Симптомы и лечение аспириновой астмы.

14.04.2019

Содержание статьи

Астматическая триада - вариант астмы бронхиальной, характеризующийся сочетанием приступов удушья с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и патологией верхних дыхательных путей (рецидивирующий полипоз носа и синусов, ринит вазомоторный).
Впервые сочетание бронхиальной астмы с идиосинкразией к ацетилсалициловой кислоте описал В. Леевен в 1928 г. Частота непереносимости этого препарата больными бронхиальной астмой колеблется, по данным разных авторов, от 0,7 до 16 %.

Этиология астматической триады

Приступы удушья вызываются ацетилсалициловой кислотой, однако у лиц с идиосинкразией к препарату они могут возникнуть после приема нестероидных противовоспалительных препаратов - индометацина, флюфенаминовой и мефенаминовой кислот, фенилбутазона, ибупрофена, фенопрофена, бруфена, а также различных смесей, содержащих ацетилсалициловую кислоту, анальгин. Отмечается непереносимость тартразина - пищевого красителя, имеющегося в консервах, колбасе, ветчине, тортах, лекарственных препаратах желтого цвета (беллоиде, НО-ШПЕ, тавегиле, аллохоле и др.).

Патогенез астматической триады

Бронхоспазм при астматической триаде не связан с иммунологическими механизмами. У больных антитела против ацетилсалициловой кислоты в крови не выявляются, содержание иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина Е, в норме.
Предполагаются различные механизмы бронхоспазма, индуцированного ацетилсалициловой кислотой: ацетилирование препаратом белков плазмы; конкурентное связывание кининовых рецепторов и кининоподобный эффект препарата; активация комплемента системы по альтернативному пути с последующим высвобождением медиаторов из тучных клеток. Наиболее признана теория дисфункции простогландинов, которая подтверждается следующими фактами: различиями в содержании ЙГ с уменьшением коэффициента простогландинов Е/простогландинов F в крови больных астматической триадой по сравнению с таковым у больных др. формами астмы бронхиальной; более выраженным лечебным эффектом простогландинов Е при астматической триаде; значительной ингибицией синтеза простогландинов в ткани полипов больных астматической триадой по сравнению с таковой в ткани др. видов полипов; индуцированием бронхоспазма у больных астматической триадой лекарствами, подавляющими микросомальную простогландинсинтетазу (циклооксигеназу), и корреляцией угнетения фермента со степенью бронхоспазма. При этом чувствительность бронхов к простогландинам одинакова при астматической триаде и др. формах астмы. Существует иное предположение: индуцирование бронхоспазма ацетилсалициловой кислотой реализуется посредством переключения синтеза продуктов из арахидоновой кислоты с циклооксигеназного (синтез простогландинов) на липооксигеназный (синтез лейкотриенов, в частности медленно реагирующей субстанции анафилаксии) путь. В результате увеличивается количество МРС-А, обусловливающей медленно развивающийся бронхоспазм. Формирование бронхоспазма при астматической триаде может также отражать провоцируемую ацетилсалициловой кислотой дисфункцию синтеза простогландинов и высвобождения гистамина. Имеют значение, по-видимому, и эндокринные факторы, так как астматическая триада чаще всего встречается у женщин, выраженная отечность слизистой носа у которых связана с фазами месячного цикла. У части больных толерантность к глюкозе аналогична таковой при диабете и преддиабете.

Патоморфология астматической триады

Патоморфология при астматической триаде и др. формах бронхиальной астмы одинакова; существует морфологическое сходство ткани синусов и биоптатов бронхов, однако в бронхах более гипертрофированы слизистые железы. Выявляется гиперпластический синусит.

Клиника астматической триады

Среди больных больше женщин (в полтора раза по сравнению с мужчинами) среднего возраста преимущественно без атопии. Астматическая триада чаще наблюдается у взрослых; характеризуется упорным, прогрессирующим течением; обычно начинается с вазомоторного ринита, ринореи с последующим формированием назальных полипов, синуситов. С прогрессированием заболевания во всех синусах отмечается утолщение слизистой оболочки - гиперпластический синусит, выявляющийся у 96 % больных с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты.
Полипоз встречается в 40-50 % случаев астматической триады; иногда первые приступы наблюдаются после полипэктомии. Отмечается выраженная наклонность к рецидированию полипов после их удаления, что является важным фактором, стимулирующим приступы удушья и определяющим прогрессирующее течение астматическ ойтриады. Повторные операции ухудшают течение астматической триады и могут привести к тяжелым и длительным обострениям вследствие дополнительной травматизации рефлексогенных зон носа.

Диагностика астматической триады

Бронхоспазм, индуцированный ацетилсалициловой кислотой, развивается медленно-в течение 30 мин-2 ч после приема препарата. У большинства больных аллергологические диагностические пробы кожные скарификационные с экзоаллергенами отрицательны.
положительные результаты выявляются при сопутствующем рините аллергическом. Имеются данные о наличии бактериальной аллергии. Во время обострения может быть эозинофилия периферической крови и бронхиального секрета. Удлинено время кровотечения. Уровень иммуноглобулина Е
в норме; антитела, относящиеся к иммуноглобулину Е, против ацетилсалициловой кислоты обычно не обнаруживаются, однако бывают в случаях сопутствующей крапивницы и ангионевротического отека аллергического, также индуцированных ацетилсалициловой кислотой. Для установления чувствительности к ацетилсалициловой кислоте применяется оральный тест: 10-30 мг препарата при отмене всех лекарств (за исключением гормонов) за 6-12 ч, при снижении ОФВ более чем на 20 % исходного уровня через 2-4 ч тест считается положительным. Наряду с этим удлиняется время капиллярного кровотечения из мочки уха. Оральный тест небезопасен, он проводится в стационаре по
показаниям в межприступном периоде осторожно, так как у больных астматической триадой может вызвать тяжелую реакцию. Аллергологические диагностические пробы кожные с ацетилсалициловой кислотой не применяются.

Дифференциальная диагностика астматической триады

Дифференциальная диагностика астматической триады проводится с др. формами и вариантами бронхиальной астмы.

