БУФЕРНАЯ СИСТЕМА КРОВИ Буферными называют системы (или растворы), рН которых не изменяется при прибавлении небольшого количества кислоты или щелочи. Буферные растворы содержат компоненты, диссоциирующие с образованием одноименных ионов, но отличающиеся друг от друга

Глава IV. Двойная система соответствия голове. Система "насекомого". Минисистема Двойная система соответствия головеНа пальцах кистей и стоп располагаются две системы соответствия голове: система "типа человека" и система "типа животного".Система "типа человека".Граница

Первый эмоциональный центр - костная система, суставы, кровообращение, иммунная система, кожа Здоровое состояние органов, связанных с первым эмоциональным центром, зависит от ощущения безопасности в этом мире. Если вы лишены поддержки семьи и друзей, которая вам

Себастьян Кнейпп и его уникальная система очищения крови Себастьян Кнейпп, разработавший и применявший собственный метод водолечения, жил в Германии в XIX в. Кнейпп страстно любил книги и науки – отдавал себя учению без остатка. Но жизнь студента была тяжела и полна

Система Ниши – еще одна система восстановления капилляров Залманов – не единственный человек, который пришел к мысли о важности капилляров. Японский инженер Кацудзо Ниши, последовав вслед за Залмановым, создал свою методику здоровья, основанную на работе с

Способность крови свертываться с образованием сгустка в просвете кровеносных сосудов при их повреждении была известна с незапамятных времен. Создание первой научной теории свертывания крови в 1872 г. принадлежит Александру Александровичу Шмидту, профессору Юрьевского (ныне Тартуского) университета. Первоначально она сводилась к следующему: свертывание крови - ферментативный процесс; для свертывания крови необходимо присутствие трех веществ - фибриногена, фибринопластического вещества и тромбина. В ходе реакции, катализируемой тромбином, первые два вещества, соединяясь между собой, образуют фибрин. Циркулирующая в сосудах кровь не свертывается по причине отсутствия в ней тромбина.

В результате дальнейших исследований А. А. Шмидта и его школы, а также Моравица, Гаммарстена, Спиро и др. было установлено, что образование фибрина происходит за счет лишь одного предшественника - фибриногена. Проферментом тромбина является протромбин, для процесса свертывания необходимы тромбокиназа тромбоцитов и ионы кальция.

Таким образом, через 20 лет после открытия тромбина была сформулирована классическая ферментативная теория свертывания крови, которая в литературе получила название теории Шмидта-Моравица.

В схематической форме теория Шмидта-Моравица может быть представлена в следующем виде.

Протромбин переходит в активный фермент тромбин под влиянием тромбокиназы, содержащейся в тромбоцитах и освобождающейся из них при разрушении кровяных пластинок, и ионов кальция (1-я фаза). Затем под влиянием образовавшегося тромбина фибриноген превращается в фибрин (2-я фаза). Однако сравнительно простая по своей сути теория Шмидта-Моравица в дальнейшем необычайно усложнилась, обросла новыми сведениями, "превратив" свертывание крови в сложнейший ферментативный процесс, разобраться в котором полностью - дело будущего.

Современные представления о свертывании крови

Установлено, что в процессе свертывания крови участвуют компоненты плазмы, тромбоцитов и ткани, которые называются факторами свертывания крови. Факторы свертывания, связанные с тромбоцитами, принято обозначать арабскими цифрами (1 2, 3....), а факторы свертывания, находящиеся в плазме крови, - римскими цифрами (I, II, III...).

Факторы плазмы крови

• Фактор I (фибриноген) [показать] .

  Фактор I (фибриноген) - важнейший компонент свертывающей системы крови, ибо, как известно, биологической сущностью процесса свертывания крови является образование фибрина из фибриногена. Фибриноген состоит из трех пар неидентичных полипептидных цепей, которые связаны между собой дисульфидными связями. Каждая цепь имеет олигосахаридную группу. Соединение между белковой частью и сахарами осуществляется посредством связи остатка аспарагина с N-ацетилглюкозамином. Общая длина молекулы фибриногена 45 нм, мол. м. 330000-340 000. При электрофоретическом разделении белков плазмы крови на бумаге фибриноген движется между β- и γ-глобулинами. Синтезируется данный белок в печени, концентрация его в плазме крови человека составляет 8,2-12,9 мкмоль/л.

• Фактор II (протромбин) [показать] .

  Фактор II (протромбин) является одним из основных белков плазмы крови, определяющих свертывание крови. При гидролитическом расщеплении протромбина образуется активный фермент свертывания крови - тромбин.

  Роль тромбина в процессе свертывания крови не исчерпывается его действием на фибриноген. В зависимости от концентрации тромбин способен активировать или инактивировать протромбин, растворять фибриновый сгусток, а также переводить проакцелерин в акцелерин и др.

  Концентрация протромбина в плазме крови 1,4-2,1 мкмоль/л. Он является гликопротеидом, который содержит 11-14% углеводов, включая гексозы, гексозамины и нейраминовую кислоту. По электрофоретической подвижности протромбин относится к α 2 -глобулинам, имеет мол. м. 68000-70 000. Размеры большой и малой осей его молекулы соответственно 11,9 и 3,4 нм. Изоэлектрическая точка очищенного протромбина лежит в пределах pH от 4,2 до 4,4. Синтезируется данный белок в печени, в его синтезе принимает участие витамин К. Одна из специфических особенностей молекулы протромбина - способность связывать 10-12 ионов кальция, при этом наступают конформационные изменения молекулы белка.

  Превращение протромбина в тромбин связано с резким изменением молекулярной массы белка (с 70 000 до ~ 35 000). Есть основания считать, что тромбин является большим фрагментом или осколком молекулы протромбина.

