подбор доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы гидрохлоротиазида и рамиприла, для большего удобства пациентов их прием может быть заменен на прием препарата Амприлан ® НЛ.

Обычная начальная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ). При необходимости доза может увеличиваться до достижения целевого уровня АД с интервалом 2-3 недели. Максимальные суточные дозы составляют 10 мг в пересчете на рамиприл и 25 мг в пересчете на гидрохлоротиазид. У пациентов, у которых не удается достичь необходимого снижения АД при монотерапии рамиприлом в дозе 5 мг, или у пациентов, у которых необходимое снижение АД достигается при применении рамиприла в дозе 5 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг. принимаемых в виде отдельных препаратов, возможно применение комбинации гидрохлоротиазида в дозе 25 мг и рамиприла в дозе 5 мг.

В большинстве случаев АД будет снижаться в достаточной степени при приеме препарата Амприлан ® НЛ в дозах от 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида до 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования в особых клинических ситуациях
Лечение пациентов, получающих диуретики
Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Амприлан ® НЛ по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы.

Если прекращение приема диуретиков невозможно, рекомендуется начинать лечение с самых низких доз рамиприла (1,25 мг в сутки) в этой комбинации, принимая отдельные препараты рамиприла и гидрохлоротиазида. Рекомендуется, чтобы в дальнейшем перевод на прием комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл проводился таким образом, чтобы начальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек
Лечение препаратом Амприлан ® НЛ противопоказано при тяжелом нарушении функции почек, т. к. препарат содержит гидрохлоротиазид (КК < 30 мл/мин).

Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться снижение доз комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл.

При СКФ от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела лечение начинается с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1,25 мг.

После постепенного повышения дозы рамиприла, лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ). Максимальная разрешенная суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Лечение пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени
Лечение препаратом Амприлан ® НЛ должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением и максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 2,5 мг и гидрохоротиазида 12,5 мг (1 таблетка препарата Амприлан ® НЛ). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано применение препарата Амприлан ® НЛ.

Лечение пациентов пожилого возраста
Лечение должно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть более постепенным (с меньшим шагом повышения доз) в связи с большей вероятностью развития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов преклонного возраста.

Лечение пациентов детского возраста
Препарат Амприлан ® НЛ противопоказан для применения у детей и подростков младше 18 лет, данных по безопасности и эффективности недостаточно.

Пропуск дозы
При пропуске очередного приема препарата Амприлан ® НЛ пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Однако если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская удвоения дозы в короткий промежуток времени.

Побочное действие

Профиль безопасности комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл включает нежелательные реакции, возникающие на фоне артериальной гипотензии и/или гиповолемии в силу увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный сухой кашель, в то время как действующее вещество гидрохлоротиазид может ухудшить метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества оказывают противоположное влияние на содержание калия в плазме крови. Серьезные нежелательные реакции включают ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении препарата Амприлан ® НЛ, его активных веществ (рамиприла и гидрохлоротиазида), других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые приводятся в соответствии с классификацией частоты развития побочных эффектов, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥ 1/100 до < 1/10
нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100
редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000
очень редко < 1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе частота встречаемости нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.

Классификация по органам и системам (MedDRA)	Часто	Нечасто	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови		Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения, включая агранулоцитоз, панцитопению, эозинофилию. Гемоконцентрация вследствие гиповолемии
Нарушения со стороны иммунной системы				Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактическая реакция на гидрохлоротиазид, повышение титра антинуклеарных антител
Нарушения со стороны эндокринной системы				Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Неадекватный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, обострение подагры, повышение концентрации общего холестерина и/или триглицеридов в плазме крови(препарат содержит гидрохлоротиазид)	Анорексия, снижение аппетита. Снижение содержания калия в плазме крови, жажда (препарат содержит гидрохлоротиазид)	Повышение содержания калия в плазме крови (препарат содержит рамиприл)	Снижение содержания натрия в плазме крови. Глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация(препаратсодержитгидрохлоротиазид)
Нарушение психики		Депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушения сна, включая сонливость		Спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия, агевзия		Ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных реакций, паросмия
Нарушения со стороны органа зрения		Нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит		Ксантопсия, уменьшение продукции слезной жидкости (препарат содержит гидрохлорогиазид). Острая закрытоугольная глаукома(препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		Звон в ушах		Снижение слуха
Нарушения со стороны сердца		Ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки		Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, синкопе, ощущение «приливов» крови к коже лица		Тромбоз в случае тяжелой гиповолемии, стеноз сосудов, нарушение кровообращения, феномен Рейно, васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Непродуктивный«сухой» кашель вследствие раздражения, бронхит	Синусит, одышка, заложенность носа		Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы. Аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны пищеварительной системы		Воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор. Гингивит(препарат содержит гидрохлоротиазид)	Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта	Панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника. Сиалоаденит (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение активности «печеночных» ферментов и/или концентрации связанного/конъюгированного билирубина в плазме крови. Калькулезный холецистит (препарат содержит гидрохлоротиазид)		Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение клеток печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Ангионевротический отек: в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может привести к летальному исходу; псориазоподобный дерматит, повышенное потоотделение, кожная сыпь, в частности макулопапулезная кожная сыпь, кожный зуд, алопеция		Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, реакция фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница. Системная красная волчанка (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Миалгия		Артралгия, мышечные спазмы. Мышечная слабость, скелетно-мышечная ригидность, тетания (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение диуреза, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови		Ухудшение уже существующей протеинурии. Интерстициальный нефрит (препарат содержит гидрохлоротиазид)
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы		Преходящая эректильная дисфункция		Снижение либидо, гинекомастия
Общие расстройства и нарушения вместе введения	Повышенная утомляемость, астения	Боль в груди, повышение температуры тела

Передозировка
Симптомы
При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД, развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания, вплоть до развития комы, церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости. У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение
При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, сульфат натрия. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови и электролитов, показано введение агонистов альфа1-адренергических рецепторов (норэпинефрина, допамина). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться имплантация временного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов в сыворотке крови.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированого диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при применении комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с более высокой частотой встречаемости нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией одним из препаратов, воздействующим на РААС.

Противопоказанные комбинации

• Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. При необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность применения диализной мембраны другого типа или гипотензивного средства другого класса.