Лечение астматической триады

Астматическая триада отличается резистентностью к обычным методам терапии астмы бронхиальной. Необходимо исключить все смеси, содержащие ацетилсалициловую кислоту, анальгин, пирамидон, в том числе противоастматические (теофедрин, антастман и др.), нестероидные противовоспалительные средства, бензоаты и парацетамол (могут дать перекрестные реакции), продукты и лекарства, содержащие тартразин. Применяются бронхолитические средства (адренергические препараты, метилксантины), глюкокортикостероидные препараты, которые менее эффективны, чем при др. формах бронхиальной астмы. Проводится лечение полипов, ринита. Хирургическое удаление полипов нецелесообразно, так как на фоне временного восстановления носового дыхания происходит утяжеление приступов и вскоре возобновляется рост полипов. Иногда отмечается эффект от применения интала, кетотифена. Иммунотерапия и антигистаминные препараты малоэффективны. Делаются попытки гипосенсибилизации к ацетилсалициловой кислоте при астматической триаде с последующим лечением нестероидными противовоспалительными средствами. Метод нуждается в клинической апробации и к широкому применению в настоящее время не рекомендуется.
Большое внимание уделяется диете, поскольку многие продукты содержат салициловую кислоту (яблоки, абрикосы, грейпфруты, виноград, апельсины, лимоны, персики, дыни, сливы, малина, клубника, картофель, огурцы, томаты, перец). Салицилаты содержатся в пиве.

Проведено лечение 37 пациентов с полипозной риносинусупатией (ПРС) в возрасте от 18 до 65 лет. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров (II-III стадии по классификации Г.М. Портенко). Для лечения ПРС применяли препарат «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ в виде инъекций в ткань полипа и в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа, курсом 10 введений. У 32 (86%) пациентов в обеих группах получен положительный эффект от проводимой терапии в виде восстановления носового дыхания, улучшения функциональных показателей и значительного уменьшения размера назальных полипов при эндоскопическом исследовании полости носа. Отмечена высокая эффективность и безопасность препарата «Лонгидаза» для консервативного лечения ПРС.

Polypous rhinosinusitis in the context of the asthma triad

The treatment of 37 patients at the age from 18 to 65 years suffering polypous rhinosinusopathy (PRS) was conducted. Endoscopic examination of their nasal cavity and anterior rhinoscopy revealed the presence of large- and medium-sized polyps (stages II-III according to the classification of G. M. Portenko). All the patients were treated with longidase either injected directly into the polyps at a dose of 3,000 IU or used to irrigate the affected nasal mucosa (10 seances). Positive effect of the treatment was documented in 32 (86%) patients of both groups who reported restoration of nasal breathing, showed improved functional characteristics, and significantly reduced size of local polyps upon the endoscopic examination of the nasal cavity. It is concluded that longidase is an efficacious and safe preparation for the conservative treatment of polypous rhinosinusitis.

Астматическая триада (АТ) является одним из клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) и складывается из трех симптомов: собственно БА, наличия полипов в носовой полости и/или синусах и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако не всегда все три составные части триады выражены в равной мере, возможен вариант диады (БА в сочетании с полипозным процессом). Астматическая триада - один из самых тяжелых вариантов БА, труднее поддается консервативной терапии и значительно снижает трудоспособность больных.

Полипозный риносинусит (ПРС) характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) и рецидивирующим образованием полипов, состоящих из отечной ткани с клеточной инфильтрацией. ПРС в сочетании с АТ по сравнению с изолированным ПРС отличает более упорное и тяжелое течение, меньшая эффективность как консервативной терапии, так и хирургических вмешательств.

Несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями в области этиологии, патогенеза ПРС, поиском новых методов лечения, создания клинических рекомендаций и стандартов лечения, в настоящее время ПРС представляет собой серьезную нерешенную проблему современной медицины: отмечается постоянный рост заболеваемости ПРС, тяжелое, рецидивирующее течение, резко негативное влияние на качество жизни пациентов.

Клинико-эпидемиологические аспекты астматической триады

В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5-4,3%, а среди обращающихся к оториноларингологам и аллергологам удельный вес пациентов с ПРС - от 4 до 5% .

Известна примерная частота ПРС у больных БА - 7-15%, частота полипов у больных с непереносимостью аспирина составляет 36-96%, наличие БА у больных ПРС варьирует от 29 до 70% . Однако приведенные цифры касаются только клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше.

Частота непереносимости аспирина при различных заболеваниях, по разным данным, колеблется: при хронической крапивнице - от 23 до 28%, при ПРС - от 14 до 23%, при БА - от 4,3 до 21%, при рините - около 1,5%, у практически здоровых - 0,3% .

Пациенты с АТ - это чаще всего женщины в возрасте 30-40 лет. По нашим данным, среди 50 пациентов с АТ, обратившихся в научно-консультативное отделение клиники Института иммунологии в 2009 г., было 19 мужчин и 31 женщина, средний возраст пациентов составил 47,1 лет.

Патогенез астматической триады

В настоящее время этиология и механизмы развития АТ до конца не установлены. Существует несколько гипотез, объясняющих причины непереносимости аспирина при АТ. В 1971 г. было выявлено, что аспирин подавляет активность циклооксигеназы. В дальнейшем были получены данные о связи этого процесса с повышенным образованием лейкотриенов, играющих важную роль в патогенезе АТ . С тех пор как A. Szczeklik и соавт. показали, что нарушение синтеза лейкотриенов может быть связано с полиморфизмом промотера гена синтетазы лейкотриена С4 (ЛТС4-С) , исследование молекулярно-генетических аспектов АТ сфокусировалось в первую очередь на изучении генов лейкотриенов.

Тем не менее исчерпывающего объяснения патогенеза АТ на сегодняшний день нет.

У части больных с непереносимостью НПВП (в т.ч. в виде крапивницы и ангиоотека) задействованы иммунологические механизмы, прежде всего IgE-опосредованные реакции немедленного типа. У больных с АТ такие механизмы отсутствуют, принято считать, что непереносимость аспирина носит преимущественно неиммунологический характер.

Также остается дискутабельным вопрос о причинах формирования ПРС у больных с АТ. Имеющиеся в настоящее время сведения о возможных причинах и патогенетических механизмах развития ПРС позволяют считать его многофакторным заболеванием. К этиологически значимым факторам относятся нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, врожденные или приобретенные нарушения мукоцилиарной системы, снижение местного иммунитета, хроническая инфекция слизистой оболочки полости носа и ОНП, в том числе вирусная, бактериальная, грибковая; аллергическое воспаление . Однако в настоящее время так и не установлена основная причина развития и рецидивов назальных полипов.

Клинические проявления астматической триады

Как уже было сказано, БА при АТ относится к наиболее тяжелым формам заболевания, они отличаются прогрессирующим и тяжелым течением, обычно требующим раннего назначения глюкокортикостероидов (ГКС).

Наиболее часто АТ дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в ПРС, проявляющийся ринореей, заложенностью носа, аносмией, болью в проекции ОНП. Со временем развиваются БА и непереносимость НПВП в виде приступов удушья, ринореи на прием НПВП . Нередко первые приступы удушья у таких пациентов возникают после хирургического лечения ПРС. Иногда полипы определяются на фоне уже существующей БА и длительного ринита. В этом случае повторные полипотомии могут утяжелять течение БА.