• [показать] .

  Фактор III (тканевый фактор, или тканевый тромбопластин) образуется при повреждении тканей. Это комплексное соединение липопротеидной природы отличается очень высокой молекулярной массой - до 167 000 000.

• Фактор IV (ионы кальция) [показать] .

  Фактор IV (ионы кальция) . Известно, что удаление из крови ионов кальция (осаждение оксалатом или фторидом натрия), а также перевод Са 2+ в неионизированное состояние (с помощью цитрата натрия) предупреждают свертывание крови. Следует также помнить, что нормальная скорость свертывания крови обеспечивается лишь оптимальными концентрациями ионов кальция. Для свертывания крови человека, декальцинированной с помощью ионообменников, оптимальная концентрация ионов кальция определена в 1,0-1,2 ммоль/л. Концентрация Са 2+ ниже и выше оптимальной обусловливает замедление процесса свертывания. Ионы кальция играют важную роль почти на всех фазах (стадиях) свертывания крови: они необходимы для образования активного фактора X и активного тромбопластина тканей, принимают участие в активации проконвертина, образовании тромбина, лабилизации мембран тромбоцитов и в других процессах.

• Фактор V (проакцелерин) [показать] .

  Фактор V (проакцелерин) относится к глобулиновой фракции плазмы крови. Он является предшественником акцелерина (активного фактора).

  Фактор V синтезируется в печени, поэтому при поражении этого органа может возникнуть недостаточность проакцелерина. Кроме того, существует врожденная недостаточность в крови фактора V, которая носит название парагемофилии и представляет собой одну из разновидностей геморрагических диатезов.

• Фактор VII (проконвертин) [показать] .

  Фактор VII (проконвертин) - предшественник конвертина (или активного фактора VII). Механизм образования активного конвертина из проконвертина изучен мало. Биологическая роль фактора VII сводится прежде всего к участию во внешнем пути свертывания крови.

  Синтезируется фактор VII в печени при участии витамина К. Снижение концентрации проконвертина в крови наблюдается на более ранних стадиях заболевания печени, чем падение уровня протромбина и проакцелерина.

• [показать] .

  Фактор VIII (антигемофильный глобулин А) является необходимым компонентом крови для формирования активного фактора X. Он очень лабилен. При хранении цитратной плазмы его активность снижается на 50% за 12 ч при температуре 37°С. Врожденный недостаток фактора VIII является причиной тяжелого заболевания - гемофилии А - наиболее частой формы коагулопатии.

• [показать] .

  Фактор IX (антигемофильный глобулин В) . Геморрагический диатез, вызванный недостаточностью фактора IX в крови, называют гемофилией В. Обычно при дефиците фактора IX геморрагические нарушения носят менее выраженный характер, чем при недостаточности фактора VIII. Иногда фактор IX называют фактором Кристмаса (по фамилии первого обследованного больного гемофилией В). Фактор IX принимает участие в образовании активного фактора X.

• [показать] .

  Фактор X (фактор Прауэра - Стюарта) назван по фамилиям больных, у которых был впервые обнаружен его недостаток. Он относится к α-глобулинам, имеет мол. м. 87 ООО. Фактор X участвует в образовании тромбина из протромбина. У пациентов с недостатком фактора X увеличено время свертывания крови, нарушена утилизация протромбина. Клиническая картина при недостаточности фактора X выражается в кровотечениях, особенно после хирургических вмешательств или травм. Фактор X синтезируется клетками печени; его синтез зависит от содержания витамина К в организме.

• Фактор XI (фактор Рoзенталя) [показать] .

  Фактор XI (фактор Рoзенталя) - антигемофильный фактор белковой природы. Недостаточность этого фактора при гемофилии С была открыта в 1953 г. Розенталем. Фактор XI называют также плазменным предшественником тромбопластина.

• Фактор XII (фактор Хагемана) [показать] .

  Фактор XII (фактор Хагемана) . Врожденный недостаток данного белка вызывает заболевание, которое Ратнов и Колопи в 1955 г. назвали болезнью Хагемана, по фамилии первого обследованного ими больного, страдавшего этой формой нарушения свертывающей функции крови: увеличенное время свертывания крови при отсутствии геморрагий.

  Фактор XII участвует в пусковом механизме свертывания крови. Он также стимулирует фибринолитическую активность, кининовую систему и некоторые другие защитные реакции организма. Активация фактора XII происходит прежде всего в результате взаимодействия его с различными "Чужеродными поверхностями" - кожей, стеклом, металлом и т. д.

• [показать] .

  Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор) является белком плазмы крови, который стабилизирует образовавшийся фибрин, т. е. он участвует в образовании прочных межмолеку-лярных связей в фибрин-полимере. Молекулярная масса фактора XIII 330 000-350 000. Он состоит из трех полипептидных цепей, каждые из которых имеют мол. м. около 110000.

Факторы тромбоцитов

Кроме факторов плазмы и тканей, в процессе свертывания крови принимают участие факторы, связанные с тромбоцитами. В настоящее время известно около 10 отдельных факторов тромбоцитов.

• Фактор 1 тромбоцитов представляет собой адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин, или Ас-глобулин. С тромбоцитами связано около 5% всего проакцелерина крови.
• Фактор 3 - один из важнейших компонентов свертывающей системы крови. Вместе с рядом факторов плазмы он необходим для образования тромбина из протромбина.
• Фактор 4 является антигепариновым фактором, тормозит антитромбопластиновое и антитромбиновое действие гепарина. Кроме того, фактор 4 принимает активное участие в механизме агрегации тромбоцитов.
• Фактор 8 (тромбостенин) участвует в процессе ретракции фибрина, очень лабилен, обладает АТФ-азной активностью. Освобождается при склеивании и разрушении тромбоцитов в результате изменения физико-химических свойств поверхностных мембран.