Меры предосторожности при применении

• Соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), гепарин и другие лекарственные средства, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав котримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм])
  Возможно развитие гиперкалиемии, при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови.
• Гипотензивные лекарственные средства и другие лекарственные средства, обладающие антигипертензивным действием (например, нитраты, циклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)
  Возможно увеличение риска развития артериальной гипотензии.
• С диуретиками
  Возможно выраженное снижение АД в начале лечения (в отношении одновременного приема с диуретиками см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
• Вазопрессорные симпатомиметики (эпинефрин [адреналином], изопротеренол, добутамин, допамин)
  Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие симпатомиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.
• Аллопуринол, иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут изменять картину периферической крови
  Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.
• Соли лития
  Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточное содержание лития. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить риск токсического действия лития и увеличить уже повышенный риск токсического действия лития при применении ингибиторов АПФ. Следовательно, одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл с литием не рекомендовано.
• Гипогликемические средства (в том числе инсулин)
  Возможно развитие гипогликемических реакций. Гидрохлоротиазид может ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного применения гипогликемических средств и препарата Амприлан ® НЛ требуется особенно тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (индометацин, ацетилсалициловая кислота [более 3 г/сутки])
  Возможно уменьшение гипотензивного действия препарата Амприлан ® НЛ. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НГ1ВП может увеличить риск ухудшения функции почек и привести к усилению калиемии.
• Антикоагулянты для приема внутрь
  Эффект антикоагулянтов может уменьшаться при одновременном применении гидрохлоротиазида.
• Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки, слабительные (при длительном приеме) и другие калииуретические средства или средства, снижающие содержание калия в плазме крови
  Возрастает риск развития гипокалиемии.
• Сердечные гликозиды, лекарственные средства, способные удлинять интервал QT, антиаритмики
  Возможно усиление их проаритмогенной токсичности или снижение их антиаритмического эффекта при наличии водно-электролитных нарушений (например, гипокалиемия, гипомагниемия).
• Метилдопа
  Возможен гемолиз.
• С витамином D
  При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.
• Колестирамин или другие ионообменные смолы для приема внутрь
  Уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики можно принимать не менее чем за час до или через 4-6 часов после приема данных лекарственных препаратов.
• Курареподобные миорелаксанты
  Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.
• Соли кальция и лекарственные препараты, повышающие содержание кальция в плазме крови
  При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в плазме крови, поэтому требуется тщательный контроль содержания кальция в сыворотке крови.
• Карбамазепин
  Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.
• Йодсодержащие контрастные вещества
  В случае развития дегидратации, вызванной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, имеется повышенный риск развития острого нарушения функции почек, особенно при введении высоких доз контрастного вещества.
• Пенициллин
  Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.
• Хинин
  Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинина.
• Гепарин
  Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.
• Ингибиторы мишени рапамицина в метках млекопитающих (mammalian Target of Rараmуcin - mTOR) или вилдаглиптин
  Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, такие как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Вначале терапии следует соблюдать осторожность.
• Рацекадотрил
  При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), таких как рацекадотрил, сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека.
• С поваренной солью
  При большом количестве поваренной соли, поступающей с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия препарата Амприлан ® HЛ.
• С десенсибилизирующей терапией
  Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Оценка функции паращитовидных желез
Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию.
Это необходимо учитывать при оценке функции паращитовидных желез (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Особые группы пациентов

• Беременность
  Во время беременности не следует начинать лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, или АРА II. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибитором АПФ/АРА II считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности необходимо немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ/АРА II, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
• Пациенты с особым риском развития артериальной гипотензии
  • Пациенты с выраженной активацией РААС
    У пациентов с активацией РААС существует риск выраженного снижения АД и ухудшения функции почек в результате ингибирования АПФ, особенно при применении ингибитора АПФ или при одновременном применении диуретика в начале лечения или в начале увеличения первоначально принимаемой дозы. Учитывая вероятность развития выраженной активации РААС, следует тщательно контролировать АД, например, у:
    • пациентов с тяжелой артериальной гипертензией;
    • пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью;
    • пациентов с гемодинамически значимым нарушением оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (например, стеноз аортального или митрального клапана);
    • пациентов с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
    • пациентов, у которых объём циркулирующий крови (ОЦК) был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения;
    • пациентов с циррозом печени и/или асцитом;
    • пациентов с обширным хирургическим вмешательством или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотензию.
      Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались до начала применения препарата Амприлан ® HЛ (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).
  • Пациенты с риском развития инфаркта миокарда или инсульта при артериальной гипотензии
    При состояниях, при которых выраженное снижение АД является особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется регулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения препаратом).
    Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения.
• Первичный гиперальдостеронизм
  Лечение комбинацией гидрохлоротиазид/рамиприл не является терапией выбора при первичном гиперальдостеронизме. При применении комбинации гидрохлоротиазид/рамиприл у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови.
• Пациенты пожилого возраста
  Начальные дозы должны быть ниже, в дальнейшем подбор дозы должен быть более постепенным, учитывая более высокую вероятность развития нежелательных эффектов, особенно у пациентов старческого возраста и в состоянии истощения.
• Пациенты с заболеванием печени
  У пациентов с заболеванием печени нарушения водно-электролитного баланса, вызванные терапией диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может вызывать печеночную энцефалопатию.

Хирургическое вмешательство
Рекомендуется по возможности прекратить терапию ингибиторами АПФ, включая рамиприл, за один день до хирургического вмешательства.

Контроль функции почек
Необходимо оценивать функцию почек до и во время лечения, и корректировать дозу, особенно в течение первых недель терапии. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с нарушением функции почек. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или перенесших трансплантацию почки, или с реноваскулярной артериальной гипертензией, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функции почек
У пациентов с заболеванием почек тиазидные диуретики могут способствовать развитию азотемии. Кумулятивные эффекты препарата возможны у пациентов с нарушением функции почек. При наличии признаков прогрессирующего нарушения функции почек в виде усиления азотемии необходимо повторно оценить терапию и рассмотреть возможность прекращения терапии диуретиками.

Нарушения водно-электролитного баланса
Как и у любого пациента, получающего терапию диуретиками, необходимо периодически определять сывороточное содержание электролитов через определенные промежутки времени. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, одновременная терапия рамиприлом может уменьшать гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск развития гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов с форсированным диурезом, у пациентов, получающих неадекватное количество электролитов, и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или АКТГ. Первое определение содержания калия в плазме крови необходимо провести во время первой недели после начала лечения. При обнаружении низкого содержания калия в плазме крови требуется коррекция.