Возможны случаи возникновения первого приступа удушья во время очередного приема аспирина. Но более характерно присоединение непереносимости аспирина и других НПВП к уже сформировавшейся БА. Однажды возникшая непереносимость НПВП в дальнейшем не исчезает. Прием НПВП может спровоцировать затруднение носового дыхания, вызывать длительную и, как правило, тяжелую обструкцию дыхательных путей, требующую приема бронхолитиков и введения системных ГКС. В ряде случаев респираторные нарушения сопровождаются конъюнктивальными симптомами, кожными проявлениями в виде гиперемии, крапивницы, ангиоотека или висцеральными поражениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Одним из главных признаков аспириновой астмы является выраженная эозинофильная инфильтрация дыхательных путей. По данным S. Nasser и соавт. , у больных аспириновой астмой количество эозинофилов в 4 раза больше, чем у больных с астмой, переносящих аспирин, и в 15 раз больше, чем у здоровых лиц.

Назальные полипы у больных АТ характеризуются большими размерами, рецидивирующим течением, распространением патологического процесса на все ОНП и резким затруднением носового дыхания. Наличие полипов и хронического воспаления слизистой оболочки носа и ОНП способствует значительному утяжелению течения БА и ухудшению качества жизни пациентов.

Лечение астматической триады и полипозного риносинусита

АТ является многофакторным заболеванием, что требует активного воздействия на все патогенетические механизмы болезни.

Прежде всего нужно исключить факторы, провоцирующие БА и ПРС. Одним из основных провоцирующих факторов является аспирин и другие НПВП, это диктует обязательную отмену этих лекарственных средств, а также продуктов, содержащих природные салицилаты (малина, черная смородина, вишня, абрикос, слива, томаты, ежевика и т.д.) и консервантов, в состав которых входит аспирин.

В настоящее время в лечении БА, в том числе в рамках АТ, основная роль отводится длительному приему противоастматических и противовоспалительных лекарственных средств. Большинство пациентов постоянно получают топические ингаляционные ГКС, доза которых зависит от выраженности клинических проявлений астмы, в некоторых случаях применяют системные ГКС длительно или по необходимости.

Одним из патогенетических методов лечения АТ является проведение десенситизация аспирином . Метод основан на феномене развития толерантности больного к повторному воздействию НПВП. Это позволяет контролировать симптомы ПРС и БА. Но в основном десенситизацию аспирином проводят больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). В то же время, по данным других исследований, проведенных с использованием двойных слепых плацебо-контролируемых методов, эффект от данного вида лечения отсутствует.

Поэтому в настоящее время в терапии больных АТ большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов, являющихся в данном случае патогенетически обоснованными лекарственными средствами. В частности, показана клиническая эффективность в лечении таких больных препаратов «Монтелукаст» и «Зафирлукаст» .

Одним из симптомов АТ является ПРС, который также требует активного лечения, поскольку это помогает контролировать симптомы БА. Однако при АТ гораздо труднее добиться ремиссии ПРС и остановить рост полипов.

Современные стандарты лечения ПРС, согласно международным рекомендациям, включают применение топических, а при необходимости - системных ГКС . К сожалению, применение ГКС (как топических, так и системных) позволяет лишь временно приостановить рост полипов. При этом длительный прием интраназальных ГКС может привести к некоторым нежелательным эффектам, таким как развитие кандидозной инфекции, атрофии слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, перфорация перегородки носа.

При неэффективности гормональной терапии рекомендовано хирургическое лечение полипов. Однако, как показывают клинические наблюдения, при АТ повторные полипотомии приводят к прогрессированию БА, рецидивированию полипов.

В качестве альтернативы хирургическому лечению ПРС может быть использование протеолитического фермента гиалуронидазы в консервативной терапии назальных полипов . Перспективным является применение комплексного лекарственного препарата «Лонгидаза» (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия). Лонгидаза существенно отличается по механизму действия от всех препаратов на основе гиалуронидазы и представляет собой конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем - активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, аналогом иммуномодулятора полиоксидония, обладающим собственной фармакологической активностью.

Обоснованием для лечения лонгидазой полипозного процесса в носу и ОНП является гистологическая структура полипа, на которую возможно воздействовать гиалуронидазой. Под влиянием гиалуронидазы гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани, входящей в состав полипа, теряют свои основные свойства, в результате чего происходит уменьшение объема полипозной ткани.

Лонгидаза не устраняет всех причин, из-за которых возникло формирование полипов, это лишь способ борьбы с уже развившимся неблагополучием, результатом которого стало образование полипа. Поэтому необходимо проводить анализ причин и условий формирования назальных полипов в каждом конкретном случае и определять необходимость дополнительной консервативной терапии: антибактериальной, противовоспалительной, противогрибковой, гипосенсибилизирующей, иммуномодулирующей и др.

На базе научно-консультативного отделения клиники Института иммунологии проведено лечение пациентов с ПРС при АТ. Было пролечено 37 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 46,2 лет); из них 14 мужчин и 23 женщины. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров (II, III стадия, по классификации Г.М. Портенко, 1997).

В исследование включались пациенты с отсутствием эффекта от интраназальных ГКС на назальные полипы.

Для лечения ПРС применяли препарат «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ. Пациенты были объединены в две группы: 1-ю группу составили 14 пациентов с АТ, которым лонгидаза вводилась в виде инъекций в ткань полипа в дозе 3000 МЕ курсом 10 инъекций; 2-ю группу составили 23 пациента с АТ, которым лонгидазу применяли в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа в дозе 3000 МЕ курсом 10 орошений. У 32 (86%) пациентов в обеих группах получен положительный эффект от проводимой терапии в виде восстановления носового дыхания, улучшение функциональных показателей и значительного уменьшения размеров назальных полипов при эндоскопическом исследовании полости носа. У 8 (35%) пациентов из 23, получавших лонгидазу в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа, возобновилось обоняние; этот эффект не наблюдался в группе, получавшей лонгидазу в виде инъекций в полипы носа.

У 5 пациентов в обеих группах лечение было неэффективным: улучшения носового дыхания не наступило, а при эндоскопии полости носа отмечалось сохранение полипов крупных размеров. Отсутствие эффекта от проводимой терапии у этих пациентов, возможно, обусловлено длительностью заболевания, многочисленными полипотомиями, особенностями морфологической структуры полипов, однако это требует дальнейшего уточнения.

В течение последующего периода наблюдения за пациентами в течение 6 мес. у одного пациента отмечался рецидив ПРС после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. Обострение ПРС потребовало увеличения дозировок интраназальных ГКС и введения системных ГКС. У остальных пациентов (31 человек с положительным эффектом от лечения лонгидазой) рецидивов роста полипов не отмечено.