Все еще нет общепринятой схемы, достаточно полно отражающей сложный, многоступенчатый процесс свертывания крови. Не вдаваясь в ряд недостаточно еще изученных деталей, его можно представить следующим образом.

При повреждении сосудов возникает своеобразная цепная реакция, первым звеном которой является активация фактора Хагемана (фактор XII). Этот фактор при соприкосновении с поврежденной поверхностью сосуда или какой-либо смачиваемой чужеродной поверхностью превращается в активную форму. Активация фактора XII может также происходить при взаимодействии с хиломикронами, при появлении в кровяном русле избытка адреналина, а также при некоторых других условиях.

Активный фактор XII (фактор ХIIа) вызывает ряд последовательных реакций активации, в которые вовлекаются другие белковые факторы плазмы крови (факторы VIII, IX, X и др.). Кроме того, фактор ХIIа способствует изменению свойств мембраны тромбоцитов и освобождению фактора 3 тромбоцитов.

Принято считать, что тканевый фактор (фактор III), переходящий в плазму крови при повреждении тканей, а также, по-видимому, фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки для образования минимального (затравочного) количества тромбина (из протромбина). Этого минимального количества тромбина недостаточно для быстрого превращения фибриногена в фибрин и, следовательно, для свертывания крови. В то же время следы образовавшегося тромбина катализируют превращение проакцелерина и проконвертина в акцелерин (фактор Va) и соответственно в конвертин (фактор VIIa).

В результате сложного взаимодействия перечисленных факторов, а также ионов Са 2+ происходит образование активного фактора X (фактор Ха). Затем под влиянием комплекса факторов: Ха, Va, 3 и ионов кальция (фактор IV) происходит образование тромбина из протромбина.

Ряд исследователей выделяют "внутреннюю" и "внешнюю" системы свертывания крови. По-видимому, обе системы способны независимо одна от друой превращать протромбин в тромбин. Физиологическое значение участия именно обеих систем в процессе свертывания крови окончательно еще не выявлено. Под "внешней" системой подразумевают образование активного тканевого фактора (фактор III) и его участие совместно с рядом других факторов в процессах гемокоагуляции. Далее под влиянием фермента тромбина от фибриногена отщепляются два пептида А и два пептида В (мол. м. пептида А -2000, а пептида В -2400). Установлено, что тромбин разрывает пептидную связь аргинин - лизин.

После отщепления пептидов, получивших название "фибрин-пептидов", фибриноген превращается в хорошо растворимый в плазме крови фибрин-мономер, который затем быстро полимеризуется в нерастворимый фибрин-полимер. Превращение фибрин-мономера в фибрин-полимер протекает с участием фибрин-стабилизирующего фактора - фактора XIII в присутствии ионов Са 2+ .

Известно, что вслед за образованием нитей фибрина происходит их сокращение. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что ретракция кровяного сгустка является роцессом, требующим энергии АТФ. Необходим также фактор тромбоцитов (тромбостенин). Последний по своим свойствам напоминает актомиозин мышц и обладает АТФ-азной активностью. Таковы основные стадии свертывания крови.

В табл. 51 представлено участие факторов свертывания крови во "внутреннем" и "внешнем" путях гемокоагуляции

Начиная с этапа образования активного фактора X (фактора Ха), "внутренний" (а) и "внешний" (б) пути свертывания крови совпадают (см. схему).

Противосвертывающая система крови

Несмотря на наличие очень мощной свертывающей системы, кровь находится в живом организме в жидком состоянии. Многочисленные исследования, направленные на выяснение причин и механизмов поддержания крови в жидком состоянии во время циркуляции ее в кровяном русле, позволили в значительной степени выяснить природу противосвертывающей системы крови. Оказалось, что в образовании ее, так же как и в формировании системы свертывания крови, участвует ряд факторов плазмы крови, тромбоцитов и тканей. К ним относят различные антикоагулянты - антитромбопластины, антитромбины, а также фибринолитическую систему крови. Считается, что в организме существуют специфические ингибиторы для каждого фактора свертывания крови (антиакцелерин, антиконвертин и др.). Снижение активности этих ингибиторов повышает свертываемость крови и способствует образованию тромбов. Повышение активности ингибиторов, наоборот, затрудняет свертывание крови и может сопровождаться развитием геморрагий. Сочетание явлений рассеянного тромбоза и геморрагии может быть обусловлено нарушением регуляторных взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем.

Наиболее быстро действующими компонентами противосвертывающей системы являются антитромбины. Они относятся к так называемым прямым антикоагулянтам, так как находятся в активной форме, а не в виде предшественников. Предполагают, что в плазме крови существует около шести различных антитромбинов. Наиболее изученным из них является гепарин, который препятствует действию тромбина на фибриноген и тормозит превращение протромбина в тромбин. Гепарин предупреждает свертывание крови как in vitro, так и in vivo. Действие гепарина в случае его передозировки можно устранить связыванием его рядом веществ - антагонистов гепарина. К ним относится прежде всего протамина сульфат.

В кровеносных сосудах имеются хеморецепторы, способные реагировать на появление в крови активного тромбина, связанные с нейрогуморальным механизмом, регулирующим образование антикоагулянтов. Таким образом, если тромбин появляется в циркулирующей крови в условиях нормального нейрогуморального контроля, то в этом случае он не только не вызывает свертывания крови; но, напротив, рефлекторно стимулирует образование антикоагулянтов и тем выключает свертывающий механизм.

