Эндотелиальная дисфункция патофизиология. Эндотелиальная дисфункция

03.07.2020

Октябрь 30, 2017 Нет комментариев

Понятие «эндотелиальная дисфункция» было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer с соавт. для обозначения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширенное толкование.

Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции регионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной антифибринолитической активности крови, повышением провоспалительного потенциала организма и т.д.

В отличие от интактного эндотелия, обладающего в основном антиагрегантным и антикоагулянтным потенциалом, вазодилатирующим и атимитогенным свойством, активность поврежденной эндотелиальной выстилки способствует гемокоагуляции, тромбообразованию, ангиоспазму, пролиферации элементов сосудистой стенки. Каждое из этих проявлений эндотелиальной дисфункции может иметь в зависимости от конкретных условий их развития как патогенное, так и защитно-приспособительное значение.

Кроме патогенетически значимых гемодинамических сдвигов, эндотелиальную дисфункцию могут вызывать интенсивные или продолжительные воздействия других повреждающих факторов: дефицит кислорода, токсины, медиаторы воспаления и аллергических реакций и т.д.

Самые разные воздействия, повреждающие эндотелий, в настоящее время нередко называют стрессорными факторами. Так, например, в современной фундаментальной кардиологии ключевую роль в инициации эндотелиальной дисфункции играет «оксидативный стресс» - процесс, характеризующийся образованием внутри клеток значительного количества активных форм кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала), вызывающих перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов и белков.

Эндотелиальная дисфункция по ряду общепринятых, «классических» критериев полиэтиологичности, монопатогенетичности, неднозначности (противоречивости) целевых (фенотипических) эффектов, отвечает статусу типовой формы патологии «эндотелиального эндокринного органа».

Результаты современных исследований позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых независимых факторов риска практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, первичную артериальную гипертензию, а также сахарный диабет, заболевания воспалительного, аутоиммунного и опухолевого характера. В связи с этим совершенно оправданным с патофизиологической точки зрения оказалось появление в медицинском лексиконе понятия «эндотелийзависимые болезни». Так нередко называют перечисленные выше и многие другие формы патологии современного человека.

Оценка функционального состояния эндотелия

Оценка функционального состояния эндотелия. Одним из ключевых патогенетических факторов эндотелиальной дисфункции является снижение синтеза NO эндотелиоцитами (см. ниже). Отсюда логичным представляется использование NO в качестве ее маркера. Однако нестабильность и очень короткий период полураспада (всего 0,05-1,0 с) NO резко ограничиваю! его диагностическое использование в медицинской практике. Оценка содержания стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в плазме идя моче также затруднительна в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного для такого обследования. Именно поэтому в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции легла извращенная реакция сосудов на те или иные вазодилатирующие стимулы.

В настоящее время наибольшее распространение получили методы ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объема кровотока.

Тест на введение ацетилхолина

Введение ацетилхолина в интактный сосуд вызывает вазодилатацию (син.: эндотелийзависимую дилатацию) и увеличение в нем скорости кровотока. В условиях развития эндотелиальной дисфункции сосудистая реакция в ответ на введение ацетилхолина становится «извращенной» (условно - «эндотелийнезави-симой») При этом, чем более выражена эндотелиальная дисфункция в исследуемом сосуде, тем меньше будет его дилатация. Возможно даже развитие парадоксальной реакции сосуда, т.е. его спазмирование (вместо расширения), на введение ацетилхолина.

Проба с реактивной («постокклюзионной») гиперемией (проба Целер-майера)

При проведении данной пробы исследуемый сосуд подвергают кратовременной обтурации (напр., путем раздувания баллончика в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии), или компрессии (напр., путем наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), а затем оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение препятствия кровотоку. В «постокклюзионном» периоде должна развиваться постишемическая артериальная гиперемия (дилатация артеральных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока). Основу такой нормальной реакции составляют накопление тканевых вазодилатирующих факторов (прежде всего, аденозина тканевого происхождения) и тоногенное влияние самого тока крови, т.е. напряжение сдвига («потокзависимая дилатация»). В условиях эндотелиальной дисфункции наблюдают «извращенную» сосудистую реакцию, аналогичную той, которую регистрируют при проведении пробы с ацетилхолином.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров эндотелиальной дисфункции рассматривают ряд продуцируемых эндотелием факторов системы гемостаза, в том числе прокоагулянты – фактор фон Виллебранда и тканевой активатор плазминогена, антикоагулянты - ингибитор активаторов плазминогена и тромбомадулин.