Может развиться гипонатриемия разведения. Вначале терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому рекомендовано регулярно контролировать данный показатель. Определение содержания калия в плазме крови необходимо проводить чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени.
Тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, включая комбинацию гидрохлоротиазид/рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с декомпенсированным сахарным диабетом, или получающие соли калия, калийсберегающие диуретики и другие препараты, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты в состоянии обезвоживания, пациенты с острой сердечной недостаточностью, метаболическим ацидозом. Если одновременное применение вышеуказанных средств считается целесообразным, рекомендован регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Гипонатриемия
У некоторых пациентов, получающих лечение рамиприлом, наблюдался СНС АДГ с последующей гипонатриемией. У пациентов пожилого возраста и других пациентов с риском развития гипонатриемии рекомендовано проводить регуляторный контроль сывороточного содержания натрия.

Печеночная энцефалопатия
У пациентов с заболеванием печени нарушение водно-электролитного обмена, вызванное терапией диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может вызывать печеночную энцефалопатию. В случае развития печеночной энцефалопатии лечение необходимо немедленно прекратить.

Гиперкальциемия
Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках и может вызывать гиперкальциемию. Гидрохлоротиазид может влиять на результат анализа функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек
У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, были зарегистрированы случаи ангионевротического отека. Данный риск может увеличиваться у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, такие как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. При развитии ангионевротического отека во время лечения ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его приема.

Следует безотлагательно начать лечение, направленное на купирование ангиневротического отека. Пациент должен быть госпитализирован и находиться под наблюдением не менее 12-24 часов, и выписан из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, зарегистрированы случаи ангионевротического отека кишечника, которые проявлялись болями в животе (с тошнотой или рвотой, или без них).

Симптомы ангионевротического отека кишечника разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации
Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при ингибировании АПФ. Перед проведением десенсибилизации необходимо рассмотреть возможность временного прекращения лечения препаратом Амприлан ® HЛ.

Нейтропения/агранулоцитоз
В редких случаях наблюдалась нейтропения/агранулоцитоз, также сообщалось о подавлении функции костного мозга. Для выявления возможной лейкопении рекомендован контроль числа лейкоцитов. Более частый контроль рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим заболеванием соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или у всех пациентов, получающих другие препараты (например, кортикостероиды [глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды], иммуномодуляторы, цитостатики, антиметаболиты, аллопуринол, прокаинамид), способные изменять картину периферической крови.

Острая миопия и закрытоуголъная глаукома
Гидрохлоротиазид - сульфонамид, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой транзиторной миопии и острой закрыгоуголыюй глаукоме. Симптомы включают в себя: острое снижение остроты зрения или боли в глазу и обычно возникают в период от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения препаратом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием препарата. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллина.

Этнические особенности
Частота развития ангионевротического отека при лечении ингибиторами АПФ выше у пациентов негроидной расы, чем у пациентов, не принадлежащих к негроидной расе. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, по причине более высокой частоты встречаемости артериальной гипертензии с низкой активностью ренина у пациентов негроидной расы.

Спортсмены
Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Метаболические и эндокринные эффекты
Терапия тиазидными диуретиками может нарушить толерантность к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. Во время терапии тиазидными дуретиками возможна манифестация латентного сахарного диабета.
Терапия тиазидными диуретиками сопровождалась повышением сывороточных концентраций холестерина и триглицеридов.
У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидными диуретиками, возможно развитие гиперурикемии или подагры.

Кашель
При применении ингибиторов АПФ сообщалось о кашле. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и обычно исчезающий после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Другое
Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.
Сообщалось о возможности обострения или активации системной красной волчанки.

Двойная блокада РААС
Доказано повышение риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена. Поэтому не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена, приводящее к двойной блокаде РААС.

При абсолютной необходимости назначения данной терапии, ее следует проводить только под врачебным наблюдением с регулярным тщательным контролем функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.
Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые нежелательные эффекты препарата Амприлан ® HЛ (например, некоторые симптомы снижения АД, такие как головокружение), могут оказывать влияние на способность пациента к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например, при управлении транспортным средством или работе с механизмами). С наибольшей вероятностью это может произойти в начале лечения или при переходе с лечения другими препаратами. После приема первой дозы или при последующем повышении дозы рекомендуется воздержаться от управления транспортным средством или работы с механизмами в течение нескольких часов.

Форма выпуска
Таблетки, 12,5 мг + 2,5 мг.
По 7 или 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
2, 4, 8, 12, 14 блистеров (по 7 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
3, 6, 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Производство готовой лекарственной формы

Первичная упаковка
АО «КРКА, д.д., Ново место», Новомешка цеста 22, 8310 Шентьерней, Словения

Вторичная/потребительская упаковка
АО «КРКА, д.д., Ново место», Новомешка цеста 22, 8310 Шентьерней, Словения

Производитель (Выпускающий контроль качества)
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения»
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей
ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, капсуловидные, с риской с одной стороны и маркировкой "12.5" с другой стороны.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, СКФ, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать продукцию грудного молока.

Фармакокинетика

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%.

C max рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. C max рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.

Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно.

В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

Т 1/2 рамиприла составляет 5.1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т 1/2 , равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т 1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т 1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, C ss рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т 1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз.

После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Cвязывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т 1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T 1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T 1/2 около 34 ч.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов.

Показания

Артериальная гипертензия (при необходимости проведения комбинированной терапии рамиприлом и гидрохлоротиазидом).

Противопоказания

Ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м 2), анурия; тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз; первичный альдостеронизм; артериальная гипотензия; гемодиализ; состояние после трансплантации почек (отсутствие опыта применения); непереносимость галактозы, наследственный дефицит лактазы или синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

Тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма сердца, хроническая недостаточность IV стадии, декомпенсированное "легочное сердце", состояния, сопровождающиея снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системные заболеваниях соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кроветворения, при аортальном и митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, подагре, гиперкалиемии, гипонатриемии (в т.ч. на фоне приема диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), гипокалиемии, гиперкальциемии, ИБС, почечной и/или печеночной недостаточности, циррозе печени; у пациентов пожилого возраста,

Дозировка

Принимают внутрь 1 раз/сут ежедневно утром.

Данную комбинацию следует применять только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Побочные действия

В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, утомляемость, головная боль, слабость; нечасто - апатия, нервозность, сонливость; редко - чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна, беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, блефарит; редко - преходящая близорукость, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД; нечасто - отек лодыжек; редко - обморок, тромбоэмболические осложнения; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; редко - одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония; очень редко - ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей*, отек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия; нечасто - спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита; редко - сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко - непроходимость кишечника, геморрагический панкреатит.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, гепатит, холецистит (на фоне желчнокаменной болезни), некроз печени.