Не менее важно применение так называемых искусственных антикоагулянтов. Например, учитывая, что витамин К стимулирует синтез в печени протромбина, проакцелерина, проконвертина, фактора Прауэра - Стюарта, для снижения активности свертывающей системы крови назначают антикоагулянты типа антивитаминов К. Это прежде всего дикумарол, неодикумарол, маркумар, пелентан, синкумар и др. Антивитамины К тормозят в клетках печени синтез перечисленных выше факторов свертывания крови. Этот способ воздействия дает эффект не сразу, а спустя несколько часов и даже дней.

В организме существует также мощная фибринолитическая система, обеспечивающая возможность растворения (фибринолиз) уже сформировавшихся кровяных сгустков (тромбов). Механизм фибринолиза можно представить в виде схемы.

Ретрагированный сгусток фибрина в организме человека и животных подвергается под влиянием протеолитического фермента плазмы крови - плазмина (фибринолизина) - постепенному рассасыванию с образованием ряда растворимых в воде продуктов гидролиза (пептидов). В норме плазмин находится в крови в форме неактивного предшественника - плазминогена (фибринолизиногена, или профибринолизина). Превращение плазминогена в плазмин сопровождается отщеплением в полипептидной цепочке 25% аминокислотных остатков. Катализируется эта реакция как активаторами крови, так и активаторами тканей. Тканевые активаторы плазминогена в наибольшем количестве имеются в легких, матке, предстательной железе. Поэтому при операциях на этих органах вследствие выхода значительного количества активатора из ткани в кровяное русло может возникнуть острый фибринолиз.

Ведущая роль в этом процессе принадлежит кровяным активаторам. Однако в норме активность кровяных активаторов плазминогена крайне низкая, т. е. они находятся в основном в форме проактиваторов. Весьма быстрое превращение кровяного проактиватора в активатор плазминогена происходит под влиянием тканевых лизокиназ, а также стрептокиназы. Стрептокиназа вырабатывается гемолитическим стрептококком и в обычных условиях в крови отсутствует. Однако при стрептококковой инфекции возможно образование стрептокиназы в большом количестве, что иногда приводит к усиленному фибринолизу и развитию геморрагического диатеза.

Необходимо также иметь в виду, что наряду с фибринолититической системой крови человека имеется и система антифибринолитическая. Она состоит из различных антикиназ, антиплазмина и других антиактиваторов.

В практической медицине в лечебных целях ферментные препараты и их ингибиторы широко используются при нарушении свертывающей и противосвертывающей систем крови. С одной стороны, при тромбоэмболической болезни применяют ферменты, способствующие либо лизису образовавшегося тромба, либо снижению повышенной свертываемости крови. С другой стороны, при состояниях, сопровождающихся развитием фибринолиза, используются ингибиторы ферментов.

Свертывающая система крови – это одна из наиболее важных защитных систем организма, которая обеспечивает сохранность крови в сосудистой системе, а также предотвращает гибель организма от кровопотери при нарушении целостности сосудов при травме.

Рис. 15. Так выглядит артерия изнутри

Науке на современном этапе ее развития известно, что в остановке кровотечения принимают участие два механизма:

Клеточный, или сосудисто-тромбоцитарный.

Плазменный, коагуляционный.

Следует иметь в виду, что деление реакций гемостаза на клеточный и плазменный является условным, т. к. два этих механизма свертывающей системы неразрывно связаны и отдельно друг от друга функционировать не могут.

Процесс свертывания крови осуществляется при многостадийном взаимодействии плазменных белков на фосфолипидных мембранах, именуемых факторами свертывания крови. Эти факторы обозначаются римскими цифрами. В случае же их перехода в активированную форму к номеру фактора добавляют маленькую букву «а».

Чтобы как следует разобраться, необходимо знать, что же входит в состав этих факторов.

Их всего 12:

I – фибриноген. Его синтез происходит в печени, а также в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и других клетках ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение фибриногена происходит в легких под действием специального фермента – фибриногеназы. В норме в плазме содержится 2–4 г/л. Минимальное же количество, необходимое для гемостаза, составляет всего 0,8 г/л.

II – протромбин. Протромбин образуется в печени с помощью витамина К. При эндогенном или экзогенном дефиците витамина К происходит снижение количества протромбина или же нарушается его функциональность. Это ведет к образованию неполноценного протромбина. В плазме его содержится всего 0,1 г/л, но скорость свертывания крови нарушается только при снижении протромбина до 40 % от нормы и ниже.

III – тканевой тромбопластин. Это не что иное как термостабильный липопротеид, который содержится во многих органах (в легких, мозге, сердце, почках, печени и скелетных мышцах). Особенностью тканевого тромбопластина является то, что он находится в тканях не в активном состоянии, а лишь в роли предшественника – протромбопластина.

Тканевой тромбопластин, взаимодействуя с факторами IV и VII, может активировать плазменный фактор X, а также принимает участие во внешнем пути формирования комплекса факторов, которые протромбин преобразовывает в тромбин, т. е. протромбиназы.

IV – ионы кальция. В норме содержание этого фактора в плазме равно 0,09-0,1 г/л. Из достоинств фактора IV следует отметить то, в принципе невозможен его расход, и процессы свертывания не нарушаются даже при снижении концентрации кальция. Ионы кальция также участвуют во всех трех фазах свертывания крови.

V – проакцелерин, плазменный AC-глобулин, или лабильный фактор. Этот фактор образуется в печени, но от других печеночных факторов (II,VII, X) его отличает то, что он не зависит от витамина K. В плазме его содержится всего 0,01 г/л.

VI – акцелерин, или сывороточный AC-глобулин. Является активной формой фактора V.

VII – проконвертин. Образуется в печени при участии витамина К. Содержится в плазме всего 0,005 г/л.