Нами выявлена хорошая переносимость лонгидазы. Ни у одного из пациентов не возникло побочных и аллергических реакций.

Таким образом, обязательным условием профилактики и контроля полного синдрома АТ является элиминация аэроаллергенов, исключение из приема НПВС и источников природных салицилатов, а также комплексное лечение пациентов, направленное на достижение ремиссии БА и ПРС.

Наиболее тяжелый контингент больных с полипозом носа - это пациенты с ПРС в сочетании с АТ. ПРС у этих пациентов характеризуется тяжелым течением и меньшей эффективностью как консервативных методов терапии, так и хирургических вмешательств.

Достигнуть значительных результатов в лечении ПРС возможно лишь после проведения тщательного анализа причин формирования патологии у больного, выявления провоцирующих факторов, таких как атопия, инфекция верхних дыхательных путей (микотическая, вирусная, бактериальная), нарушение аэродинамики в носовой полости и др. На основании этих данных возможно включение в комплексную терапию ПРС антимикотических средств, проведение иммунотропной терапии, лечение антилейкотриеновыми препаратами, местная антибактериальная терапия, а также применение препаратов с ферментативной активностью.

Отмечена высокая эффективность и безопасность препарата «Лонгидаза» для консервативного лечения ПРС независимо от способа введения лекарства. Это позволяет рекомендовать использование препарата «Лонгидаза» в комплексной терапии ПРС, в том числе и у больных с АТ.

А.А. Цывкина, С.В. Царев

Государственный научный центр «Институт иммунологии» ФМБВ, г. Москва

Литература:
1. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита. Consilium medicum 2002; 4: 9: 461-468.
2. Rinia A.B. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. Allergy 2007; 62: 4: 348-358.
3. Lamblin C., Tillie-Leblond I., Darras G. et al. Sequential evaluation of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in patients with nasal polyps: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 99-103.
4. Kasper L., Sladek K., Duplaga M. et al. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy 2003; 58: 1064-1066.
5. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur Respir J 1990; 3: 588-593.
6. Szczeklik A., Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 142-146.
7. Bachert C., Gevaert P., van Cauwenberge P. Nasal poliposis - a new concept on the formation of polips. Allergy & Clin Immunol Intern 1999; 11: 4: 130-135.
8. Ponikau J.U., Sherris D.A., Kern E.B. et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc 1999; 74: 877-884.
9. Szczeklik A., Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55: (Suppl 2): 42-44.
10. Nasser S.M., Pfister R., Christie P.E. et al. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 90-96.
11. Beges-Gimeno M.P., Simon R.A., Stevenson D.D. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 180-186.
12. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy. Am. J Repir. Crit Care Med 2000; 161: 147-153.
13. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis. Rhinology 2007; Supplement 20: 89.
14. Царев С.В., Марковская Н.Г., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения лонгидазы в лечении полипозного риносинусита. Рос. аллергол. журн., 2007; 3: 63-69.
15. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В., Васильев Р.А. Новые возможности консервативного лечения полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Рос. аллергол. журн., 2010; 1: 1: 204-205.

Индивидуальная непереносимость лекарственных средств – это не редкость, а довольно распространенное явление. Как показывает практика, практически каждый человек страдает от аллергии на какое-либо вещество, однако далеко не все пациенты владеют информацией о таких особенностях своего организма. Одним из довольно опасных патологических состояний, связанных с индивидуальной непереносимостью является так называемая аспириновая астма. Классическим симптомом данного нарушения считается аспириновая триада, обсудим на www.сайт лечение данного патологического состояния, а также народные средства которые могут применяться для его коррекции.

Аспириновая астма является особенным вариантом бронхиальной астмы, которая во многом провоцируется противовоспалительными нестероидными препаратами (среди них и аспирин). Такой недуг характеризуется довольно-таки специфическими проявлениями, которые формируют аспириновую триаду.

Среди таких симптомов находятся приступы удушья, которые имеют разную степень выраженности, и воспалительное поражение слизистых оболочек носа, при котором на них формируются полипы (такое нарушение носит наименование полипозного риносинусита). Кстати, удушье и вызывает тот самый аспирин.

Кроме того у пациентов фиксируется индивидуальная непереносимость противовоспалительных лекарственных средств в анамнезе либо недавно диагностированная.

Таким образом, понятие аспириновая триада включает бронхиальную астму, непереносимость аспирина и полипы в носу.

Как корректируется аспириновая триада, лечение аспириновой астмы какое?

Терапия аспириновой астмы осуществляется примерно так же, как и коррекция обычной разновидности данного недуга. Однако пациентам с таким диагнозом ни в коем случае не стоит принимать НВПС – нестероидные противовоспалительные лекарства (аспирин и его аналоги). Все меры коррекции аспириновой триады подразумевают использование веществ двух групп: профилактических либо средств скорой помощи.

Препаратами выбора обычно становятся ингаляционные медикаменты, ведь они обеспечивают быстрое и эффективное попадание активного вещества непосредственно внутрь дыхательных путей. Лекарства при этом не способны оказывать нежелательное воздействие на прочие органы и ткани.

Из профилактических средств предпочтение отдают ингаляционным глюкокортикоидам, которые могут быть представлены Беклометазоном (Кленил, Беклазон Эко и пр.), Мометазоном (Асманекс), Будесонидом (Пульмикорт, Буденит Стери-Неб, Пульмикорт Турбухалер) и пр.

Если ингаляционные медикаменты не дают положительного эффекта, прибегают к использованию системных глюкокортикоидов. Пациентам могут выписывать ингаляционные b2-агонисты с продолжительным действием, метилксантины либо антилейкотриеновые средства.

В качестве средств скорой помощи используют быстродействующие b2-агонисты и пероральные глюкокортикоиды. Также для достижения быстрого купирующего эффекта при приступе могут применять кислородотерапию, антихолинергические медикаменты, а в особенно тяжелых случаях – адреналин.

Для успешной коррекции аспириновой триады пациенту необходимо придерживаться диетического питания. Ему стоит отказаться от приема в пищу консервов и продуктов длительного хранения. Также не стоит есть гастрономические изделия, представленные бужениной, колбасой, ветчиной и пр. В меню не должно быть фруктов, которые богаты природными салицилатами. Среди них яблоки, виноград, малина, сливы и др. Нельзя есть орехи (миндаль) и некоторые овощи (помидоры, артишок, перец и огурцы). Пациентам с таким диагнозом не стоит пить пиво, в их рационе не должно быть продуктов с тартразином (краситель Е102) и прочими пищевыми красителями, некоторыми ароматизаторами, консервантами и антиоксидантами.