В 2008 г. группа американских ученых получила данные о том, что биохимические маркеры оксидативного стресса являются независимым предметом эндотелиальной дисфункции. В исследованиях, проведенных на здоровых некурящих добровольцах, они оценивали эндотелиальную функцию двумя способами:

1) методом “потокзависимой вазодилатации” и 2) путем измерения у участников эксперимента содержания антиоксидантов – толового глютагиона и цистеина. При этом была установлена положительная корреляция между уровнями данных маркеров стресса и потокзависимой ваэодилатацией, что послужило основанием для заключения о причинно-следственной связи между усилением оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией.

Status Of General Website Terms
1. The General Website Terms shall not affect, or form part of, the terms of any contract of carriage, or otherwise, with Emirates Shipping Line.
Use Of The Website
1. These terms apply only to those parts of the website which do not require a digital certificate or other security device or measure for access; references to “website” herein shall be construed accordingly.
2. This website is made available by Emirates Shipping Line DMCEST (“Emirates Shipping Lines”). Any party accessing or browsing this website or downloading or using any information, data, text, images, video or audio or any other materials available from Emirates Shipping Lines via or generated on, posted or uploaded to the website (“Content”) or otherwise requesting, using or receiving any services or facilities (“Services”) via the website (“User”) may only do so subject to: (1) the terms and conditions set out below and (2) any additional instructions, terms or conditions on the website that apply to particular Content or Services which the User uses (such additional instructions, terms and conditions to prevail over the terms and conditions below to the extent of any inconsistency), together referred to as the “General Website Terms”. Access to or use of this website or any Content or Services available via it shall be deemed to constitute acceptance by the User of, and agreement by the User to, the General Website Terms.
3. If the User accesses the website or receives or uses Content or Services on behalf of any other party (including any body corporate), that party shall also be bound by the General Website Terms as if that party were a User. The User warrants and represents that he is authorised by any such party to bind that party to the General Website Terms.
Errors
1. Line will use reasonable endeavours to ensure that the Content accurately reflects either (1) the relevant part of Emirates Shipping Line’s records held on Emirates Shipping Line’s computer systems or (2) information received from a party other than Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line does not warrant that the Content is accurate, sufficient, error free, complete or up to date at the time it is accessed. The User should make further enquiries to satisfy himself of the accuracy and completeness of any Content before relying on it. Certain Content may be labelled as indicative only, in which case Emirates Shipping Line makes no warranties at all in relation to its quality, accuracy, completeness or timeliness.
2. Except as set out in the General Website Terms, Emirates Shipping Line shall have no liability whatsoever for breach of any implied warranty, term or condition that might otherwise apply including (without limitation) in relation to the operation, quality or fitness for purpose of the website or any Content, User Materials or Service, or the use of reasonable skill and care.
3. The User is responsible for the accuracy and completeness of any User Materials. The User shall ensure the User Materials do not infringe any Intellectual Property Right or other right of any third party and are not defamatory, unlawful, immoral or otherwise likely to breach or infringe any right or requirement or to give rise to any claim for loss or damage by any third party. The User shall indemnify and hold harmless Emirates Shipping Line and its affiliates, associates and agents against any claims, losses, actions, proceedings, damage or other liabilities whatsoever (including damages or compensation paid by Emirates Shipping Line to compromise or settle a claim), and all legal costs or other expenses, suffered by Emirates Shipping Line or its affiliates and associates as a result of any actual or potential breach by the User of its obligations under this clause 4.3.
Copyrights/Other Rights
1. Ownership of all copyrights, database rights, patents, trade or service marks, product names or design rights (whether registered or unregistered), trade secrets and confidential information and any similar rights existing in any territory now or in future (“Intellectual Property Rights”) and similar rights and interests in all domain names, trade marks, logos, branding appearing on the website and all Content, or otherwise relating to the structure of the website and the Services offered by Emirates Shipping Line via the website, vests in Emirates Shipping Line or its licensors.