Со стороны кожных покровов: нечасто - фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко - приливы крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолиз. Сообщалось, что прием данной комбинации может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного, по крайней мере, одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит; очень редко - паралич.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия; редко - ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание; очень редко - острая почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо; редко - импотенция.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек. Аангионевротический отек чаще развивается у лиц негроидной расы. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра; нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия; редко - нарушения водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко - увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.

Лекарственное взаимодействие

Рамиприл

диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под влиянием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом.

Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Эпидемиологические исследования показали, что гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.

Одновременный прием и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.

Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом повышает риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.

При одновременном применении прокаинамида, цитостатиков и иммунодепрессантов одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.

алискиреном у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с нарушением функции почек от средней степени тяжести до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м 2), у пациентов с гиперкалиемией (>

Не следует применять комбинацию рамиприл+гидрохлоротиазид одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II или другими ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней в терминальной стадии, у пациентов с нарушением функции почек от средней степени тяжести до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м 2), у пациентов с гиперкалиемией (>5 ммоль/л), у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с пониженным АД.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с амфотерицином В (парентерально), карбеноксолоном, ГКС, кортикотропином (АКТГ) или слабительными стимулирующего действия гидрохлоротиазид может вызвать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

При одновременном приеме солей кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии (на фоне снижения выведения ионов кальция).

При одновременном применении сердечных гликозидов повышается риск развития дигиталисной интоксикации и гипокалиемии.

Колестирамин и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина).

При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/сут).

Рамиприл/гидрохлоротиазид

Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия.

Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей. Использование калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена.

При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты. Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не рекомендуется, но в тех случаях, когда такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

Возможно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины и бигуаниды, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.

При одновременном применении с отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.

Особые указания

Рамиприл

В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо положить на спину, ноги приподнять и при необходимости сделать в/в вливание раствора натрия хлорида. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием для последующего приема препарата.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, рамиприл может вызвать дополнительное снижение систолического АД. Этот эффект можно предвидеть, поэтому он обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия проявляется симптомами, может возникнуть необходимость уменьшить дозу или прекратить лечение.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл следует назначать с осторожностью пациентам с аортальным стенозом или затруднением выброса из левого желудочка (например, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии). В отдельных случаях гемодинамическая картина может сделать недопустимым прием фиксированного сочетания рамиприла и гидрохлоротиазида.

У пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на прием ингибитора АПФ.

Имеются сообщения об анафилактоидных реакциях у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, AN69) при одновременном применении ингибиторов АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность использования другого типа мембран или антигипертензивных средств другого класса.

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, на фоне афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, развиваются угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать, если временно воздерживаться от приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, на фоне десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых), развиваются длительные анафилактоидные реакции. Если такие пациенты воздерживались от приема ингибиторов АПФ на время десенсибилизации, реакций не наблюдалось, однако случайное введение АПФ провоцировало анафилактоидную реакцию.

С приемом ингибиторов АПФ связывают развитие редкого синдрома, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и переходит в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. Если у пациентов, принимающих рамиприл, развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, препарат необходимо отменить, оставляя пациента под наблюдением врача до исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении АД у чернокожих пациентов по сравнению с лицами других рас, возможно вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Сообщалось, что прием ингибиторов АПФ может сопровождаться кашлем. Характерно, что кашель является сухим и постоянным, проходит после отмены препарата. То, что кашель вызывается приемом ингибитора АПФ, следует считать его дифференциально-диагностическим признаком.

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии препаратами, снижающими АД, рамиприл может блокировать повышение образования ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Не показан пациентам, состояние которых требует проведения диализа, поскольку прием ингибиторов АПФ на фоне диализа с использованием мембран, обеспечивающих высокую интенсивность тока, часто сопровождается анафилактоидными реакциями. Данное сочетание недопустимо.

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут вызвать азотемию. Прием лекарственных средств на фоне нарушения функции почек может приводить к кумулятивным эффектам. Если прогрессирует почечная недостаточность, характеризующаяся увеличением небелкового азота, следует тщательно оценить необходимость терапии и рассмотреть возможность прекращения приема диуретиков.

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже незначительные колебания водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Терапия тиазидами может уменьшить толерантность к глюкозе. При сахарном диабете может возникнуть необходимость подбора дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Терапия тиазидами может вызвать проявление латентного сахарного диабета. С терапией тиазидными диуретиками связывают увеличение уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов, получающих тиазидные диуретики, могут наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты или проявления подагры.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может повысить уровень мочевой кислоты и/или вызвать подагру. Однако рамиприл может усиливать выведение мочевой кислоты, таким образом ослабляя степень повышения уровня мочевой кислоты под воздействием гидрохлоротиазида.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, миалгия или мышечные спазмы, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота и рвота.

Хотя использование тиазидных диуретиков и может привести к развитию гипокалиемии, при одновременном приеме рамиприла возможно уменьшение степени выраженности гипокалиемии, вызванной диуретиками. Вероятность развития гипокалиемии наиболее высока при циррозе печени, у пациентов с повышенным диурезом, при неадекватном пероральном приеме электролитов, а также на фоне лечения кортикостероидами и АКТГ.

Тиазиды могут снижать выведение ионов кальция с мочой, приводя к незначительному периодическому повышению уровня кальция в крови даже в отсутствие явных нарушений кальциевого метаболизма. Явная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Прием тиазидов следует прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.

Было показано, что тиазиды увеличивают почечную экскрецию магния, что может привести к снижению уровня магния в крови.

Следует прекратить прием комбинации фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида в случае возникновения или подозрения на возникновение нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл).

Гидрохлоротиазид может дать положительную реакцию при антидопинговом контроле.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Благодаря различиям в индивидуальных реакциях у некоторых пациентов может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять иные виды работ, требующих повышенного внимания. Это особенно выражено в начале лечения и/или после увеличения дозировки.

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При нарушениях функции почек

Противопоказание: тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м 2), анурия.

При нарушениях функции печени

Противопоказание: тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз.

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор АПФ и диуретик.

Рамиприл - ингибитор АПФ, препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения ЧСС.

Снижает продукцию альдостерона, ОПСС, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении препарата уменьшается гипертрофия миокарда у пациентов с артериальной гипертензией, уменьшается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишемизированного миокарда.

Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1.5 ч после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 ч, продолжительность действия - 24 ч. У препарата отсутствует синдром отмены.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона.

Задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным действием, развивающимся за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается в течение 6-12 ч.

Рамиприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Рамиприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика

Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Всасывание

После приема внутрь всасывание рамиприла составляет в среднем 50-60%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость. Т max составляет 2-4 ч.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%, C max гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч.

Распределение

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%. V d рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.

Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 64%.

Метаболизм

Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует АПФ в 6 раз активнее, чем рамиприл и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

T 1/2 рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T 1/2 - 4-5 дней. Рамиприл выводится преимущественно в виде метаболитов: с мочой - 60%, с калом - 40%. Гидрохлоротиазид в неизмененном виде быстро выводится с мочой. T 1/2 составляет 5-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T 1/2 рамиприла и его метаболитов увеличивается при почечной недостаточности.

Показания

— артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Режим дозирования

Препарат следует принимать внутрь. Дозу подбирают индивидуально.

Обычная доза для взрослых - 1 таб./сут (2.5 мг/12.5 мг) Амприлана НЛ. При необходимости доза может быть увеличена до 1 таб./сут (5.0 мг/25 мг) Амприлана НД.

При нарушении функции почек легкой или умеренной степени (КК>30 мл/мин, креатинин сыворотки приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата. При КК<30 мл/мин , препарат применять не рекомендуется.

Продолжительность терапии не ограничена.

Побочное действие

Рамиприл

снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия; редко - аритмия, ощущение сердцебиения, обострение синдрома Рейно. При чрезмерном снижении АД, в основном у пациентов с ИБС и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия, инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом).

тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, метеоризм, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холецистит (при наличии холелитиаза), нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, мелена, илеус, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит, воспаление слюнных желез.

головокружение, головная боль, слабость, сонливость, периферическая невропатия (парестезии), нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, апатия; при применении в высоких дозах — бессонница, тревожность, депрессия, атаксия, спутанность сознания, обморок.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхит, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких.

развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, уменьшение объема мочи.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия, снижение потенции, либидо.

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, блефариты, сухость конъюнктивы, слезотечение, шум в ушах.

анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия, появление антинуклеарных антител, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, серозит, онихолиз, васкулит, миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия, артрит.

Прочие: судороги, алопеция, опоясывающий лишай, гипертермия, повышенное потоотделение.

Влияние на плод: нарушение функции плода, снижение АД плода/новорожденного, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Гидрохлоротиазид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит, панкреатит, желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, боли в эпигастрии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: депрессия, нарушение сна, беспокойство, парестезии, спутанность сознания, головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов чувств: ксантопсия, нарушения зрения.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипокалиемии и гипохлоремического алкалоза (сухость во рту, усиление жажды, нарушения ритма сердца, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость; при гипохлоремическом алкалозе возможно развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы), гипонатриемии (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемии (аритмии), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, гиперкальциемия, обострение подагры.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (пневмонит, некардиогенный отек легкого), токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, анафилактические реакции (вплоть до угрожающего жизни анафилактического шока).

Прочие: гипертермия, слабость, снижение потенции.

Противопоказания к применению

Рамиприл

— ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

— гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий;

— стеноз артерии единственной почки;

— состояние после трансплантации почек;

— гемодиализ;

— почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);

— гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек);

— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— первичный гиперальдостеронизм;

— беременность;

— период лактации;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ;

— повышенная чувствительность к рамиприлу и/или компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых поражениях коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильной стенокардии, тяжелых желудочковых нарушения ритма, хронической сердечной недостаточности IV стадии, декомпенсированном легочном сердце, почечной и/или печеночной недостаточности, гиперкалиемии, гипонатриемии (в т.ч. на фоне применения диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. склеродермия и СКВ), заболеваниях, требующих назначения ГКС и иммунодепрессантов (отсутствие клинического опыта), сахарном диабете, угнетении костномозгового кроветворения, пациентам пожилого возраста.

Гидрохлоротиазид

— подагра;

— сахарный диабет (тяжелые формы);

— хроническая почечная недостаточность (КК<20-30 мл/мин, анурия);

— тяжелая печеночная недостаточность;

— рефрактерная гипокалиемия;

— гиперкальциемия;

— гипонатриемия;

— беременность;

— период лактации;

— детский возраст до 3 лет (для таблеток);

— повышенная чувствительность к сульфонамидам в анамнезе;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует принимать препарат при гипокалиемии, гипонатриемии, гиперкальциемии, ИБС, печеночной недостаточности, циррозе печени, бронхиальной астме в анамнезе, у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение у детей

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Передозировка

Рамиприл

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость.

Лечение: пациенту придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами, в легких случаях передозировки - промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата (желательно провести мероприятия в течение первых 30 мин после приема препарата). При снижении АД - в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение пейсмекера. Препарат не выводится при проведении гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: гипокалиемия (адинамия, паралич, запор, аритмии), сонливость, снижение АД.

Лечение: инфузия электролитных растворов, компенсация дефицита калия (назначение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков).

Лекарственное взаимодействие

Рамиприл

При одновременном применении рамиприл усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС.

Прием соли с пищей может снижать гипотензивный эффект рамиприла.

При одновременном использовании рамиприла и других средств, снижающих АД, (в т.ч. диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей анестезии) усиливается гипотензивный эффект рамиприла.

При одновременном назначении рамиприла и препаратов калия/калийсберегающих диуретиков может развиться гиперкалиемия.

В связи с возможным снижением гипотензивного эффекта рамиприла следует тщательно контролировать уровень АД при одновременном применении Амприлана НЛ с вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрин, норэпинефрин).

При одновременном применении рамиприла с аллопуринолом, иммунодепрессантами, ГКС, прокаинамидом, цитостатиками повышается вероятность изменений периферической картины крови (риск развития лейкопении).

В связи с уменьшением экскреции лития и риском возникновения токсических эффектов следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при одновременном применении рамиприла с препаратами лития.

При одновременном применении ингибиторы АПФ могут усиливать эффект гипогликемических средств (в т.ч. инсулина или производных сульфонилмочевины), что в отдельных случаях может стать причиной гипогликемии. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии.

При одновременном применении рамиприла с НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, индометацин) возможно ослабление гипотензивного эффекта рамиприла, а также развитие гиперкалиемии и повышение риска нарушения функции почек.

При одновременном применении рамиприла с эстрогенами возможно ослабление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении гепарина и рамиприла возможно развитие гиперкалиемии.

Во время лечения ингибиторами АПФ анафилактические и анафилактоидные реакции к яду жалящих насекомых (возможно и к другим аллергенам) более выражены.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении тиазидных диуретиков с гликозидами наперстянки увеличивается вероятность проявления токсических эффектов гликозидов (в т.ч. повышенная возбудимость желудочков) из-за вероятного развития гипокалиемии и гипомагниемии.

При одновременном применении усиливают гипотензивный эффект гидрохлоротиазида: вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол, а также лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками крови (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВС).

При одновременном применении гидрохлоротиазид усиливает нейротоксичность салицилатов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития, действие периферических миорелаксантов.

При одновременном применении гидрохлоротиазид ослабляет действие пероральных контрацептивов, пероральных гипогликемических средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов, уменьшает выведение хинидина.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с метилдопой возможно развитие гемолиза.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с колестирамином уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при гемодинамически значимом двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почек, почечной недостаточности (КК<30 мл/мин), у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применяют препарат у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

Рамиприл

В начале лечения следует оценить почечную функцию. Необходимо тщательно контролировать функцию почек во время лечения рамиприлом особенно у пациентов с ослабленной функцией почек, с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечных артерий или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки); сердечной недостаточностью.

Риск повышенной чувствительности и аллергоподобных (анафилактоидных) реакций повышается у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и проходящих процедуры гемодиализа с использованием диализных мембран AN 69. Сходные реакции были выявлены при аферезе ЛПНП с помощью декстран сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ следует избегать использования данного метода.

Во время лечения рамиприлом у пациентов с нарушенной почечной функцией, особенно при одновременном лечении диуретиками, может повышаться уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае лечение следует продолжить меньшими дозами рамиприла или отменить препарат. У пациентов с нарушенной почечной функцией повышается риск возникновения гиперкалиемии.

У пациентов с нарушенной печеночной функцией вследствие снижения активности печеночных ферментов может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. В связи с этим лечение таких пациентов следует начинать только под строгим медицинским наблюдением.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении рамиприла пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У пациентов со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками), при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам или получающим другие вызывающие артериальную гипотензию средства во время проведения общей анестезии, рамиприл может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если врач связывает развитие артериальной гипотензии с упомянутым выше механизмом, артериальная гипотензия может быть скорректирована увеличением объема плазмы крови.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдаются агранулоцитоз, эритроцитопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или угнетение костного мозга. В начале и во время лечения необходимо контролировать количество белых клеток крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется у
пациентов с почечной недостаточностью, с заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. СКВ или склеродермия) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, оказывающие влияние на кроветворение. Подсчет форменных элементов крови должен быть осуществлен также при возникновении клинических признаков нейтропении, агранулоцитоза и повышенной кровоточивости.

У пациентов с артериальной гипертензией при лечении рамиприлом редко отмечается повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии повышается при хронической сердечной недостаточности, одновременном лечении калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактон, амилорид, триамтерен) и назначении препаратов калия.

При использовании ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду могут возникнуть анафилактоидные реакции (в т.ч. артериальная гипотензия, одышка, рвота, кожная сыпь), которые могут быть опасными для жизни. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть при укусах насекомых (в т.ч. пчел, ос). При необходимости проведения десенсибилизирующего лечения пчелиным или осиным ядом необходимо отменить ингибиторы АПФ и продолжить лечение подходящими препаратами из других групп.

Гидрохлоротиазид

Для профилактики дефицита калия и магния назначают диету с повышенным содержанием этих солей, калийсберегающие диуретики, соли калия и магния. Необходим регулярный контроль содержания в плазме калия, глюкозы, мочевой кислоты, липидов и креатинина.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение препарата у пациентов детского и подросткового возраста до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а так же во время занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственная форма:   таблетки Состав: 1 таблетка содержит:

Активные вещества : рамиприл 2,5 мг, гидрохлоротиазид 12,5 мг.

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500), натрия стеарилфумарат

Описание:

Плоские капсуловидные белого или почти белого цвета таблетки с риской с одной стороны и маркировкой "12,5" с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа: Гипотензивное комбинированное средство (АПФ ингибитор + диуретик) АТХ:  

C.09.A.A Ингибиторы АПФ

C.09.A.A.05 Рамиприл

Фармакодинамика:

Рамиприл. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Снижает продукцию альдостерона, общее сосудистое периферическое сопротивление, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении препарата уменьшается гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией, уменьшается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишеминизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1,5 часа после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 часов, продолжительность действия - 24 часа. У препарата отсутствует синдром отмены.

Гидрохлоротиазид. Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное артериальное давление (АД). Диуретический эффект наступает через 1-2 часа, достигает максимума через 4 часа и продолжается 6-12 часов. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели. и обладают аддитивным действием. уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении

Абсорбция рамиприла составляет в среднем 50 - 60%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость, время достижения максимальной концентрации (ТСmах)- 2-4 часа.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 часов после приема внутрь. Связь рамиприла с белками плазмы крови составляет 73 %, рамиприлата - 56%. Связь с белками плазмы крови гидрохлоротиазида - 64%. Период полувыведения (Т1/2) для рамиприла - 5,1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с Т1/2 - 4-5 дней. Т1/2 увеличивается при почечной недостаточности. Объем распределения Рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.

Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в 6 раз активнее, чем и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются.

Препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, почками- 60 %, кишечником - 40 %. не метаболизируется и быстро выводится через почки. Период полувыведения составляет 5-15 часов.

Показания:

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания:

Рамиприл

Повышенная чувствительность к рамиприлу и любому другому ингредиенту препарата или другим ингибиторам АПФ, ангионевротический отек в анамнезе, в том числе связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ, гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почек, гемодиализ, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Гидрохлоротиазид

Повышенная чувствительность к препарату или другим сульфонамидам в анамнезе, подагра, сахарный диабет (тяжелые формы), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20-30 мл/мин, анурия), тяжелая печеночная недостаточность, рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, беременность, период лактации, возраст до 3-х лет (твердая лекарственная форма).

С осторожностью: Рамиприл

Тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность IV стадии, декомпенсированное "легочное сердце", почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гипонатриемия (в том числе на фоне диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани, в том числе склеродермия и системная красная волчанка, заболевания, требующие назначения ГКС (глюкокортикостероидов) и иммунодепрессантов (отсутствие клинического опыта), сахарный диабет, угнетение костномозгового кроветворения, пожилой возраст.