VIII – антигемофильный глобулин А. Синтез его происходит в печени, селезенке, клетках эндотелия, почках, лейкоцитах. Его содержание в плазме колеблется в пределах 0,01-0,02 г/л. Принимает участие во внутреннем пути формирования протромбиназы.

IX – фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин В. Синтезируется в печени также при участии витамина K и его количество в плазме составляет 0,003 г/л. Активно принимает участие во внутреннем пути формирования протромбиназы.

X – фактор Стюарта-Прауэра. Образуется в неактивном состоянии в печени, а затем активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. Также зависим от витамина K. Участвует в образовании протромбиназы. Содержание в плазме составляет всего 0,01 г/л.

XI – фактор Розенталя. Этот фактор синтезируется в печени, а также является антигемофильным фактором и плазменным предшественником тромбопластина. Содержание фактора Розенталя в плазме составляет примерно 0,005 г/л.

XII – фактор контакта, фактор Хагемана. Образуется также в печени в неактивном состоянии. Содержание в плазме всего 0,03 г/л.

XIII Фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, плазменная трансглутаминаза. Принимает участие в формировании плотного сгустка.

Также не стоит забывать и о вспомогательных факторах:

Фактор Виллебранда, который является антигеморрагическим сосудистым фактором. Он выполняет роль белка-носителя для антигемофильного глобулина А.

Фактор Флетчера – плазменный прекалликреин. Принимает участие в активации плазминогена, факторов IX и XII, а также переводит кининоген в кинин.

Фактор Фитцджеральда – плазменный кининоген (фактор Фложека, фактор Вильямса). Активно принимает участие в активации плазминогена и фактора XII.

Для нормального состояния крови бесперебойно должны работать три системы:

1. Свертывающая.

2. Противосвертывающая.

3. Фибринолитическая.

И эти три системы находятся в состоянии динамического равновесия. Нарушение этого равновесия может привести, как к неостанавливаемым кровотечениям, так и к тромбофилиям.

Так, наследственный или приобретенный дефицит компонентов фибринолитической системы и первичных антикоагулянтов может стать причиной развития тромбофилических состояний, которые характеризуются склонностью к многочисленно повторяющимся тромбозам. Наиболее часто приобретенные формы тромбофилии вызваны:

Во-первых, повышенным потреблением антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы, которое сопровождается массивным внутрисосудистым свертыванием крови;

Во-вторых, проведением интенсивной противосвертывающей и фибринолитической терапии, которая ускоряет метаболизм тех же антикоагулянтов или компонентов фибринолитической системы. В данной ситуации, чтобы восполнить недостаток факторов крови, проводят внутривенное введение их концентратов или переливание свежезамороженной плазмы.

Нарушение свертываемости крови, которое характеризуется склонностью к часто повторяющимся тромбозам сосудов и инфарктам органов, также очень часто связывают с наследственным или симптоматическим недостатком антитромбина III, компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой системы, а также с нехваткой фактора XII и аномалиями фибриногена.

К причинам тромбофилий относят гипперагрегацию тромбоцитов, а также недостаток простациклина и прочих блокираторов агрегации тромбоцитов.

С другой стороны, существует определенное состояние, при котором наоборот происходит снижение свертываемости крови. Данное состояние получило название – гипокоагуляция. Ее появление связывают:

С недостатком одного или нескольких факторов свертывания крови.

С появлением в кровотоке антител к факторам свертывания крови. Наиболее часто происходит угнетение факторов V, VIII, IX, а также фактора Виллебранда.

С действием противосвертывающих и тромболитических препаратов.

С ДВС-синдромом (синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Что касается наследственных заболеваний, при которых происходит нарушение свертываемости крови, то в большинстве случаев они представлены гемофилией A и B, а также болезнью Виллебранда. Для этих болезней свойственна кровоточивость, возникающая еще в детском возрасте, причем у мужчин кровоточивость преимущественно гематомного типа, т. е. кровоизлияния наблюдаются в суставах и происходит поражение всего опорно-двигательного аппарата. Смешанный же тип кровоточивости – петехиально-пятнистый с редкими гематомами встречается у обоих полов, но уже при болезни Виллебранда.

Когда же происходит повреждение эндотелия, нарушается его антисвертывающая функция и происходит активация альтернативного пути гемокоагуляции (свертывания). Так, при контакте крови с имеющим отрицательный заряд коллагеном, происходит активация тромбоцитов, а также ряда факторов свертывания крови, таких как фактор Виллебранда, тканевой фактор, фактор V и др.

Рис. 16. Тромбоциты на поврежденном участке сосуда

Также начинается выделение биологически активных веществ, среди которых выделяются тромбин – фактор агрегации тромбоцитов, катехоламины, АДФ, серотонин и многие другие, вызыващие сужение сосуда (вазоконстрикцию) вещества. Тем самым усиливается адгезия и агрегация тромбоцитов.

Посредством гликопротеиновых рецепторов GP Ia/IIa и фибронектина (белка внеклеточного матрикса) происходит приклеивание к коллагену субэндотелия, т. е. адгезия. А уже через гликопротеиновые рецепторы GP IIb|IIIa и фибриноген между собой склеиваются тромбоциты, т. е. происходит агрегация тромбоцитов.

Что касается гликопротеиновых рецепторов, то они представляют собой рецепторы тромбоцитов крови, которые связывают гликопротеины. Непосредственно же при помощи рецептора IIb|IIIa происходит связывание фибриногена и стимуляция агрегации тромбоцитов с последующим образованием сгустков крови в кровеносном сосуде. Блокирование действия данного рецептора может быть вызвано как различными веществами, такими как гирудин, так и некоторыми синтетическими препаратами – тирофибан.

Неразрывно с тромбоцитарными факторами активируются и плазменные. Течение плазменного гемостаза может идти двумя путями:

Внешний, или тканевый.