Неплохой эффект дает проведение процедур физиотерапии: внутриносового , терапии лазером либо магнитотерапии.

В ряде случаев пациентам с аспириновой триадой проводят оперативное вмешательство по устранению полипов из носовой полости.

Как народной медициной лечится аспириновая триада, народные средства какие эффективны?

Целесообразность лечения народными средствами нужно обязательно обсудить с лечащим врачом.
Так для устранения полипов в носу специалисты народной медицины советуют закладывать в нос турунды, пропитанные раствором настойки прополиса. Также можно дышать над парами, которые образуются при нагревании прополиса.

Есть данные целителей, что положительного эффекта можно добиться при использовании мумие. Его нужно растворять в молоке, воде либо соке (овощном либо фруктовом). Суточная доза составляет примерно 0,2-0,25гр мумие, этот объем нужно разделять на два приема.

Для лечения полипов в носу также можно использовать качественный мед. Его советуют применять в концентрированном виде – для смазывания слизистых носа, либо в виде раствора – для закапываний.

Еще для достижения терапевтического эффекта можно использовать чеснок. Очистите десять средних зубков и залейте их половинкой стакана молока. Разместите емкость на огне, доведите средство до кипения и проварите его в течение трех-четырех минут. Принимайте такое лекарство раз на день незадолго до ночного отдыха.

Еще вы можете использовать эвкалиптовое масло. Просто накапайте несколько капелек такого вещества на бумажное полотенце и разместите его ночью в изголовье кровати.

Стоит отметить, что доктора редко отзываются положительно о целесообразности терапии аспириновой триады народными средствами. Поэтому при развитии такого заболевания лучше полностью положиться на опыт и советы квалифицированного врача. Однако, выбор за вами, уважаемый читатель!

Определение

Аспирин - индуцированное (аспиринзависимое) респираторное заболевание (а спириновая или астматическая триада) характеризуется тремя основными клиническими проявлениями - , полипозным риносинуситом и непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) , при которой развиваются такие симптомы, как , явления ринита и обострение бронхиальной астмы при приеме лекарств этой группы и продуктов, содержащих химически сходные с ними вещества естественного или искусственного происхождения. Механизм данной непереносимости не является , поэтому вероятность и тяжесть обострений заболевания зависит от дозы препарата или количества продукта (1, 2, 3, 4).

Актуальность проблемы

Описание аспириновой триады впервые упоминается в 1922 г. Случаи астматических приступа в при приеме аспирина описывались с начала ХХ века с внедрением этого лекарства в клиническую практику. Название «аспириновая триада» впервые дано данному синдрому в 1968 г., однако сегодня в зарубежной литературе более распространено название аспирин - индуцированное (аспиринзависимое) респираторное заболевание (aspirin - exacerbated respiratory disease AERD). Данное заболевание чаще встречается у женщин в третьей или четвертой декаде жизни, а также у 13 - 40% пациентов с полипами носа. Частота непереносимости этих лекарств среди здоровых людей составляет 1%, у больных бронхиальной астмой - до 12%. У пациентов с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств бронхиальная астма развивается лишь в 10 до 20%. Актуальность проблемы аспирин - индуцированного респираторного заболевания связана не только с высокой распространенностью данной патологии, но и с тяжестью течения бронхиальной астмы при его наличии, по сравнению с другими пациентами с бронхиальной астмой. С другой стороны, распространенность лекарственных средств и пищевых ингредиентов, способных вызвать обострение у таких пациентов, очень велика (3, 4).

Вещества, непереносимые при аспириновой триаде

Причиной обострения аспирин - индуцированного респираторного заболевания является прием нестероидных противовоспалительных средств, применяемых для снижения очень высокой температуры при лихорадке, купирования головной или зубной боли, а также при употреблении продуктов, содержащих вещества, подобные аспирину - естественные салицилаты: малина, клубника, яблоко, абрикос, апельсин, грейпфрут, лимон, виноград, персик, дыня, слива, ежевика, вишня, чёрная смородина, чернослив, изюм, миндаль, артишок, помидор, огурец, перец. Также при данном заболевании обострение вызывают продукты, содержащие : красители - тартразин E 102, желто - оранжевый S E 110, азорубин E 122, амарант E 123, красную кошениль E 124, эритрозин E 127, бриллиантовую чернь BN E 151, консерванты - производные бензойной кислоты E 210 - 219, сульфиты и их производные E 220 - 227, нитриты E 249 - 252, антиоксиданты E 321, ароматизаторы - глутаматы B 550-553. Употребление , прежде всего, красного вина и пива, но также и любых других, также обостряет течение заболевания (3, 7).

Механизм аспириновой триады

Механизм развития заболевания связан с нарушением обмена арахидоновой кислоты , отщепляющейся от молекул фосфолипидов клеточных мембран под действием ферментов фосфолипаза A 2, фосфолипаза C, диацилглицерин - липаза. Ферменты циклооксигеназы превращают ее в группу биологически активных веществ простагландинов. Фермент циклооксигеназа 1 (ЦОГ - 1) присутствует в клетках организма постоянно в физиологических условиях (конституциональный фермент) и образует простагландины, отвечающие за стабильность клеток слизистой оболочки желудка, регулирующие почечный кровоток, а также образование тромбоксана A 2 - медиатора агрегации тромбоцитов (препараты аспирина в специальных малых кардиологических дозировках назначают для снижения агрегации тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца). Фермент циклооксигеназа - 2 (ЦОГ - 2) - патологический или индуцированный - образуется только в очагах воспаления и отвечает за синтез провоспалительных простагландинов, под влиянием которых при воспалении возникает боль, увеличение местной температуры, отек и покраснение очага воспаления, а при циркуляции в системном кровотоке - возникновение лихорадки. Циклооксигеназа - 3 (ЦОГ - 3) обнаружена в коре головного мозга, препараты, блокирующие ее избирательно, также эффективны в отношении лихорадки при воспалении и головной боли. Другим метаболическим путем для арахидоновой кислоты является образование цистеиниловых лейкотриенов под влиянием фермента 5 - липооксигеназы. Эти биологически активные вещества являются важными медиаторами аллергического воспаления, прежде всего, в стенке бронхов. Они, а также простагландин D 2, вызывают спазм бронхов, усиливают секрецию слизи, отек слизистой оболочки, миграцию эозинофилов в воздушные пути. Также в слизистой верхних дыхательных путей и коже лейкотриены могут вызывать классические симптомы аллергического воспаления: явления ринита, крапивницу.