2. The User may use this website and the Content and Services available via the website only for the purposes reasonably anticipated on this website or as otherwise might reasonably be expected in the course of his relationship with Emirates Shipping Line and in accordance with any procedures from time to time in force on the website. The User may not access any areas of the website to which access is indicated to be restricted unless the User has obtained appropriate authorisation and any relevant access device (such as a digital certificate) from Emirates Shipping Line. The User may not: (1) use or permit any other party to use all or any part of the website, Content or Services in connection with activities that breach any relevant laws, infringe any third party’s rights, or breach any applicable standards, content requirements or codes; (2) post to, upload to, temporarily store on (if such facility is provided) or transmit through, the website any information, materials or content that might be or might encourage conduct that might be unlawful, threatening, abusive, defamatory, obscene, vulgar, discriminatory, pornographic, profane or indecent; (3) use the website for the purpose of or as a means to send ‘flame’ or ‘spam’ emails.
3. The User shall procure the waiver of any moral rights in any information, data or other content or materials posted or uploaded by the User to the website (“User Materials”). The User hereby irrevocably authorises Emirates Shipping Line and its licensees to use any User Materials for all reasonable business purposes, including without limitation copying, amending, incorporating in other materials, publishing or otherwise providing to third parties (and permitting such third parties to use and sublicense the User Materials) anywhere in the world any such User Materials. The User agrees to take any steps (including completing any further document) that may be required in any jurisdiction to give effect to this clause.
4. Emirates Shipping Line does not warrant or represent that the User’s or any other party’s use of the Content or the Services available via the website will not infringe rights of third parties.
Hyperlinks
1. The website may contain certain links or references to websites operated by third parties. Emirates Shipping Line makes no warranties or representations whatsoever regarding any third party website which the User may access through this website or which the User may use or access to enable access to or use of this website and any of its Content or Services. Any such website is wholly separate and independent from this website and Emirates Shipping Line does not have any control over the content or operation of such website. Emirates Shipping Line does not endorse any third party website, and does not accept any responsibility for the existence, operation, content or use of such website.
2. A User may place hyperlinks to any unrestricted area of this website provided that the User complies with the following terms or any other terms posted on the website from time to time. The User: (1) may link to, but may not, unless with Emirates Shipping Line’s prior written agreement, replicate in any way any Content appearing on the website; (2) may not create a border environment or browser around or otherwise frame any Content or create any impression that the Content is supplied or owned by any party other than Emirates Shipping Line; (3) may not present misleading or false information about Emirates Shipping Line, its services or Content; (4) may not misrepresent Emirates Shipping Line’s relationship with the linking User (or any third party); (6) may not create any implication or inference that Emirates Shipping Line endorses the linking User or its services (or any third party); (6) may not use or reproduce Emirates Shipping Line’s logo, trade marks or name; (7) may not provide or display any content that could be construed as obscene, libellous, defamatory, distasteful, offensive, discriminatory, pornographic or inappropriate in any other way; (8) may not display or provide materials, content or anything else that might violate any laws of any jurisdiction or infringe any Intellectual Property Right; and (9) must clearly indicate that the Emirates Shipping Line website is operated by Emirates Shipping Line and is not controlled by or otherwise associated or connected with the linked website, and that Emirates Shipping Line’s terms and conditions apply in relation to any use of the Emirates Shipping Line website.
3. User must immediately on request remove any link placed on or to any area of this website. The User shall not permit any third party aggregator of information to access or retrieve information from this website on the User’s behalf. The User may not in any way run software programs, scripts, macros or similar materials against or in relation to any part of the website as these could endanger, compromise or hamper the stability and operation of the website or infringe rights in or relating to the website or any materials appearing on it.
Security
1. The User agrees to comply with any reasonable instructions Emirates Shipping Line may issue regarding the website’s security.
2. The User must ensure that he does not do anything during or after any access to or use of the website, Content or Services which might result in the security of the website, or the systems or security of Emirates Shipping Line or any other users of the website, or any Emirates Shipping Line customers or associated or affiliated companies, being compromised.
3. Both the User and Emirates Shipping Line shall each take all reasonable precautions to ensure that communications through the website and its own systems are not affected by computer viruses or other destructive or disruptive components, and to ensure no such components are transmitted to or via Emirates Shipping Line or the website.