Гидрохлортиразид

Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, ишемическая болезнь сердца, печеночная недостаточность, цирроз, бронхиальная астма в анамнезе, пожилой возраст.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности прием препарата должен быть немедленно прекращен. При необходимости назначения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза для взрослых -1 таблетка Амприлана НЛ (2,5 мг/12,5 мг) в сутки, при необходимости может быть увеличена до 1 таблетки Амприлана НД (5,0 мг/25 мг).

При нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин., креатинин сыворотки приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. препарат применять не рекомендуется.

Длительность терапии не ограничена.

Побочные эффекты:

Рамиприл

снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия, редко - аритмия, сердцебиение, сердцебиение, обострение синдрома Рейно. При чрезмерном снижении АД, в основном у больных с ишемической болезнью сердца и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровоборащения или инсультом).

Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, уменьшение объема мочи, гинекомастия, снижение потенции, либидо.

ишемия головного мозга, инсульт, головокружение, головная боль, слабость, сонливость, периферическая нейропатия (парестезии), нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, апатия, при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, атаксия, спутанность сознания, обморок.

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, блефариты, сухость конъюнктивы, слезотечение, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, метеоризм, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холецистит (при наличие холелитиаза), нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, мелена, илеус, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит, воспаление слюнных желез.

Со стороны дыхательной системы: "сухой" кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхит, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, серозит, онихолизис, васкулит, миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.

Прочие: судороги, алопеция, опоясывающий лишай, гипертермия, повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, агронулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия, появление антинуклеарных антител.

Влияние на плод: нарушение функции плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Гидрохлоротиазид

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса : возможно развитие гипокалиемии и гипохлоремического алкалоза (сухость во рту, усиление жажды, нарушения ритма сердца, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость; при гипохлоремическом алкалозе возможно развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы), гипонатриемии (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемии (аритмии).

Со стороны системы кроветворения : агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы : холецистит, панкреатит, желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, боли в эпигастрии.

Со стороны обмена веществ : гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, гиперкальциемия, обострение течения подагры.

Со стороны центральной нервной системы: депрессия, нарушение сна, беспокойство, парестезии, спутанность сознания, головокружение.

Со стороны органов чувств : ксантопсия, нарушения зрения.

Со стороны мочеполовой системы : нарушение функции почек, снижение потенции, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции : кожная сыпь, крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс синдром (пневмонит, некардиогенный отек легкого), токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация; анафилактические реакции (вплоть до угрожающего жизни анафилактического шока).

Прочие : гипертермия, слабость.

Передозировка:

Рамиприл

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного состояния, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость.

Лечение: больному придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами, в легких случаях передозировки - промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата (желательно провести мероприятия в течение первых 30 мин после приема препарата). При снижении АД - внутривенное введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение Пейсмекера. Препарат не выводится при проведении гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: гипокалиемия (адинамия, паралич, запор, аритмии), сонливость, снижение АД.

Лечение: инфузия электролитных растворов; компенсация дефицита К+ (назначение препаратов К+ и калийсберегающих диуретиков).

Взаимодействие:

Рамиприл

Усиливает угнетающее действие этанола на центральную нервную систему. Прием соли с пищей может снижать гипотензивный эффект рамиприла.

При одновременном применении рамиприла и других средств, снижающих АД, (например, диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей анестезии) приводит к усилению гипотензивного эффекта рамиприла.

Одновременное назначение рамиприла и препаратов калия или калийсберегающих диуретиков может стать причиной гиперкалиемии.

Вазопрессорные симпатомиметики ( , ) могут снижать гипотензивный эффект рамиприла. В связи с этим при одновременном лечении следует тщательно контролировать уровень АД.

Одновременное назначение рамиприла и аллопуринола, иммунодепрессантов, кортикостероидов, прокаинамида, цитостатиков повышает вероятность изменений периферической картины крови (риск развития лейкопении).

Одновременное назначение рамиприла и препаратов лития ведет к снижению экскреции лития, необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови - риск возникновения токсических эффектов.

Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект гипогликемических средств (например, инсулина или производных сульфонилмочевины), что в отдельных случаях может стать причиной гипогликемии. В связи с этим уровень сахара в крови должен тщательно контролироваться, особенно в начале совместного применения.

Одновременное использование рамиприла и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (например, ацетилсалициловой кислоты и индометацина) может ослаблять гипотензивный эффект рамиприла. Дополнительно одновременное использование может вызвать гиперкалиемию и повышать риск нарушения функции почек.

Одновременное использование рамиприла с эстрогенами может ослаблять гипотензивный эффект.

Одновременное использование гепарина и рамиприла может стать причиной гиперкалиемии. Анафилактические и анафилактоидные реакции к яду жалящих насекомых (возможно и к другим аллергенам) более выражены во время лечения ингибиторами АПФ.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении гликозидов наперстянки с тиазидными диуретиками увеличивается вероятность проявления токсических эффектов гликозидов (в том числе повышенная возбудимость желудочков) из-за вероятного развития гипокалиемии и гипомагниемии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВП), усиливают диуретический эффект гидрохлоротиазида.

Гипотензивный эффект гидрохлоротиазида усиливают вазодилататоры, бета- адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, . усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов, усиливает кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина. При одновременном приеме метилдопы возможно развитие гемолиза. уменьшает абсорбцию гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид уменьшает эффект пероральных контрацептивов.

Особые указания:

Рамиприл

В начале лечения необходимо оценить почечную функцию. Необходимо тщательно контролировать функцию почек во время лечения рамиприлом особенно у пациентов с ослабленной функцией почек, с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечных артерий или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки); сердечной недостаточностью.

Риск повышенной чувствительности и аллергоподобных (анафилактоидных) реакций повышается у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и проходящих процедуры гемодиализа с использованием диализных мембран AN69. Сходные реакции были выявлены при аферезе липопротеидов низкой плотности с помощью сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ, следует избегать использования данного метода.

Во время лечения рамиприлом у пациентов с нарушенной почечной функцией, особенно при одновременном лечении диуретиками, может повышаться уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае лечение следует продолжить меньшими дозами рамиприла или отменить препарат. У пациентов с нарушенной почечной функцией повышается риск возникновения гиперкалиемии.