Повышенная чувствительность фермента циклооксигеназы - 1 к нестероидным противовоспалительным препаратам приводит к развитию рецидивирующих приступов бронхиальной астмы, явлений крапивницы и ринита при приеме неселективных НПВС, употреблении пищевых добавок, сходных по химической структуре; фруктов и ягод с естественными салицилатами, а также к развитию полипов носа, рецидивирующих при их удалении.

Теории патогенеза аспириновой триады существуют самостоятельно и не объясняют особенности течения и развития полной астматической триады в отдельных клинико - иммунологических группах. Так, до настоящего времени, не выяснены причины избыточного образования лейкотриенов, быстрого прогрессирования заболевания и формирования глюкокортикостероидной зависимости у больных, которые исключали из приема НПВС и аспирин (2, 4, 9).

Клиника

Клиническая картина заболевания складывается из сочетания , полипоза носа, непереносимости нестероидных противовоспалительных средств. Такое характерное сочетание трех симптомов послужило причиной названия заболевания «аспириноая триада». Как правило, заболевание начинается с полипозного риносинусита. После очередного удаления полипов или приема НПВС развивается первый приступ бронхиальной астмы. Иногда повторные ее приступы не связываются с приемом этих лекарств. Использование НПВС в качестве обезболивающего средства при зубной и головной боли, почечной колике, мигрени, при малых хирургических вмешательствах и.т.д. может привести к стремительному (5 - 10 минут) развитию бронхоспазма и асфиксии. Реже реакция развивается через 1 - 2 часа после приема. Аспириновая бронхиальная астма отличается, как правило, тяжелым течением, медленным купированием симптомов, малой эффективностью традиционного лечения, необходимостью приема системных глюкокортикостероидных препаратов. Она часто сочетается с (частота атопии среди больных астматической триадой возросла за последнее время), инфекционно - аллергической и смешанной бронхиальной астмой. Непереносимость НПВС может проявляться как в виде бронхоспазма, так и явлений ринита, . После приема НПВС может возникать крапивница и ангиоотек без бронхоспазма. Такой синдром носит название аспирининдуцированной крапивницы и ангиоотека (2,3).

Диагностика

Диагноз аспириновой астмы часто можно предположить на основании характерных для бронхиальной астмы жалоб, появления симптомов после приема НПВС, длительного предшествующего ринита, особенно у женщин старше 30 лет. Надежных лабораторных тестов непереносимости НПВС в настоящее время не существует. В некоторых клиниках проводится . Суть метода заключается в полоскании ротовой полости физиологическим раствором, затем раствором маленькой концентрации испытуемого препарата, затем вновь физиологическим раствором без препарата. Подсчитывают количество лейкоцитов, эмигрировавших в физраствор из слюны пациента до полоскания с препаратом и после. Снижение количества лейкоцитов более чем на 30% свидетельствуют о положительном тесте на непереносимость, независимо от ее природы (аллергическая или псевдоаллергическая). Метод в настоящее время не рекомендован в международных документах, ставить диагноз на основании только этого теста нельзя. «Золотым стандартом» диагностики является подъязычный тест с аспирином или другими НПВС. В некоторых странах используется ингаляционный, назальный и . Все вышеперечисленные тесты должны проводиться в условиях специализированного стационара. Если побочные реакции при приеме аспирина возникают неоднократно и раз за разом повторяются, то ставить провокационные тесты не обязательно. Пациенты проходят полное , необходимое для больных бронхиальной астмой (функция внешнего дыхания + тест с бронхорасширяющим препаратом, аллергологическое обследование) (1, 2, 3, 4).

Лечение

Лечение включает все группы , применяемых при бронхиальной астме. В связи с тяжелым течением часто пациенту назначают системные глюкокортикостероиды при обострениях (2, 3). Некоторые препараты из группы метилксантинов (теофиллинов) из - за своего химического строения сами могут вызвать обострение заболевания. Большие надежды возлагались на соединения нового биологического класса - антогонисты лейкотриеновых рецепторов. Однако недостаточная клиническая эффективность при монотерапии и высокая стоимость лечения этих лекарственных средств ограничивает их применение. Помимо этого, показано, что эффективность терапии антилейкотриенами сопоставима у больных с непереносимостью аспирина и отсутствием таковой (1). Различными отечественными и зарубежными центрами много лет разрабатывались методы десенситизации аспирином путем введения, в условиях стационара, возрастающих доз препарата (подобно ). До настоящего времени некоторые авторы считают данный метод наиболее эффективным в лечении заболевания (11). Однако необходимость длительного стационарного наблюдения за больным, возможность развития побочных фармакологических реакций на аспирин, а также не стойкий клинический эффект лечения при отмене препарата ограничил применение данного метода (1). Полипы носа при аспириновой триаде не удаляют хирургическим путем, в связи с тем, что это может спровоцировать дебют бронхиальной астмы или утяжелить ее течение. В настоящее время внедряется метод воздействия на полипы комбинированным препаратом фермента, расщепляющего коллаген в составе полипа и иммуномодулятора (5). Профилактика рецидивов полипов осуществляется путем регулярного приема интраназальных глюкокортикостероидов (10).

Профилактика

Вторичная профилактика заболевания заключается в осторожности принятия решения по удалению полипов в носу, максимальном ограничении употребления овощей, фруктов и ягод, содержащих естественные салицилаты и пищевые добавки при выявленной непереносимости аспирина, в приеме всеми пациентами с бронхиальной астмой для обезболивания и снижения температуры только селективных НПВС, блокирующих циклооксигеназу - 2 и 3 (6, 8). Все обезболивающие и жаропонижающие средства, а также средства для снижения агрегации тромбоцитов при кардиологических заболеваниях, астматики должны принимать только по назначению врача, которого следует предупредить о наличии бронхиальной астмы. То же касается пациентов, не больных бронхиальной астмой, но имеющих полипы в носу.

Литература:

Бондарева Г. П. «Астматическая триада. Пути формирования. Терапевтические подходы». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.36 «Аллергология и иммунология» Москва 2009 г. стр. 6 - 32, 282 - 285
Клиническая аллергология под. ред. акад. РАМН, проф. Р.М. Хаитова Москва "МЕДпресс - информ" 2002 УДК 616 - 056.3 ББК 52.5 К49 стр. 105 - 110, 234 - 240, 254 - 255,
П.В. Колхир, Доказательная аллергология-иммунология. "Практическая Медицина", Москва 2010 УДК 616-056.3+615.37 ББК 55.8+52.54 К61 стр. 238 - 244
Бронхиальная астма. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина. Издательский дом "Атмосфера" 2008 г. УДК 616.23+616.24 ББК 54.12 К49 стр 141 - 165
Цывкина А.А. «Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология» Москва 2011 г. стр 32 - 41, 83 - 84
Fred Marks, MD, Piedmont Health Care, Statesville, NC et al. «Successful Use of Cyclooxygenase-2 Inhibitor in a Patient With Aspirin-Induced Asthma» South Med J. 2001;94(2)
Kate Johnson «Alcohol Triggers Symptoms in Some Aspirin-Associated Asthma» Medscape Medical News > Conference News February 24, 2013
Laurie Barclay, MD «Celecoxib Safe in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease» August 05, 2002 Medscape Medical News
Cahill KN; Bensko JC; Boyce JA; Laidlaw TM «Prostaglandin D2: A dominant mediator of aspirin-exacerbated respiratory disease». J Allergy Clin Immunol. 2015; 135(1):245 - 52 (ISSN: 1097 - 6825)
Mark T. O"Hollaren, MD «Treatment of Nasal Polyps» Disclosures March 21, 2006
Phil Lambrakis, Gordon F. Rushworth, Jane Adamson, Stephen J. Leslie «Aspirin Hypersensitivity and Desensitization Protocols Implications for Cardiac Patients» Ther Adv in Drug Safe. 2011;2(6):263 - 270

Для цитирования: Княжеская Н.П. АСПИРИНОВАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА // РМЖ. 1998. №23. С. 2

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром.

Эти симптомы обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая частично или полностью обратима (спонтанно или под влиянием лечения).
Термин "аспириновая астма" (АА) обозначает определенный клинико-патогенетический вариант, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

История вопроса

Аспирин внедрен в клиническую практику в 1899 г. как анальгезирующее и жаропонижающее средство. И уже в 1903 г. Dr. Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию на прием аспирина в виде ларингоспазма и шока. В 1905 г.
Barnett описал и опубликовал два случая затрудненного дыхания на фоне приема аспирина. В 1919 г. Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину. В 1922 г. Widal впервые установил зависимость между непереносимостью аспирина, полипозным ринитом и бронхиальной астмой.
В 1968 г. Samter и Beers снова описали этот симптомокомплекс, который назвали "аспириновой триадой". С этого времени стало известно много нового об эпидемиологии, клинических проявлениях и патофизиологии непереносимости аспирина и других НПВП у больных бронхиальной астмой. Ключевым является ворос о том, почему только у части больных бронхиальной астмой наблюдается непереносимость НПВП. Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.

Клиническая картина

Термин "аспириновая астма" используется для обозначения клинической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. АА, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП . Нередко АА сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. АА характеризуется тяжелым упорным течением. Больные АА довольно часто попадают в реанимационные отделения - по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами бронхиальной астмы.
Течение риносинусита у данной категории больных бронхиальной астмой имеет свои особенности. Наиболее часто АА дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию.
Аспириновая риносинусопатия проявляется ринореей, заложенностью носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных пазух носа, головной болью. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на прием НСПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных возникают после хирургических вмешательств, например полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и др. В отдельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые - желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены.
Назальные симптомы, как правило, резко выражены и плохо поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные глюкокортикостероиды, но они часто недостаточно эффективны, и больным регулярно проводится хирургическое лечение.
Больные АА не переносят аспирин и другие НПВП, и эта непереносимость проявляется покраснением лица, потерей сознания, приступами удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин являются астматический статус, остановка дыхания и шок.

Эпидемиология

Нет убедительных данных о наследственной предрасположенности к АА, однако исследования в этой области проводятся, так как имеются наблюдения нескольких семей, в которых бронхиальная астма сочетается с непереносимостью аспирина. Заболевание возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины.
Больные АА составляет 9 - 22% всех больных бронхиальной астмой.

Патогенез

Клетки, участвующие в воспалении и находящиеся в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают "сигналы" другим клеткам, тем самым привлекая и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут оказывать и другие существенные воздействия, например, вызывать отек, гиперреактивность бронхов и изменять секрецию слизи.
Так называемые медленно реагирующие субстанции (МРС-А) были открыты Felberg и Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается не связанный с действием гистамина спазм бронхов, который возникал медленнее и продолжался более дллительно. Хотя еще в 1960-х годах Brockehurst и соавт. сделали вывод о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии, Smuelsson и его коллегам, установившим структуру МРС-А, пришлось дождаться проявления более качественных аналитических методов. После того как выяснилось, что на самом деле МРС-А является лейкотриеном, были предприняты значительные усилия, направленные на уточнение биологических свойств лейкотриенов и разработку лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами и ингибиторами синтеза.
Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих в воспалении. Арахидоновая кислота может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов и тромбоксанов), так и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованием лейкотриенов). Для функционирования 5-липоксигеназ требуется связанный с мембраной белок, называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Первоначально предполагалось, что этот фермент необходим для связывания с энзимами 5-липоксигеназы, однако теперь считается, что он, по-видимому, является контактным белком для арахидоновой кислоты.
Как только 5-липоксигеназа превратит арахидоновую кислоту в лейкотриены, она разрушается и инактивируется. Естественным промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является лейкотриен А4 (ЛТА4) - нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться неэнтиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 (ЛТВ4) или, соединяясь с глутатионом, - в цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4). Далее ЛТС4 с помощью гамма-глютамилтранферазы превращается в ЛТД4 и затем с помощью дипептидаз - в ЛТЕ4. ЛТЕ4 подвергается дальнешим метаболическим превращениям. У человека, однако, небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизменном виде с мочой. Это наблюдение оказалось весьма полезным для осуществления контроля за процессом выработки лейкотриенов при бронхиальной астме и других заболеваниях.
Соотношение между ЛТВ4 и цистеиновыми лейкотриенами колеблется от клетки к клетке. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги: нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.
Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиновых лейкотриенов различны. Основное действие ЛТВ4, по-видимому, состоит в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль в развитии гнойного воспаления, возможно, он также имеет существенное значение в развитии воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.
Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнение и остается неясной. Показано, что антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на нарушения функции дыхания, возникающие во время ранней отсроченной реакции больных бронхиальной астмой на "провокацию" антигеном.
В патогенезе АА в настоящее время ключевая роль отодится нарушению метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов циклоксигеназы (ЦО), липоксигеназы (ЛО) и моноксигеназы. Продуктами 5-липоксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты являются лейкотриены ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые считаются наиболее мощными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии). ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 играют ключевую роль в воспалительной реакции при бронхиальной астме. Они не только являются бронхоконстрикторами, но и увеличивают сосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, однако известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит "переключение" метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназный путь. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванного приемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклоксигеназного действия данного препарата.
Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметить повышенное содержание ЛТЕ4 (приблизительно в 3-6 раз) в моче и ЛТС4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышает количество ЛТЕ4 и ЛТС4 в моче, назальном секрете и в бронхиальном лаваже.
Представляет также большой интерес тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов здоровых активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции и дегрануляции клеток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие же клетки периферической крови не активировались под действием НПВП in vitro. Как известно, блокада ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению продукции простагландина (ПГ) Н2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного ПГ играет важную роль в активации тромбоцитов у больных АА.
В подавляющем большинстве работ не было выявлено участие реагинового механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения об обнаружении специфических lgE-антител к дериватам аспирина.

Диагностика

Важное значение в постановке диагноза АА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. У части пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено слуедующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к препаратам с антициклоксигеназным действием, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НСПВП, например антигистаминных, симпатомиметических средств, препаратов теофиллина, замедленной реакцией больного на НПВП, редким приемом НПВП.
Однако определенная часть больных АА не принимает НПВП, и приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с использованием ацетилсалициловой кислоты продуктов. Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др.
Важно задать больному бронхиальной астмой вопрос об эффективности применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные АА обычно указывают на неэффективность теофедрина, либо отмечаеют его двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение бронхоспазма, а затем бронхоспазм вновь нарастает из-за присутствия в теофедрине амидопирина и фенацетина.
Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного к препарату, она также тесно коррелирует с антициклоксигеназной активностью данного препарата. По данным ряда авторов, наибольшую ингибиторную активность в отношении ЦО среди НПВП проявляет индометацин. Чем сильнее антициклоксигеназное действие НПВП, тем интенсивнее симптомы непереносимости данной группы препаратов. Интенсивность реакции также коррелирует с дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная.
Таким образом, в постановке диагноза АА большая роль отводится сбору анамнеза и анализу клинических проявлений болезни.
Для подтверждения диагноза АА в настоящее время могут применяться провокационные тесты in vivo или же in vitro.
При выполнении провокационного теста in vivo используют или прием аспирина внутрь, или ингалируют в нарастающих концентрациях водорастворимый аспирин - лизин-аспирин с последующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. В связи с возможностью развития приступа удушья данное исследование может проводиться только специалистом. Необходимы оснащение и наличие обученного персонала, готового оказать экстренную помощь при развитии бронхоспазма. Показанием для провокационного теста с аспирином является необходимость уточнения клинико-патогенетического варианта астмы. К провокационному тесту допускаются больные, у которых объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ) составляет не менее 65-70 % от должных величин. Помимо низких показателей функции внешнего дыхания противопоказаниями к провокационным тестам являются также необходимость частого приема симпатомиметиков, деменция, беременность и выраженная кровоточивость. Антигистаминные препараты снижают чувствительность больного к аспирину, поэтому их отменяют не менее чем за 48 ч до начала теста. Симпатомиметики и препараты теофиллина отменяют в зависимости от их фармакокинетических свойств, например, сальметерол следует отменить не менее чем за 24 ч до начала теста.
В настоящее время разрабатывается методика лабораторной диагностики АА, основанная на определении ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.
Следует отметить, что при проведении провокационных тестов с лизин-аспирином у больных АА резко повышается содержание ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.
По-видимому, в ближайшее время будут рекомендованы определенные стандарты в диагностике данного варианта бронхиальной астмы.

Лечение

В настоящее время в лечении бронхиальной астмы, в том числе и аспириновой, основная роль отводится длительному приему противоастматических противовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапии важно определить тяжесть течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволяет точно классифицировать степень тяжести бронхиальной астмы, однако комбинированная оценка симптомов и показателей функции внешнего дыхания дает представление о тяжести заболевания. Было показано, что оценка течения бронхиальной астмы, основанная на клинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательных путей.
В зависимости от уровня обструкции и степени ее обратимости астму по степени тяжести подразделяют на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения), средней тяжести (умеренную) и тяжелую. При лечении астмы в настоящее время применяют "ступенчатый" подход, при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжести астмы. Наиболее часто используемыми препаратами вне обострения бронхиальной астмы являются ингаляционные кортикостероиды, доза которых зависит от степени тяжести астмы, недокромил-натрий и кромогликат натрия, теофиллины длительного действия и пролонгированные симпатомиметики.
Обычно больным АА необходимы высокие поддерживающие дозы ингаляционных кортикостероидов: назальные симптомы также требуют длительного лечения топическими стероидами. В данной группе больных часто приходится прибегать к назначению системных стероидов, поэтому разрабатываются различные патогенетические подходы к терапии АА.
Одним из патогенетических методов лечения АА является проведение десенситизации аспирином . Метод основан на феномене развития толерантности больного АА к повторному воздействию НПВП в период 24-72 ч после удушья, вызванного приемом НПВП. Stevenson показал, что десенситизация аспирином позволяет контролировать симптомы риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию аспирином проводят также больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). Десенситизация проводится по различным схемам, которые подбираются индивидуально, в стационаре и только врачом, владеющим данной методикой. Десенситизацию начинают с дозы 5-10 мг и доводят ее до650 мг и выше, поддерживающие дозы составляют 325-650 мг/сут.
Противопс сазанием к проведению десенситизаци i аспирином являются обострение бронх 1альной астмы, кровоточивость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые заболевания печени и почек, беременность.
Исследования последних лет показали, что мехнизм десенситизации связан с нечувствительностью рецепторов воздухоносных путей к биологическим эффек- там лейкотриенов. Поэтому в настоящее время в терапии больных АА большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов . Доказана клиническая эффективность препаратов сингуляр монтелукаст и зафирлукаст в терапии больных АА.
В проведенных исследованиях добавление антагонистов лейкотриенов к терапии бронхиальной астмы приводит к выраженному в сравнении с плацебо возрастанию ОФВ 1 улучшению показателей пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы, уменьшению ночных приступов удушья. Показан также хороший эффект антагонистов лейкотриенов при использовании в комбинации со стероидами и /или пероральными стероидами.
Таким образом, в настоящее время мы можем сказать, что появился класс препаратов, которые влияют на патогенетическое звено АА и дают выраженный клинический эффект.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Приложение к журналу "Пульмонология". - М., 1996:196.
2. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997.
3. Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. NEnglJMed 1990; 32"3:1033- 89.
4. British Thoracic Sosiety, et al. Guidelines on the management of asthma. Thorax 1993;48 (2 suppl):SI-S24.
5. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al (eds), Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London Academic press, 1993; pp 3-25.
6. Holgate S., Dahlen S-E. SRS-A to Leukotrienes, 1997.
7. Stevenson DD. Desensitization of aspirin - sensitive astmatics: a theraputic alternative? J Asthma 1983;20 (Suppl l):31-8.