Liability
1. Total liability of Emirates Shipping Line, its affiliates, associates and agents to the User and any person acting on the User’s behalf, howsoever arising out of or in connection with the General Website Terms and/or the website, Services or Content (including in relation to negligence) shall, in the aggregate, in respect of any claim, or series of connected claims arising out of the same cause in any calendar year, not exceed USD 600 (United States Dollars Five Hundred).
2. The User shall ensure that no claims for more than the aggregate limit of liability set out in clause 7.1 are brought against Emirates Shipping Line, its affiliates, associates or agents.
3. User is advised to obtain, if he considers appropriate, insurance cover at his cost, in particular for any loss exceeding the set out in clause 7.1 above.
4. Nothing in the General Website Terms shall exclude liability for death or personal injury resulting from negligence or for fraud on the part of Emirates Shipping Line.
5. Except as set out in the General Website Terms, Emirates Shipping Line, its affiliates, associates and agents shall have no liability whatsoever in respect of the use of the Content, Services or website, howsoever arising.
Miscellaneous
1. Use of this website or of the Content or Services may be subject to certain legal or regulatory requirements in particular jurisdictions. The User may only access or use the website, Content or Services to the extent such access or use is permitted in the jurisdiction in which he accesses or uses the website, Content or Services.
2. Emirates Shipping Line will not be liable for any loss (including without limitation loss of profit), damage, delay or failure in performing any of its duties relating to the General Website Terms caused in whole or in part by the action of any government or governmental agency, natural occurrence, law or regulation (or any change in the interpretation thereof), injunction, currency restriction, sanction, exchange control, industrial action (whether involving its staff or not), war, terrorist action, equipment failure, interruption to power supplies or anything whatsoever beyond its reasonable control.
3. The General Website Terms supersede all previous agreements, communications, representations and discussions between the parties relating to the website. No party will have a right of action against Emirates Shipping Line arising from any previous agreement, communication, representation and discussion in respect of the website (except in the case of fraudulent misrepresentation), and neither party has relied on any terms, warranties, representations or conditions other than those expressly stated in the General Website Terms. No modification or waiver of the General Website Terms shall be binding on Emirates Shipping Line unless it is in writing and agreed by an authorised representative of Emirates Shipping Line.
4. References in the General Website Terms to ‘in writing’ or ‘written’ include communication by email or other electronic form. References in the General Website Terms to the singular include the plural and vice versa.
5. Each of the provisions of the General Website Terms is severable from the others and if one or more of them becomes void, illegal or unenforceable, the remainder will not be affected in any way.
6. The rights of Emirates Shipping Line under the General Website Terms may be exercised as often as necessary and are cumulative and not exclusive of its rights under any applicable law. Any delay in the exercise or non-exercise of any such right is not a waiver of that right.
7. The User may not assign, part with or otherwise transfer any right or benefit under any provision of the General Website Terms without Emirates Shipping Line’s prior written consent.
8. Subject to clause 1, Emirates Shipping Line may at any time and without notice or liability change, interrupt, improve or remove Content or any Services av 幸运飞船ailable via the website, or the General Website Terms.
9. Emirates Shipping Line may assist or co-operate with authorities in any jurisdiction in relation to any direction or request to disclose personal or other information regarding any User or the use of the website, Content or Services.
10. Emirates Shipping Line’s affiliates, associates and agents (“Relevant Third Parties”) shall have the benefit of all provisions of the General Website Terms which are expressed to be for their benefit, as well as the law and jurisdiction clause. In entering into the General Website Terms, Emirates Shipping Line does so (to the extent of such provisions) not only on its own behalf but also as agent and trustee for such persons
11. To the extent that clause 8.10 is not effective to give such benefit to any Relevant Third Party, such Relevant Third Party may enforce such provisions in its own name pursuant to the Contracts (Rights of Third Parties) Act 1999. The General Website Terms may be varied or rescinded, by agreement or in accordance with their terms, without the consent of any Relevant Third Party.
12. The General Website Terms shall be subject to English law and any dispute, claim, matter of construction or interpretation arising out of or relating to the website, including the General Website Terms, shall be subject to the exclusive jurisdiction of the English courts.

Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональное поражение эндотелия - слоя клеток, выстилающих просвет всех кровеносных сосудов. Данные клетки, выделяя различные факторы, реагируют на механические (прежде всего гемодинамические) воздействия и химические вещества, содержащиеся в крови. Помимо вышеописанных свойств эндотелий носит барьерную функцию между кровью и тканями, контролируя транспорт различных веществ между ними. А самое важное эндотелий определяет анатомо-функциональное состояние сосудов . Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению этого состояния, конечным итогом которого является снижение релаксирующей функции гладкомышечных клеток сосудов, способствующая патологической вазоконстрикции, с последующим пуском процессов ведущих к атеросклеротическому поражению. Однако почти все исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только являться проявлением соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием. Этими же исследователями было доказано, что эректильная дисфункция предшествует ранним проявлениям атеросклеротического поражения крупных сосудов .

Необходимо учесть, что у определенной части больных, которых были выявлены атеросклеротические поражения крупных сосудов, в период возникновения эректильных нарушений, отсутствовало какое-либо органическое сужение небольших по диаметру внутренних половых и кавернозных артерий. Из чего следует, что не всегда артериогенная ЭД связана с атеросклеротическим поражением кавернозных артерий, и может быть обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Данное предположение доказывается последними исследованиями, показавшими возможность восстановления эрекции у части больных после устранения факторов риска , а также после проведенной медикаментозной терапии. Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5, а также вазоактивных препаратов для интракавернозного введения, превышающая 70% на период действия препаратов и приводящая к частичному или полному восстановлению эректильной функции, также не сходится с данными терапии атеросклероза крупных сосудов .

Поэтому, несмотря на нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток возникающих при поражении кавернозных артерий, сопровождающееся разрушением этих клеток и неполной их регенерацией, при устранении факторов риска происходит восстановление эрекции у части больных.

Приведённые данные свидетельствуют, что в основе артериогенной эректильной дисфункции у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий .

В течение последних лет получены неопровержимые доказательства о том, что NO является важным компонентом в защите эндотелиальной функции. Hedlund и Aszodi обнаружили, что случайные повреждения эндотелия приводят к утрате способности сосудов расслабляться под действием ацетилхолина, и предположили, что, вероятно, из эндотелия высвобождается какой-то нестабильный фактор, который они назвали эндотелиальным фактором расслабления, которого идентифицировали как NO. Помимо этой важной функции, роль NO в половом члене очень сложна и включает в себя регуляцию биохимического механизма эрекции .

Таким образом, NO представляет собой субстанцию, которая постоянно продуцируется и выделяется вегетативными нервными окончаниями и эндотелиальными клетками в кавернозную ткань. Синтез NO в организме осуществляется в результате 5-и электронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS) и относящихся к классу гем-содержащих циторедуктаз подобных цитохрому Р-450 .

Оценивая роль NO в эрекции полового члена, основное внимание уделяют на конститутивные - эндотелиальные и нейральные ее источники, которые функционально связаны с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO .

Существует также индуцибельная NO-синтетаза, так называемая макрофагальная, образующаяся в лейкоцитах, функция, которой ограничивается в осуществлении ими цитотоксического действия. В то время как эндотелиальная и нейральная изоформы являются конституциональными разновидностями фермента, то индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется в основном при воспалении или инфекционном процессе .

NO вырабатываемый эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями кавернозных тел полового члена, за счет расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул обеспечивает увеличение притока артериальной крови, с последующим повышением внутрикавернозного давления и развитием эрекции полового члена . Системный процесс, приводящий к снижению способности эндотелия синтезировать и выделять оксид азота NO, а также уменьшение биодоступности последнего, является непосредственной причиной развития эректильной дисфункции .

Образованный в нервных волокнах и эндотелии NO, переходит в гладкомышечные клетки сосудов, стимулируя растворенную гуанилинциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ путем превращения гуанозин трифосфата в циклический гуанозинмонофосфат.