У пациентов с нарушенной печеночной функцией вследствие снижения активности "печеночных" ферментов может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. В связи с этим лечение таких пациентов следует начинать только под строгим медицинским наблюдением.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении рамиприла пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным объемом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками), при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам или получающим другие средства, вызывающие артериальную гипотензию, во время проведения общей анестезии, может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если врач связывает развитие артериальной гипотензии с упомянутым выше механизмом, артериальная гипотензия может быть скорректирована увеличением объема плазмы крови.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдаются агранулоцитоз, эритроцитопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или угнетение костного мозга. В начале и во время лечения необходимо контролировать количество белых клеток крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, с заболеваниями соединительной ткани (напр., системная красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, оказывающие влияние на кроветворение (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами). Подсчет форменных элементов крови должен быть осуществлен также при возникновении клинических признаков нейтропении/агранулоцитоза и повышенной кровоточивости.

У пациентов с артериальной гипертензией при лечении рамиприлом редко отмечается повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии повышается при хронической сердечной недостаточности, одновременном лечении калийсберегающими диуретиками ( , амилорид, триамтерен) и назначении препаратов калия.

При использовании ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду могут возникнуть анафилактоидные реакции (например, артериальная гипотензия, одышка, рвота, кожная сыпь), которые могут быть опасными для жизни. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть при укусах насекомых (например, пчел или ос). При необходимости проведения десенсибилизирующего лечения пчелиным или осиным ядом необходимо отменить ингибиторы АПФ и продолжить лечение подходящими препаратами из других групп.

Гидрохлоротиазид

Для профилактики дефицита К+ и Mg2+ назначают диету с повышенным содержанием этих солей, калийсберегающие диуретики, соли К+ и Mg2+. Необходим регулярный контроль содержания в плазме калия, глюкозы, мочевой кислоты, липидов и креатинина.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а так же во время занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки по 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Упаковка:

По 7 или 10 таблеток в блистере.

Блистер по 7 таблеток: 2,4, 8, 12 или 14 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Блистер по 10 таблеток : 3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не применять по истечению срока годности. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛСР-001110/08 Дата регистрации: 27.02.2008 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: КРКА, д.д., Ново место, АО Производитель:   Дата обновления информации:   24.08.2017 Иллюстрированные инструкции Форма выпуска, состав и пачка

Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, капсуловидные, с риской с одной стороны и маркировкой "12.5" с другой стороны.

1 таб. рамиприл 2.5 мг гидрохлоротиазид 12.5 мг.

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинированный (крахмал 1500), натрия стеарилфумарат. Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный продукт.

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный продукт.

Рамиприл - ингибитор АПФ, препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения ЧСС. Снижает продукцию альдостерона, ОПСС, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток.

При долгом использовании продукта сокращается гипертрофия миокарда у больных с артериальной гипертензией, сокращается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишеминизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах.

Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1.5 ч в последствии приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 ч, продолжительность действия - 24 ч. У продукта отсутствует синдром отмены. Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона. Задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным действием, развивающимся за счет расширения артериол. Практически не дает воздействия на нормальное АД. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, максимума достигает через 4 ч и продолжается на протяжении 6-12 ч. Рамиприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Рамиприл сокращает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика

Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном использовании.

Всасывание

После приема внутрь всасывание рамиприла составляет примерно 50-60%. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но сокращает его скорость. Тmax составляет 2-4 ч. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%, Cmax гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч.

Распределение

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%. Vd рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л. Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 64%.

Метаболизм

Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует АПФ в 6 раз активнее, чем рамиприл и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые потом и глюкуронизируются. Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

T1/2 рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 - 4-5 дней. Рамиприл выводится преимущественно в виде метаболитов: с мочой - 60 %, с калом - 40%. Гидрохлоротиазид в неизмененном виде быстро выводится с мочой. T1/2 составляет 5-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T1/2 рамиприла и его метаболитов увеличивается при почечной недостаточности.

Показания

артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Режим дозирования

Препарат надлежит принимать внутрь. Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза для взрослых 1 таб./сут (2.5 мг/12.5 мг) Амприлана НЛ. При надобности доза может быть увеличена до 1 таб./сут (5.0 мг/25 мг) Амприлана НЛ.

При нарушении функции почек легкой или умеренной степени (КК>30 мл/мин, креатинин сыворотки примерно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза продукта. При КК<30 мл/мин, продукт использовать не рекомендуется. Продолжительность терапии не ограничена.

Побочное действие

Рамиприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия; не часто - аритмия, ощущение сердцебиения, обострение синдрома Рейно.

При чрезмерном снижении АД, в основном у больных с ИБС и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, может развиться ишемия миокарда (стенокардия, инфаркт миокарда) и ишемия головного мозга (возможно с динамическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, метеоризм, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холецистит (при наличии холелитиаза), нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, мелена, илеус, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит, воспаление слюнных желез.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, сонливость, периферическая невропатия (парестезии), нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, апатия; при использовании в больших дозах - бессонница, тревожность, депрессия, атаксия, спутанность сознания, обморок.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхит, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких.

Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, уменьшение объема мочи.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия, снижение потенции, либидо.

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, блефариты, сухость конъюнктивы, слезотечение, шум в ушах.

Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, агронулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия, появление антинуклеарных антител, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: гиперкреатининемия, увеличение уровня азота мочевины, увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, серозит, онихолизис, васкулит, миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия, артрит.

Прочие: судороги, алопеция, опоясывающий лишай, гипертермия, повышенное потоотделение.

Влияние на плод: нарушение функции плода, снижение АД плода/новорожденного, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Гидрохлоротиазид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит, панкреатит, желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, боли в эпигастрии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: депрессия, нарушение сна, беспокойство, парестезии, спутанность сознания, головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов чувств: ксантопсия, нарушения зрения.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипокалиемии и гипохлоремического алкалоза (сухость во рту, усиление жажды, нарушения ритма сердца, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость; при гипохлоремическом алкалозе возможно развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы), гипонатриемии (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемии (аритмии), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, гиперкальциемия, обострение подагры.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс синдром (пневмонит, некардиогенный отек легкого), токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, анафилактические реакции (вплоть до угрожающего жизни анафилактического шока).

Прочие: гипертермия, слабость, снижение потенции.

Внимание!
Перед применением медикамента "Амприлан НЛ (Amprilan NL)" необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с « Амприлан НЛ (Amprilan NL) ».