Внутренний, или кровяной.

Затем происходит слияние внешнего и внутреннего пути в один общий.

Непосредственно внешний путь берет свое начало с момента активации тканевого фактора III, который и активирует проконвертин, или фактор VII. В завершении же образовавшийся комплекстканевой фактор + фактор VIIa в присутствии ионов кальция напрямую или через воздействие на фактор IX производит активацию фактора X.

История же внутреннего пути начинается, когда в присутствии прекалликреина, а также высокомолекулярного кининогена происходит активирование контактного фактора XII, который в свое время активирует фактор XI, являющийся предшественником плазменного тромбопластина.

Затем через факторы XIa и XIIa активируется фактор Кристмаса(IX).

Ну и перед переходом на общий путь в присутствии все тех же ионов кальция, факторами IXa и VIIIa активируется фактор X.

Общий же путь начинается с образования протромбиназного комплекса, который образуется в присутствии ионов кальция, а также факторов VIIIa и IXa при взаимодействии факторов X и Va.

Затем уже образовавшийся тромбин гидролизирует фактор I (фибриноген) до фактора Ia (фибрина). Фибрин же образует нити, в которых задерживаются клетки крови, прежде всего эритроциты.

В тоже время тромбин активирует фактор XII, который способен связывать между собой отдельные нити фибрина, что повышает устойчивость формирующегося тромба.

За пределами нашей необъятной родины практикуется другая схема образования тромба. В этой схеме три этапа:

Инициация, когда тканевой фактор и фактор VIIa активируют IX и X, тем самым образуя малое количество тромбина.

Усиления, когда на тромбоцитах под действием тромбина увеличивается количество комплексов, в состав которых входят факторы Va,VIIIa и IXa.

Распространения, в процессе которого под воздействием фактора Xa происходит образование протромбиназного комплекса, обеспечивающего превращение протромбина в тромбин. В конце тромбин производит фибрин из фибриногена.

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод, что есть три этапа образования и преобразования тромба:

I. Адгезия и агрегация тромбоцитов с последующим образованием первичного нестабильного тромбоцитарного тромба.

II. Активируются тканевые и плазменные факторы свертывания крови, что влечет за собой образование тромбина, а уже потом и фибрина. Происходит формирование вторичного стабильного фибринового тромба.

III. Происходит организация, распространение или разрушение тромба.

За сохранение крови в жидком состоянии отвечают естественные вещества, которые обладают противосвертывающими свойствами. Эти вещества постоянно вырабатываются в организме и в необходимом количестве с определенной скоростью выделяются в кровоток. К этим веществам относятся антитромбин III, простациклин, гепарин, протеины С и S, а также недавно открытый ингибитор тканевого пути свертывания – TFPI, a2 – макроглобулин, антитрипсин и др.

Простациклин, выделяемый эндотелием сосудов, вызывает склеивание и слипание тромбоцитов.

Основным же компонентом, подавляющим активность свертывающей системы (ингибитор), является антитромбин III, который инактивирует как тромбин (фактор Па), так и другие факторы свертывания крови (XIa, Xa, IXa). В норме антитромбин III контролирует процессы тромбообразования, но когда происходит резкое усиление образования тромбина, активности антитромбина III не хватает.

Когда происходит взаимодействие антитромбина III с особым веществом, препятствующим свертыванию крови (гепарином), образуется комплекс, противосвертывающая активность которого возрастает примерно в 1000 раз. Именно поэтому гепарин является важнейшим антикоагулянтом. Кроме повышения активности антитромбина III, гепарин также выполняет следующие функции:

Сдерживает образование кровяного тромбопластина;

Тормозит превращение фибриногена в фибрин;

Блокирует действие серотонина, а также обладает рядом других эффектов.

Еще одним физиологическим коагулянтом, который ограничивает активацию факторов V и VIII, является Протеин С.

Комплекс же, состоящий из липопротеинсвязанного ингибитора и фактора Ха, инактивирует фактор VIIa, т. е. внешний путь плазменного гемостаза.

Функция фибринолитической системы заключается в разрушении фибрина. В роли же главного компонента фибринолитической системы выступает плазмин (фибринолизин), который образуется из плазминогена под действием различных активаторов (тканевого активатора плазминогена, урокиназы и пр.). Плазмин расщепляет фибрин на отдельные фрагменты – продукты деградации фибрина.

В дальнейшем тромб, который остановил кровотечение, подвергается сжатию (ретракции) и растворению (лизису).

С другой стороны, если активность ингибитора активации плазминогена повышается, то резко увеличивается опасность тромбообразования.

Так, например, патологическое тромбообразование в сосудах мозга, коронарных артериях может вызвать инсульт или инфаркт миокарда, а при тромбозе вен нижних конечностей возможен отрыв и занесение с током крови тромба в сосудистую систему легких, что неминуемо ведет к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Действительно, как? По каким показателям судят о состоянии того или иного звена?

Чтобы не было путаницы, необходимо разделить проводимые исследования в зависимости от фазы гемостаза.

Так как каждая из фаз гемостаза имеет свои особенности, свои особенности будут иметь и их исследования.

Уже известно, во время сосудисто-тромбоцитарной фазы гемостаза из тромбоцитов формируется так называемая гемостатическая пробка и для того, чтобы понять суть и, главное, правильность течения данного процесса, определяют время, за которое происходит полная остановка кровотечения.

Для определения этого времени разработан тест. Суть его состоит в том, что производят прокол мочки уха на глубину примерно 3,5 мм специальным лабораторным инструментом (скарификатором). Затем кусочком стерильной бумаги каждые 30 секунд аккуратно убирают капли выступившей крови. В норме кровотечение останавливается через 2–4 минуты после прокола. Именно это время и называют временем кровотечения.

Достоинства данного метода – бесспорно простота, быстрота, наглядность, а также низкая стоимость его проведения.

К минусам можно отнести то, что данный метод плохо стандартизируется, т. е. тест дает лишь предположение имеющемся нарушении. Также отмечается его низкая чувствительность, т. к. даже отсутствие увеличения продолжительности кровотечения не всегда говорит об отсутствии нарушения как тромбоцитарного, так и сосудистого звеньев гемостаза. Плюс ко всему из-за низкой специфичности нельзя точно истолковать результат исследования. Наконец, последним, но не менее весомым минусом является несоответствие метода установленным санитарно-эпидемиологическим требованиям.

С плюсами и минусами разобрались, теперь можно выяснить, с чем же все-таки связано увеличение времени кровотечения?!

В основном, увеличение продолжительности кровотечения связывают со снижением в крови уровня тромбоцитов или их функциональной неполноценностью, а также нарушением проницаемости стенки сосуда.

Как было сказано ранее, уменьшение количества тромбоцитов вызывают:

Болезни Верльгофа, или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, при которой под действием специфических антител происходит повышенное разрушение тромбоцитов в крови.

Наследственные и приобретенные тромбоцитопении и тромбоцитопатии (болезнь Виллебранда и нарушения проагрегантных свойств сосудистой стенки).

Острые и хронические форы лейкозов.

Обусловленное апластическими и гипопластическими состояниями неизвестной причины, B 12 -, фолиеводефицитной анемиями, а также метастазами рака в костный мозг, сниженим образования тромбоцитов.

Повышенная активность селезенки при циррозе печени и хронических вирусных гепатитах.

Системная красная волчанка, склеродермия и др.

Тиреотоксикоз и гипотиреоз.

Некоторые вирусные заболевания, такие как корь, краснуха, грипп и др.

ДВС – синдром, или синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Прием некоторых лекарственных препаратов, которые вызывают токсическое или иммунное поражение костного мозга: цитостатики (винкристин, винбластин), аспирин, анальгин, левометицин.

Что касается повышения уровня тромбоцитов, то причиной этого может быть лимфогранулематоз, удаление селезенки, состояние после обширной кровопотери, а также злокачественные новообразования, такие, как рак желудка, рак почки, некоторые лейкозы.

Кроме времени кровотечения, активно проводят исследования одних из наиболее важных этапов образования первичной гемостатической пробки – адгезии и агрегации тромбоцитов.

Рис. 17. Так выглядит кровяной сгусток

В ходе длительной и кропотливой работы в лабораторных условиях был определен индекс адгезивности, который в норме находится в пределах от 20 до 50 %, а также агрегация тромбоцитов – спонтанная и индуцированная.

Так, в норме у человека спонтанной агрегации нет или она выражена незначительно. Повышается же она в следующих случаях:

При атеросклерозе;

Тромбозах;

Предтромбических состояниях;

Инфаркте миокарда;

Нарушении жирового обмена;

Сахарном диабете.

Результаты же индуцированной агрегации тромбоцитов могут быть использованы для более точной диагностики целого ряда заболеваний крови.

Так, повышенная агрегационная активность тромбоцитов встречается при претромбических состояниях, идиопатическом тромбоцитозе, тромбозах, инфарктах органов, атеросклерозах, а также васкулитах при беременности.

Снижение же агрегации характерно для следующих ситуаций:

Первичные и симптоматические тромбоцитопатии;

Лечение лекарственными препаратами, нарушающими свертываемость (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, клопидогрель).

Другим методом исследования сосудисто-тромбоцитарной фазы гемостаза, является определение степени сжатия (ретракции) образовавшегося при свертывании крови сгустка, которая выражается индексом ретракции равным 0,3–0,5.

Так, снижение индекса ретракции происходит одновременно с уменьшением количества тромбоцитов и нарушением их функциональности.

Свойства же стенок капилляров можно проверить с помощью специальных тестов. Например, чтобы оценить степень устойчивости капилляров, активно используется манжетная проба Румпеля-Лееде-Кончаловского, а также ее менее сложные альтернативы – проба жгута и симптом щипка.

При проведении манжетной пробы на плечо испытуемого накладывают манжету тонометра. На протяжении 10 минут в манжете поддерживается давление, которое превышает минимальное артериальное давление больного на 10–15 мм. рт. ст. При появлении мелких точечных кровоизлияний говорят, что результат пробы положительный и это свидетельствует о повышенной хрупкости капилляров, что может наблюдаться при воспалительных заболеваниях сосудов (васкулитах), сепсисе, ревматизме, инфекционном эндокардите, скарлатине, сыпном тифе, а также при недостатке витамина С.

Как альтернатива, на плечо испытуемого может быть наложен жгут (симптом жгута). А в появлении на коже подключичной области точечных кровоизлияний или кровоподтеков вызванных щипком, собственно и заключается симптом щипка.

Уже давно известно, что время свертывания крови дает исчерпывающую информацию о функциональном состоянии процессов свертываемости.

Открыто более 30 методов, с помощью которых можно определить время свертывания крови, и все они свидетельствуют о том, что в норме свертываемость крови может колебаться от 2 до 30 минут.

Норма известна, но из-за чего время свертываемости увеличивается и выходит за ее пределы?

Причиной этому могут быть:

Врожденные заболевания крови (гемофилия A и B);

Использование антикоагулянтов (гепарин);

Заболевания печени;

Апластическая анемия.

Так, резкое увеличение времени свертывания до 60–90 минут наблюдается при гемофилии. Это одно из врожденных заболеваний крови, при котором отсутствуют факторы свертывания крови VII или IX. Особенностью данного заболевания является повышенная кровоточивость. Интересно то, что переносчиками гена болезни являются женщины, а болеют мужчины.

Также понижение свертываемости наблюдается при использовании противосвертывающих веществ (гепарина). Так, тест с гепарином, как экспресс-метод, используется вместе с определением активированного частичного тромбопластинового времени, при лечении гепарином. Причем в норме время свертывания крови увеличивается лишь в 1,5–2 раза.

Уменьшение же времени свертывания может говорить о гиперкоагуляции и встречается после обширных кровотечений. Плюс ко всему укорачивают время свертывания прием контрацептивов (инфекундин, бисекурин, ригевидон).

Еще один показатель, заслуживающий внимания, – это время рекальцификации плазмы, которое представляет собой время, достаточное для организации сгустка фибрина в плазме. Чтобы определить это время, производят стабилизацию плазмы, путем добавления в нее раствора цитрата натрия. Далее к плазме добавляют хлорид кальция, который восстанавливает ее свертывающую способность. Время же рекальцификации плазмы достаточно полно раскрывает процесс свертывания в целом, и в норме он равен 60-120 секундам. Интересно, что для изменения продолжительности рекальцификации плазмы характерны те же клинические состояния, что и для изменения времени свертывания крови.

Рис. 18. Капельница с плазмой крови

Известно, что устойчивость плазмы к гепарину служит косвенным показателем содержания тромбина. Исследование заключается в определении времени, за которое в плазме образуется сгусток фибрина при добавлении в нее гепарина и раствора хлорида кальция. По норме это должно происходить за 7-15 минут. Когда образование сгустка затянется и превысит пятнадцатиминутный предел, это будет свидетельствовать о низкой устойчивости плазмы к гепарину.

Снижение толерантности плазмы к гепарину может произойти и при недостатке факторов V, VIII, X, XI, XII, что возможно при гепатитах, циррозах и при использовании противосвертывающих веществ (гепарин, варфарин).

Если же сгусток фибрина образовался менее чем за 7 минут, то говорят о повышении толерантности плазмы к гепарину и о предрасположенности к повышенной свертываемости крови (гиперкоагуляции).

Гиперкоагуляция может встречаться в следующих случаях:

При сердечной недостаточности;

В последние месяцы беременности;

В послеоперационном периоде;

При злокачественных опухолях.

Следующим уже наиболее чувствительным методом, при помощи которого можно выявлять дефекты образования тромбопластина и который равен времени, необходимому для образования сгустка фибрина в небогатой тромбоцитами плазме, является активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В норме АЧТВ колеблется от 38 до 55 секунд.

При АЧТВ равном более 55 секунд говорят о гипокоагуляции – снижении свертываемости крови. Причиной этому служит недостаток факторов II, V, VIII, IX, XI, XII коагуляции крови при врожденных заболеваниях свертывания крови. Снижение же АЧТВ до 38 секунд и ниже может встречаться при тромбозах и тромбоэмболиях.

Как было сказано ранее, свойство АЧТВ увеличиваться при избыточном количестве в крови гепарина делает возможным применение этого теста для слежения за состоянием системы свертывания крови при лечении гепарином. Так, гепарин вливают внутривенно с такой скоростью, чтобы уровень АЧТВ превысил исходный только в 1,5–2 раза.

Теперь пришло время рассказать о самом широко используемом тесте – определении протромбинового времени. Этот показатель характеризует активность факторов II, V, VII, X, а также отражает время, за которое образуется сгусток фибрина в плазме при добавлении к ней хлорида кальция и тканевого стандартизированного тромбопластина. Протромбиновое время выражается в секундах и в норме и равно 11–15 сек. Однако на практике наиболее часто используют протромбиновый индекс, который равен отношению протромбинового времени здорового к протромбиновому времени больного.

В норме этот индекс колеблется в пределах от 0,93 до 1,07, или от 93 % до 107 %.

О чем же говорит уменьшение протромбинового времени?

Для этого есть ряд причин:

Последние недели беременности;

Прием оральных контрацептивных средств;

Снижение свертывающих свойств крови.

Удлинение протромбинового времени может происходить:

При недостатке или аномалиях факторов протромбинового комплекса (II,V,VII,X), при приеме противосвертывющих веществ непрямого действия (варфарин, синкумар);

При заболеваниях печени и желчевыводящих путей;

При лечении гепарином;

При ДВС-синдроме.

Ну и напоследок, можно разобрать последний показатель, используемый при исследовании плазменного звена гемостаза. И таким показателем служит концентрация плазменного фактора I, или фибриногена.

Как было отмечено ранее, фибриноген вырабатывается клетками печени. В крови же он пребывает в растворенном виде и только под действием тромбина переходит в фибрин и становится нерастворимым. В норме же в крови его содержится всего 2–4 г/л.

При повышении свертываемости крови происходит увеличение концентрации фибриногена. Причиной этому служит инфаркт миокарда, предтромбические состояния, ожоги, последние месяцы беременности, послеродовой период, хирургические операции, а также воспалительные процессы легких и злокачественные опухоли.

Снижается же концентрация фибриногена при тяжелых заболеваниях печени.

Об активности процесса фибринолиза свидетельствует скорость растворения сгустков фибрина. Естественное растворение определяется с помощью метода Котовщиковой и более сложного метода лизиса эуглобинового сгустка.

На практике наиболее часто используется второй метод лизиса эуглобинового сгустка.

Так, в случае ускорения растворения сгустка говорят о склонности к кровотечениям, а при удлинении – к предтромбическим состояниям.

Возрастание же активности фибринолитического звена гемостаза происходит при поражениях легких, предстательной железы, а также при хирургических операциях на этих органах.

Снижение ее бывает при инфаркте миокарда и злокачественных новообразованиях.