Классическая регуляторная роль цГМФ состоит в стимуляции релаксации мышечных клеток, дегрануляции нейтрофилов, торможении агрегации тромбоцитов . Изучение расслабления, опосредованного NO\цГМФ ясно показало, что пусковым механизмом в каскаде реакций является циклическая гуанозинмонофосфат-зависимая киназа I, которая снижает внутриклеточную концентрацию кальция в результате угнетения активности кальциевых каналов и открытия Са2+-зависимых К+-каналов, приводя к гиперполяризации и нарушению фосфорирования легких цепей гладкомышечных клеток. Медиатором блокирующим физиологическое действие циклического гуанозинмонофосфата является фермент из семейства фосфодиэстераз, который путем гидролиза связи 3"5" приводит к разрыву этой цепи .

Причиной дефицита закиси азота в эндотелии, могут быть: снижение продукции эндотелиального N0, быстрое окисление ее избытком свободных радикалов, увеличение продукции эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, которые противодействуют вазодилататорному эффекту NO или маскируют его. Необходимо также учесть, что сама молекула NO нестабильна и продолжительность жизни ее составляет, около 10 сек . Экспрессия NO-синтетазы может варьировать в определённых пределах , находясь в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющий аргинин, может нарушать функцию эндотелиальной NO-синтетазы и тоже приводить к эндотелиальной дисфункции . Этими данными и объясняется высокая конкурирующая эффективность L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия.

Также известно, что уровень эNO-синтетазы снижается при воздействии на эндотелиальные. клетки медиаторов - воспаления и липопротеидов низкой плотности. Важно учесть, нарушение структуры NO-синтетазы путем угнетения этого энзима эндогенными ингибиторами N-монометиларгинином и ассиметричным диметиларгинином. . Данный процесс, а также снижение концентрации тетрагидробиоптерина, возникает в основном при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, . гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной; недостаточности .

Наконец, реакция гладкой мышцы на NO может измениться на уровне ионных каналов или рецепторов. По-видимому, снижение чувствительности рецепторов гладкомышечных клеток к NO не является значимой причиной развития эндотелиальной дисфункции; что доказывается сохранённой реакцией сосудов на применение нитратов у пациентов с, выраженными нарушениями эндотелиальной функции. . Необходимо также отметить, что в эндотелиальной NO-синтетазе комплекс Са2+ - кальмодулин является как бы субъединицей фермента, и поэтому активность этого подтипа NOS зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция.

Сравнительно-недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию . Гомоцистеин - серосодержащая-аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина.

Гомоцистеин приводит к эндотелиальной. дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток, митогенного влияния на гладкомышечные клетки, стимулирования аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена, а также за счет ослабления антитромботической функции эндотелиальных клеток. Повышение, концентрации гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов.

В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона, токсичных для клеток эндотелия.

Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень, низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению, а также уменьшению синтеза, серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность, к дилатации, что в значительной степени.обусловлено дисфункцией: эндотелия .

Таким образом, избыток гомоцистеина в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий сосудов, и повреждает ее и только потом "за дело" берется холестери н.

Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза - тромбогенез. В литературе имеются данные о том;, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя: его связывание с эндотелиоцитами, стимурлирует факторы свертывания - V, X и XII, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C, повышая активность тромбина .

Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском развития ЭД , установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и тяжестью ЭД

Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида: азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему . D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия .

Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях . Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия - взаимосвязанные стороны одного и того же процесса .

Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией , что связано с возрастными физиологическими изменениями.

Таким образом, результатами вышеуказанного исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Следует учесть, что вне зависимости от преобладания тех или иных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, они взаимосвязаны.

Суммируя данные о патогенезе эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что в ее развитии при разных заболеваниях могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы, подчеркивая роль нарушений эндотелия в качестве главного патологического процесса, являющегося следствием действия на сосуды неблагоприятных факторов. Выяснение точной причины дисфункции эндотелия очень важно для разработки направленных методов терапии артериогенной эректильной дисфункции.

Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией

Похожие материалы

Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.

Наиболее значимые из них:

Фактор Виллебранда;

Эндотелии-1;

Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тканевой активатор плазминогена;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).

Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-

на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3.

Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).

Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает

экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .

Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .