Ndikimi i llojit të formës së dozimit në shkallën e përthithjes. Farmakokinetika e barnave: rrugët e administrimit, përthithja, shpërndarja e barnave në organizëm
Faktorët që ndikojnë në përthithjen e barnave nga trakti gastrointestinal
- 1. Natyra e kinetikës së barit. Me kinetikën e rendit të parë, shkalla e difuzionit pasiv është proporcionale me sasinë e barit që mbetet në traktin gastrointestinal. Një kinetikë e tillë është tipike për barnat e administruara në mënyrë intramuskulare, nënlëkurore dhe rektale. Gjysma e jetës (koha gjatë së cilës përqendrimi i një substance zvogëlohet përgjysmë) me një kinetikë të tillë nuk varet nga përqendrimi i ilaçit në gjak. Me kinetikë të rendit zero, shkalla e kalimit të ilaçit është e pavarur nga përqendrimi i ilaçit në traktin gastrointestinal.
- 2. Veçoritë e formës së dozimit për administrim oral. Ilaçet e tretshme shpejt, si ato në tretësirat ujore, përthithen më shpejt, ndërsa ato që janë të tretshme në vaj ose tretësirë të ngurta përthithen më ngadalë.
- 3. Sipërfaqja thithëse dhe mënyra e administrimit.
- 4. Prania në traktin gastrointestinal e një sërë barnash ose ushqimesh të tjera që ndikojnë në përthithjen e barit.
- 5. Lëvizshmëria e pjesëve të ndryshme të traktit gastrointestinal.
Thithja dhe metodat e administrimit të drogës
Metoda intravenoze (i.v.), si dhe rrallë ajo intra-arteriale, përdoret gjatë administrimit të barnave që nuk absorbohen në zorrë ose kanë një efekt të fortë irritues në mukozën e saj; barna që shpërbëhen me shpejtësi (me një gjysmë jetë prej disa minutash), të cilat mund të administrohen për një periudhë të gjatë kohore me infuzion, duke siguruar kështu përqendrimin e tyre të qëndrueshëm në gjak. Në këtë mënyrë arrihet një efekt i menjëhershëm; Për më tepër, 100% e barit të administruar, duke hyrë në qarkullimin sistemik, arrin në inde dhe receptorë. Kjo metodë ju lejon të dozoni ilaçin, lehtëson administrimin e vëllimeve të mëdha dhe substancave që irritojnë mukozën, nëse ato janë të tretshme në ujë dhe nuk kanë një efekt të dëmshëm në endotelin vaskular. Megjithatë, kjo metodë e administrimit të drogës rrit rrezikun e efekteve anësore. Ilaçet jepen ose si bolus ose si infuzion i ngadalshëm. Kjo metodë e administrimit nuk është e përshtatshme për barnat me vaj ose të patretshëm në ujë. biotransformimi i përthithjes mjekësore mjekësore
Metoda nënlëkurore (SC) siguron përthithje të shpejtë nga solucionet ujore dhe përthithje të menjëhershme nga disa, kryesisht solucione vajore. Ndonjëherë suspensionet e patretshme administrohen në mënyrë nënlëkurore ose vendosen tableta të ngurta. Vëllimet e mëdha të barnave dhe substancave irrituese nuk duhet të administrohen në mënyrë subkutane. Absorbimi zvogëlohet me pamjaftueshmërinë e qarkullimit periferik. Injeksione të përsëritura në të njëjtin vend mund të çojnë në lipoatrofi dhe përthithje të pabarabartë (për shembull, me injeksion nënlëkuror të insulinës).
Rruga intramuskulare (IM) siguron përthithje pothuajse njësoj si me administrimin nënlëkuror. Metoda është e përshtatshme për futjen e vëllimeve të moderuara të solucioneve të vajit dhe disa irrituesve.
Administrimi oral çon në luhatje të përthithjes në varësi të shumë faktorëve: marrja e ushqimit; përdorimi i njëkohshëm i barnave të tjera që përmirësojnë peristaltikën; shkatërrimi i drogës në zorrët; mbajtja e barit në ezofag kur merret në pozicion të shtrirë me një sasi të vogël uji, ndërsa ilaçet duhet të merren nga goja vetëm në pozicion ulur dhe të lahen me 3-4 gllënjka ujë. Si rezultat i kësaj, vetëm një pjesë e ilaçit të marrë nga goja hyn në sistemin portal, dhe më pas në qarkullimin sistemik.
Mekanizmi i "qarkullimit enterohepatik" të barit (riabsorbimi i përsëritur i të njëjtit ilaç nga zorrët) është i rëndësishëm. Ilaçi, duke hyrë në mëlçi, formon konjugate, për shembull me acid glukuronik, dhe në këtë formë ekskretohet me biliare në lumenin e zorrëve. Duke qenë një përbërës jonizues, ky konjugat në lumenin e zorrëve është i ekspozuar ndaj veprimit të enzimave dhe baktereve, të cilat shkatërrojnë konjugatin dhe në këtë mënyrë lëshojnë ilaçin e lirë prej tij. Pas kësaj, substanca medikamentoze përthithet përsëri përmes mukozës së zorrëve, pas së cilës ajo rithith (rithithet) përmes mukozës së zorrëve dhe përsëri hyn në mëlçi, ku cikli përsëritet me formimin e konjugatave me acidin glukuronik etj. me qarkullim të përsëritur, substanca medikamentoze metabolizohet pjesërisht çdo herë dhe ekskretohet gradualisht në formën e metabolitëve në feces. E megjithatë, ky mekanizëm i "qarkullimit enterohepatik" është i aftë të ruajë efektin e një numri ilaçesh (indometacina, etj.) për një periudhë më të gjatë.
Metoda e marrjes së ilaçit nga goja është më e përshtatshme, relativisht e sigurt dhe ekonomike. Megjithatë, kjo metodë kërkon pjesëmarrjen aktive të pacientit në vëzhgimin e shpeshtësisë së marrjes së dozës së përshkruar të barnave, dhe shpeshherë disa medikamente në të njëjtën kohë. Thithja e një medikamenti mund të jetë jo e plotë dhe e paqëndrueshme nëse ilaçi është pak i tretshëm dhe përthithet ngadalë. Gjithashtu varet nga koha e kalimit nëpër traktin gastrointestinal.
Ushqimi mund të ndikojë në:
mbi tretshmërinë dhe përthithjen e barnave, gjë që çon në një rritje të disponueshmërisë bio të një numri ilaçesh (propranolol, metoprolol, hydralazine, fenitoin, spironolactone, etj.) ose në një vonesë në përthithjen e barnave të tjera (digoksina, furosemidi, acid acetilsalicilik, etj.);
mbi "efektin e parë të kalimit të ilaçit përmes mëlçisë";
në shkallën e eliminimit (largimit nga trupi) të barit. Për shembull, ushqimi i pasur me proteina rritet, dhe ushqimi i pasur me karbohidrate zvogëlon shkallën e eliminimit të aminofilinës.
Metoda e administrimit nëngjuhësor (s/l) mund të rezultojë në përthithje më të lartë të barit përmes mukozës së gojës dhe në përqendrime më të larta të barit në gjak krahasuar me këto parametra kur merret nga goja për arsyet e mëposhtme:
Pjesa më e madhe e barit, kur merret s/l, nuk kalon nëpër mëlçi dhe nuk metabolizohet në të; nuk shkatërrohet nga sekrecionet e traktit gastrointestinal; nuk është i lidhur në të nga përbërja e ushqimit. Megjithatë, kjo metodë nuk duhet të përdoret për të marrë medikamente që kanë shije ose erë të pakëndshme, si dhe ato që irritojnë mukozën ose shpërbëhen shpejt në zgavrën e gojës. Administrimi i S/L është në parim i mundur për nitroglicerinën, nifedipinën (përtypni paraprakisht një tabletë të rregullt; thithja duket se ndodh distalisht dhe jo në zgavrën me gojë), morfinën, atropinën, strikninën, strofantinën dhe ndoshta barnat steroide, heparinën dhe disa enzima. . Megjithatë, disa nga këto barna, për fat të keq, ose kanë veti organoleptike të padëshirueshme ose shkatërrohen shpejt në zgavrën me gojë.
Metoda bukale e administrimit, ose aplikimi i barit në mukozën e gojës, ndryshon nga administrimi s/l në atë formë të veçantë dozimi, për shembull, një film (pllakë) polimer me nitroglicerinë (trinitrolong) ose me dinitrat izosorbid (dinitrosorbilong) aplikohet në zona të caktuara të mukozës së gojës (shih me hollësi në kapitullin II), ku falë vetive ngjitëse, fiksohet në zonën e mukozës. Me "resorbimin" e ngadaltë pasues të filmit të ilaçit, thithja e ilaçit fillon shpejt përmes mukozës orale direkt në qarkullimin sistemik, duke anashkaluar mëlçinë dhe metabolizmin e pashmangshëm të kalimit të parë në këtë organ. Aspektet pozitive të metodës, si dhe kufizimet e saj, janë të ngjashme me ato të metodës s/l të marrjes së medikamenteve. Megjithatë, ndryshe nga administrimi s/l, kjo metodë mund të përdoret për të zgjatur veprimin e barnave, për shembull, nitroglicerinës dhe dinitratit izosorbid, dhe gjithashtu, ndoshta, për të zëvendësuar administrimin parenteral të barnave të caktuara, në veçanti nitrateve.
Metoda e inhalimit lejon që disa barna kardiovaskulare, si nitroglicerina, të përthithen shumë më shpejt përmes mukozës së gojës sesa me administrimin oral. Kjo metodë është më e përshtatshme për futjen e aerosoleve dhe pluhurave në bronke në rast të sëmundjeve bronkopulmonare për të arritur përqendrime të larta të barit në to. Sidoqoftë, ilaçet kardiovaskulare në formën e aerosoleve, përkundrazi, nuk duhet të hyjnë në bronke për shkak të kërcënimit të hipotensionit të rëndë të padëshiruar me një administrim të tillë, për shembull, nitratet. Prandaj, gjatë përdorimit të tyre, duhet të mbani frymën dhe ta drejtoni rrjedhën e ilaçit drejt faqes ose nën gjuhë. Nga pikëpamja mjedisore, aerosolet që përmbajnë freon janë të papranueshme. Metoda e inhalimit të administrimit të barnave është shumë më e shtrenjtë se metoda e administrimit s/l, për shembull, nitroglicerina ose dinitrati izosorbid. Me këtë metodë, rreziku i një mbidoze të drogës nuk mund të përjashtohet kur valvula shtypet shpejt në mënyrë të përsëritur, si dhe aerosoli ose pluhuri që futet në dhomën ku mund të ketë njerëz që janë kundërindikuar për barna të këtij lloji.
Rruga transdermale (dermale) e administrimit përmes lëkurës së paprekur është e pranueshme për një numër të vogël barnash. Thithja me këtë metodë është proporcionale me tretshmërinë e barit në lipide, pasi epiderma është një pengesë lipidike. Varet gjithashtu nga zona e aplikimit të formës transdermale në formën e një copëze, disku ose formë më pak moderne në formën e një vaji. Kjo metodë e përdorimit të nitroglicerinës nuk është aq e popullarizuar sot sa ishte në vitet 1980 për shkak të paqëndrueshmërisë së përthithjes, si dhe acarimit lokal dhe rritjes së incidencës së tolerancës (dhe madje edhe takifilaksisë) ndaj nitrateve.
Metoda rektale përdoret te pacientët me të vjella, në gjendje të pavetëdijshme dhe me kongjestion në traktin gastrointestinal. Pas përthithjes në rektum, ilaçi hyn në qarkullimin sistemik, duke anashkaluar mëlçinë.
Megjithatë, me këtë përdorim, përthithja e barit është e parregullt dhe jo e plotë, dhe shumë ilaçe shkaktojnë acarim të mukozës së zorrës së trashë.
Lidhja e barnave me proteinat e gjakut dhe indeve.
Shumë substanca medicinale kanë një afinitet të theksuar fiziko-kimik për proteina të ndryshme të plazmës së gjakut, kryesisht albuminën. Lidhja e barnave me proteinat e plazmës çon në një ulje të përqendrimit të tyre në inde dhe në vendin e veprimit, pasi vetëm ilaçi i lirë (i palidhur) kalon nëpër membrana.
Një substancë që është e kompleksuar me një proteinë i mungon aktiviteti specifik. Pjesët e lira dhe të lidhura të barit janë në një gjendje ekuilibri dinamik. Ndonjëherë barnat grumbullohen në inde në përqendrime më të larta se sa pritej në bazë të ekuilibrit të difuzionit. Ky efekt varet nga gradienti i pH, lidhja e barit me elementet ndërqelizore dhe shpërndarja e tij në indin dhjamor. Rastet kur më shumë se 90% e substancës medikamentoze është e lidhur me proteinat e gjakut janë të një rëndësie klinike.
Lidhja e dëmtuar e barnave vërehet me një ulje të përqendrimit të albuminës në gjak (hipoalbuminemia) dhe aftësisë lidhëse të proteinave të gjakut në sëmundje të caktuara të mëlçisë dhe veshkave. Edhe ulja e nivelit të albuminës në gjak në 30 g/l (normalisht 33-55 g/l) mund të çojë në një rritje të ndjeshme të përmbajtjes së fraksionit të lirë të fenitoinës. Një rritje klinikisht domethënëse në nivelin e fraksionit të lirë të furosemidit ndodh kur sasia e albuminës zvogëlohet në 20 g/l.
Faqe 9 nga 102
Kapitulli 6
ÇËSHTJET KRYESORE TË FARMAKOKINETIKËS
Farmakokinetika është një nga degët kryesore të farmakologjisë, e cila studion rrugët nëpër të cilat barnat kalojnë dhe ndryshojnë në trup, si dhe varësinë e efektivitetit dhe tolerueshmërisë së barnave nga këto procese. Studimet farmakokinetike na lejojnë të vlerësojmë proceset e përthithjes, shpërndarjes, lidhjes së proteinave, biotransformimit dhe ekskretimit të barnave nga trupi. Të dhënat e marra si rezultat i këtyre studimeve ofrojnë bazën cilësore dhe sasiore me të cilën është e mundur të parashikohet shkalla në të cilën një ilaç do të arrijë vendin e tij të veprimit. Këto të dhëna janë të nevojshme për një zgjedhje të bazuar shkencërisht të dozave, rrugëve dhe regjimeve racionale të përdorimit të drogës për të siguruar trajtimin më efektiv të pacientëve dhe për të parandaluar efektet anësore dhe mbidozimet.
Farmakokinetika është një shkencë relativisht e re. Zhvillimi i tij u bë i mundur falë zhvillimit dhe zbatimit të metodave shumë të ndjeshme për përcaktimin e substancave medicinale në mjediset biologjike - kromatografia e lëngshme me gaz, metoda radioimune, enzimë-kimike dhe metoda të tjera, si dhe përmes zhvillimit të metodave për modelimin matematikor të proceset farmakokinetike. Studimet farmakokinetike zakonisht kryhen jo nga një mjek, por nga specialistë në fushën e kimisë analitike, farmacistë, farmacistë dhe biologë. Por rezultatet e këtyre studimeve mund të jenë shumë të dobishme në punën praktike të një mjeku. Bazuar në të dhënat mbi farmakokinetikën e një medikamenti të caktuar, përcaktohet doza, mënyra optimale e administrimit, mënyra e administrimit dhe kohëzgjatja e administrimit të barit.
Studimet farmakokinetike gjatë trajtimit (monitorimi ose monitorimi i përqendrimit të barit në biofluidet e trupit) lejojnë rregullimin në kohë të përdorimit të barit. Natyrisht, mjeku nuk mund të dijë të gjithë parametrat (gjysma e jetës, vëllimi i shpërndarë, lidhja e proteinave, metabolizmi, etj.) që karakterizojnë farmakokinetikën e barnave të përdorura në praktikën mjekësore. Por njohja e parimeve bazë të farmakokinetikës dhe aftësia për t'i përdorur ato në praktikë janë një ndihmë e vlefshme për mjekun, veçanërisht në rastet kur arsyet e joefektivitetit të trajtimit ose tolerueshmërisë së dobët të barit nga pacienti janë të paqarta, kur ilaçi është përshkruar për sëmundjet e organeve metabolike (mëlçisë) dhe ekskretuese (veshkave), kur pacienti merr disa ilaçe në të njëjtën kohë, si dhe kur është e nevojshme të kontrollohet nëse ilaçi përdoret si duhet.
Disa barna, veçanërisht ato me një gjerësi të vogël të veprimit terapeutik, duhet të përdoren me monitorim të detyrueshëm të përqendrimit të tyre në plazmën e gjakut.
Studimet farmakokinetike kanë një vlerë të veçantë në zhvillimin e barnave të reja, format e tyre të dozimit, si dhe në provat eksperimentale dhe klinike të barnave të reja.
ABORBIMI I BARNAVE
Termi "përthithje" i referohet procesit të një substance të drogës që hyn në gjak nga vendi i administrimit. Ky proces përcaktohet kryesisht nga faktorë të tillë si rruga e administrimit, tretshmëria e barit në indet në vendin e administrimit dhe rrjedha e gjakut në ato inde. Natyrisht, me injeksione intravaskulare (intravenoze, intraarteriale) nuk ka nevojë të flitet për thithjen - substanca e drogës menjëherë dhe plotësisht hyn në qarkullimin e gjakut.
Rrugët e ndryshme të administrimit kanë karakteristikat, avantazhet dhe disavantazhet e tyre.
Kalimi i shumicës së barnave përmes mukozës së traktit tretës përcaktohet nga tretshmëria e tyre në lipide dhe jonizimi. Disa barna absorbohen nga transporti aktiv. Kur merren medikamente nga goja, shkalla e përthithjes së tyre ndryshon në pjesë të ndryshme të traktit gastrointestinal (Fig. 1, Skema 1).
Kur merret nga goja, ilaçi duhet të kalojë jo vetëm përmes murit të stomakut dhe/ose zorrëve, por edhe përmes mëlçisë. Në të njëjtën kohë, disa substanca medicinale pësojnë transformime të rëndësishme nën ndikimin e enzimave të mëlçisë ("efekti i kalimit të parë"). Kjo është arsyeja pse, dhe jo për shkak të përthithjes së dobët, dozat e disa barnave (propranolol, aminazine, opiate) kur merren nga goja duhet të jenë dukshëm më të mëdha se kur administrohen në mënyrë intravenoze për të arritur të njëjtin efekt.
Oriz. 1. Mekanizmat bazë të përthithjes së barnave:
O - molekula e drogës (ilaç); - drejtimi i lëvizjes së molekulave të barit
Biotransformimi i një substance gjatë "kalimit parësor" të saj përmes mëlçisë gjatë përthithjes quhet metabolizëm i kalimit të parë. Intensiteti i metabolizmit të kalimit të parë varet nga shpejtësia e rrjedhjes së gjakut në mëlçi. Për të vlerësuar metabolizmin e kalimit të parë gjatë kalimit fillestar të një substance përmes mëlçisë, përdorni formulën 
Ku f është pjesa e dozës së marrë nga goja që arrin në qarkullimin e përgjithshëm të gjakut; C10bsh - pastrimi total i barit; V është shpejtësia e qarkullimit të gjakut hepatik.
Procesi i përthithjes së barnave në stomak dhe zorrë ndikohet nga pH, i cili në stomak është 1-3, në duodenum 5-6, dhe në zorrët e holla dhe të trasha - rreth 8. Nga kjo rrjedh se barnat acide janë më shumë absorbohet lehtësisht në stomak, dhe bazat janë në zorrën e hollë ose të trashë. Mjedisi acidik i stomakut mund të shkatërrojë disa ilaçe, veçanërisht benzil penicilinë.
Skema 1
Rrugët kryesore të përthithjes, shpërndarjes, biotransformimit dhe ekskretimit të substancave medicinale (L V) 
Një substrat tjetër që vepron në medikament janë enzimat e traktit gastrointestinal, të cilat janë të afta të çaktivizojnë një sërë
substancat proteinike dhe polipeptide (kortikotropina, vazopresina, insulina, etj.), Si dhe disa hormone (kripërat biliare, progesterone, nga ana tjetër, mund të përshpejtojnë thithjen e barnave ose ta ngadalësojnë atë me formimin e komponimeve të patretshme). .
Lëvizshmëria e traktit gastrointestinal është gjithashtu një nga faktorët që kufizojnë shpejtësinë dhe plotësinë e përthithjes së ilaçit.
Përthithja e barnave ndikohet nga vëllimi dhe përbërja e ushqimit, intervali kohor ndërmjet ushqimit dhe mjekimit. Duhet të merret parasysh edhe efekti stimulues i ushqimit në sekretimin e lëngut gastrik dhe acidit klorhidrik. Qumështi, kripërat e hekurit, përmbajtja e lartë e karbohidrateve, proteinave dhe yndyrave në ushqim ndërhyjnë në përthithjen e tetraciklinave, ampicilinës dhe amoksicilinës.
Sasia e lëngjeve të marra me medikamente mund të përshpejtojë ose ngadalësojë përthithjen. Duke përmbledhur efektet që lidhen me marrjen e ushqimit, është e nevojshme të theksohet një ulje ose rritje e disponueshmërisë biologjike të barnave dhe një ngadalësim i përthithjes pa ndryshuar biodisponueshmërinë e tyre.
Efekti i marrjes së ushqimit në përthithjen e barnave të caktuara nga trakti gastrointestinal
Biodisponueshmëria |
Ngadalësim |
|
rënie |
rrit |
|
Amoksicilina |
Alafosfina |
Amoksicilina |
Ampicilina |
Dikumarol |
Acetilsalicilik |
Acetilsalicilik |
Hetacilinë |
|
Hidralazina |
Acetaminophen |
|
Dimetilklortetraciklinë |
Hidroklorotiazidi |
Digoksina |
Doksiciklinë |
Griseofulvin |
Preparate kaliumi |
Isoniazidi |
Metoprololi |
Metronidazoli |
Levodopa |
Oxazepam |
Nitrofurantoin |
Metaciklina |
Propoksifeni |
Sulfadimezin |
Nafcilina |
Propranolol |
Sulfadimetoksinë |
Oksitetraciklina |
Fenitoin |
Sulfalen |
Pivampicilina |
Eritromicina |
Sulfametopyridazine |
Rifampicina |
Sulfazoksazol |
|
Tetraciklina |
||
Sulfalen |
Cefaleksina |
|
Fenacetin |
Cefaclor |
|
Fenoksimetilpenicilina |
Cefradina |
|
Feneticilina |
Eritromicina |
|
Furosemide |
||
Cefaleksina |
||
Eritromicina |
||
Ilaçi i injektuar kalon nga vendi i injektimit (për shembull, trakti gastrointestinal, muskujt) në gjak, i cili e mbart atë në të gjithë trupin dhe e dërgon atë në inde të ndryshme të organeve dhe sistemeve. Ky proces quhet përthithje ( thithjen ). Shpejtësia dhe plotësia e përthithjes karakterizohen biodisponueshmëria medikamentet përcaktojnë kohën e fillimit të veprimit dhe forcën e tij. Natyrisht, me administrim intravenoz dhe intra-arterial, ilaçi hyn në qarkullimin e gjakut menjëherë dhe plotësisht, dhe biodisponibiliteti i tij është 100%
Kur përthithet, ilaçi duhet të kalojë membranat qelizore lëkura, mukozat, muret kapilarët , strukturat qelizore dhe nënqelizore. Në varësi të vetive të barit dhe barrierave përmes të cilave ai depërton, si dhe nga mënyra e administrimit, të gjithë mekanizmat e përthithjes mund të ndahen në katër lloje kryesore: difuzionit (depërtimi i molekulave për shkak të lëvizjes termike), filtrimi (kalimi i molekulave nëpër pore nën ndikimin e presionit), transport aktiv (transferim me shpenzim energjie) dhe osmozë , në të cilën molekula e barit shtypet përmes guaskës së membranës. Kjo u diskutua në detaje në pjesën e parë të librit transferimi i substancave nëpër membranën qelizore është paraqitur në mënyrë skematike në figurën 1.4.5. Të njëjtët mekanizma transporti membranor janë të përfshirë në shpërndarjen e barnave në trup dhe eliminimin e tyre. Ju lutemi vini re se ne po flasim për të njëjtat procese me të cilat qeliza shkëmben substanca me mjedisin.
Disa barna të marra nga goja absorbohen me difuzion të thjeshtë në stomak, por shumica e tyre absorbohen në zorrën e hollë, e cila ka një sipërfaqe të konsiderueshme (rreth 200 m 2 nëse të gjitha vilet epiteliale janë "drejtuar") dhe një furnizim intensiv me gjak. . Stomaku është ndalesa e parë në rrugën e barnave të marra nga goja. Kjo ndalesë është mjaft e shkurtër. Dhe këtu i pret kurthi i parë: ilaçet mund të shkatërrohen kur ndërveprojnë me ushqimin ose lëngjet tretëse, veçanërisht me acidin klorhidrik. Për të shmangur këtë, ato vendosen në guaska speciale rezistente ndaj acidit që treten vetëm në mjedisin alkalik të zorrës së hollë. Integriteti i një kapsule ose tablete të tillë nuk duhet të prishet (d.m.th., të kafshohet, të përtypet ose të shtypet) në mënyrë që ilaçi të mos humbasë aktivitetin e tij. Informacioni mbi mënyrën e përdorimit të barit të përshkruar duhet të sqarohet në paketimin ose në paketimin e ilaçit.
Shkatërrimi i një ilaçi nga lëngu i stomakut nuk është arsyeja e vetme pse është e padëshirueshme të përtypet ose shtypet një tabletë. Ka barna nga të cilat substanca aktive lëshohet jo njëkohësisht, por gradualisht (ngadalë, për një periudhë të gjatë kohore ose me kalimin e kohës - "në pjesë"). Nëse integriteti i sistemit të shpërndarjes (kapsulë ose guaskë tabletash) të këtyre barnave prishet, substanca aktive lirohet menjëherë. Në këtë rast, në trupin e pacientit mund të krijohet një përqendrim që tejkalon ndjeshëm nivelin terapeutik apo edhe toksik. Ju mund të merrni informacion në lidhje me mënyrën e marrjes së barit nga mjeku juaj dhe në udhëzimet për përdorimin e barit.
Thithja e barnave me veti acidike ndodh në stomak: acid salicilik, acid acetilsalicilik, hipnotikë nga grupi i derivateve të acidit barbiturik ( barbituratet ), që ka një efekt qetësues, hipnotik ose antikonvulsant, dhe të tjera.
Gjithashtu, për shkak të difuzionit, substancat medicinale thithen nga rektumi kur administrohen në mënyrë rektale.
Filtrimi përmes poreve të membranës është shumë më pak i zakonshëm, pasi diametri i këtyre poreve është i vogël dhe vetëm molekula të vogla mund të kalojnë nëpër to. Muret e kapilarëve janë më të përshkueshmet nga barnat dhe më pak e përshkueshme është lëkura, shtresa e sipërme e së cilës përbëhet kryesisht nga qeliza të keratinizuara.
Por intensiteti i përthithjes përmes lëkurës mund të rritet. Le të kujtojmë se kremrat dhe maskat ushqyese aplikohen në lëkurën e përgatitur posaçërisht (heqja e qelizave të tepërta të vdekura, pastrimi i poreve, përmirësimi i furnizimit me gjak arrihet, për shembull, duke përdorur një banjë me ujë) dhe rritja e efektit analgjezik për inflamacionin e muskujve (në mjekësi kjo quhet miozit, por në popull thonë - "i fryrë") arrihet me ndihmën e masazhit lokal, fërkimit të pomadave dhe solucioneve në vendin e lënduar.
| Absorbimi i barnave kur administrohet nën gjuhë (nën gjuhë) ndodh më shpejt dhe më intensivisht sesa nga trakti gastrointestinal. Mjekët këshillojnë në situatat kur kërkohet ndihmë e shpejtë (për shembull, është e nevojshme të lehtësoni dhimbjen gjatë dhimbjes së dhimbjes renale ose hepatike - me një diagnozë të vendosur me saktësi!), shtypni një tabletë No-shpa (drotaverine) dhe mbajeni në gojë, pa duke gëlltitur, së bashku me një gllënjkë ujë të nxehtë. Uji i nxehtë shkakton zgjerimin e enëve të gjakut në zgavrën me gojë, dhe efekti antispazmatik i ilaçit në këtë rast ndodh shumë shpejt, pothuajse si pas një injeksioni intramuskular. Megjithatë, të gjithë duhet të dinë se nëse keni dhimbje barku, marrja e ndonjë ilaçi kundër dhimbjeve ose antispazmatike është rreptësisht e ndaluar derisa të vendoset një diagnozë. |
Ilaçet e marra nga goja (dhe shumica e barnave të tilla) absorbohen nga trakti gastrointestinal (stomaku, zorra e hollë dhe e trashë), dhe është e natyrshme që proceset që ndodhin në të ndikojnë në përthithjen e barnave në masën më të madhe.
Sigurisht, do të ishte shumë e përshtatshme për ne nëse të gjitha medikamentet mund të merren nga goja. Megjithatë, kjo ende nuk është arritur. Disa substanca (për shembull insulina) shkatërrohen plotësisht nga enzimat në traktin gastrointestinal, ndërsa të tjerët (benzilpenicilinat) shkatërrohen nga mjedisi acidik në stomak. Këto barna jepen me injeksion. E njëjta metodë përdoret nëse ndihma urgjente është e nevojshme.
Nëse ilaçi duhet të ketë efekt vetëm në vendin e injektimit, ai përshkruhet nga jashtë, në formën e pomadave, locioneve, shpëlarjeve, etj. Disa ilaçe të marra në doza të vogla (për shembull, nitroglicerina) gjithashtu mund të absorbohen përmes lëkurës nëse ato përdoren në formën e formave të veçanta të dozimit, për shembull, sistemet terapeutike transdermale ("perkutane").
Për barnat e gazta dhe të paqëndrueshme, metoda kryesore është futja në trup me ajër të thithur (inhalimi). Me këtë administrim, përthithja ndodh në mushkëri, të cilat kanë një sipërfaqe të madhe dhe furnizim të bollshëm me gjak. Aerosolet absorbohen në të njëjtën mënyrë.
5.llojet e veprimit të barnave
llojet e veprimit të barnave. Veprim lokal. Efekti lokal i barnave ndodh në vendin e aplikimit të tij (lëkura, mukozat). Veprimi lokal mund të jetë mbështjellës, astringent, kauterizues, anti-inflamator, anestetik lokal, irritues. Sidoqoftë, një efekt vërtet lokal është jashtëzakonisht i rrallë, pasi substancat ose mund të absorbohen pjesërisht ose të kenë një efekt refleks. Veprimi refleks është një ndryshim në funksionin e organeve nga ilaçet si rezultat i një efekti të drejtpërdrejtë në mbaresat nervore shqisore. Ngacmimi i mbaresave nervore shoqërohet me shfaqjen e një impulsi nervor, i cili transmetohet përmes harqeve refleks me pjesëmarrjen e sistemit nervor qendror në organet ekzekutive me një ndryshim të mëvonshëm në funksionin e tyre. Ngacmuesit e lëkurës kanë efekte reflekse kur ngacmojnë eksterceptorët; interoreceptorët - emetikë, koleretikë, laksativë, ekspektorantë; kemoreceptorët vaskulare - analeptikët, proprioceptorët e muskujve skeletorë - relaksuesit e muskujve. Për shembull, kur thithni irritues, reflekset lindin nga trakti respirator në zemër, qendra e frymëmarrjes. Përdorimi i suvave të mustardës për patologjitë e organeve të frymëmarrjes përmirëson në mënyrë refleksive trofizmin e tyre (vaji esencial i mustardës stimulon eksteroreceptorët e lëkurës).
Veprim resorbues. Ilaçet kanë një efekt resorbues pas përthithjes, hyrjes në qarkullimin e gjakut dhe më pas në inde. Ekzistojnë disa lloje të veprimit resorbues. Mund të jetë direkt dhe indirekt. Efekti i drejtpërdrejtë (primar) - një ndryshim në funksionin e organeve nga ilaçet si rezultat i veprimit në qelizat e këtyre organeve (rritje e kontraktimeve të zemrës nga glikozidet kardiake për shkak të bllokimit të Na +, K + - ATPazës së qelizave të muskujve të miokardit; rritje e urinës formimi për shkak të efektit të diuretikëve në riabsorbimin e joneve dhe ujit në tubulat renale).
Efekti indirekt (dytësor) - një ndryshim në funksionin e organeve dhe qelizave nga ilaçet si rezultat i veprimit në organe dhe qeliza të tjera që janë funksionalisht të lidhura me të parën (glikozidet kardiake kanë një efekt diuretik, pasi ato rrisin kontraktimet e zemrës ® përmirësojnë fluksi i gjakut në veshka ® rrit filtrimin dhe formimin e urinës). Një rast i veçantë i veprimit indirekt është veprimi refleks. Veprim selektiv (zgjedhor). Me një efekt resorbues, disa inde të trupit mund të shfaqin ndjeshmëri të lartë ndaj ilaçit. Kjo është për shkak të afinitetit të lartë të ilaçit për proceset biokimike të këtij organi (për shembull, jodi depërton intensivisht vetëm në gjëndrën tiroide). Në raste të tilla, ata thonë se ilaçi ka një efekt selektiv në këtë organ. Ilaçet me veprim selektiv kanë një efekt të synuar ata, si rregull, ndryshojnë funksionet e vetëm një organi. Barnat me veprim selektiv kanë një spektër të ngushtë veprimi. Nëse një substancë vepron në shumë organe, atëherë ata thonë se kjo substancë vepron keq ose ka një spektër të gjerë veprimi. Është e qartë se barnat me një spektër të ngushtë veprimi farmakologjik janë më të preferuar dhe më të sigurt. Fatkeqësisht, deri më tani vetëm disa ilaçe mund të kenë një efekt të synuar në një organ të ndryshuar patologjikisht. Efekti kryesor është një grup ndryshimesh në trup, për të arritur cilat barna përdoren në klinikë. Efektet anësore janë efekte shtesë, të padëshiruara të medikamenteve. Efektet e ndryshme farmakologjike të të njëjtit bar mund të jenë të mëdha në sëmundje të ndryshme. Kështu, në trajtimin e astmës bronkiale, efekti kryesor i adrenalinës është zgjerimi i bronkeve në koma hipoglikemike, është një rritje e glikogjenolizës dhe një rritje e niveleve të glukozës në gjak. Efekti i kthyeshëm është për shkak të krijimit të lidhjeve të dobëta fiziko-kimike me citoreceptorët, gjë që është tipike për shumicën e barnave. Efekti i pakthyeshëm ndodh si rezultat i lidhjeve kovalente me citoreceptorët, gjë që është karakteristikë e disa barnave, zakonisht me toksicitet të lartë.
6.C) PËRDORIMI I PËRSËRISHËM I BARNAVE
Me përdorimin e përsëritur të barnave, efekti i tyre mund të ndryshojë në drejtim të rritjes ose uljes së efektit.
Rritja e efektit të një numri substancash shoqërohet me aftësinë e tyre për të grumbulluar 1. Nën grumbullimi i materialit Ato nënkuptojnë akumulimin e një lënde farmakologjike në trup. Kjo është tipike për barnat me veprim të gjatë që lëshohen ngadalë ose janë të lidhura vazhdimisht në trup (për shembull, disa glikozide kardiake nga grupi digitalis). Akumulimi i substancës gjatë administrimit të përsëritur mund të shkaktojë efekte toksike. Në këtë drejtim, barna të tilla duhet të dozohen duke marrë parasysh akumulimin, duke ulur gradualisht dozën ose duke rritur intervalet midis dozave të barit.
Ka shembuj të njohur të të ashtuquajturit akumulimi funksional, në të cilin "akumulohet" efekti, jo substanca. Kështu, me alkoolizmin, rritja e ndryshimeve në funksionin e sistemit nervor qendror mund të çojë në zhvillimin e delirium tremens. Në këtë rast, substanca (alkooli etilik) oksidohet shpejt dhe nuk mbetet në inde. Vetëm efektet e tij neurotropike janë të përmbledhura. Kumulimi funksional ndodh edhe me përdorimin e inhibitorëve MAO.
Një rënie në efektivitetin e substancave me përdorimin e tyre të përsëritur - varësia (toleranca 2) - vërehet kur përdorni një sërë barnash (analgjezikë, antihipertensivë, laksativë, etj.). Mund të shoqërohet me një ulje të përthithjes së substancës, një rritje në shkallën e inaktivizimit të saj dhe (ose) një rritje në intensitetin e sekretimit. Është e mundur që varësia ndaj një numri substancash të jetë për shkak të një rënie të ndjeshmërisë së formacioneve të receptorëve ndaj tyre ose një ulje të densitetit të tyre në inde.
Në rast varësie, për të marrë efektin fillestar, doza e barit duhet të rritet ose një substancë të zëvendësohet me një tjetër. Me opsionin e fundit, duhet të merret parasysh se ekziston ndërvarësia ndaj substancave që ndërveprojnë me të njëjtët receptorë (substrate).
Një lloj i veçantë i varësisë është takifilaksi 3- varësia që shfaqet shumë shpejt, ndonjëherë pas administrimit të parë të një substance. Kështu, ephedrine, kur përsëritet në intervale 10-20 minuta, shkakton një rritje më të vogël të presionit të gjakut sesa me injeksionin e parë.
Tek disa substanca (zakonisht neurotropike), varësia ndaj drogës zhvillohet me administrim të përsëritur (Tabela II.5). Shfaqet me një dëshirë të parezistueshme për të marrë një substancë, zakonisht me qëllim rritjen e humorit, përmirësimin e mirëqenies, eliminimin e përvojave dhe ndjesive të pakëndshme, përfshirë ato që lindin gjatë tërheqjes nga substancat që shkaktojnë varësi nga droga. Ka varësi mendore dhe fizike ndaj drogës. Kur varësia mendore nga droga ndalimi i administrimit të drogave (për shembull, kokaina, halucinogjenët) shkakton vetëm emocionale
parehati. Me marrjen e substancave të caktuara (morfinë, heroinë), ajo zhvillohet varësia fizike nga droga. Kjo është një shkallë më e theksuar varësie. Tërheqja e barit në këtë rast shkakton një gjendje të rëndë, e cila përveç ndryshimeve të papritura mendore, manifestohet me çrregullime të ndryshme dhe shpesh serioze somatike të shoqëruara me mosfunksionim të shumë sistemeve të trupit, duke përfshirë edhe vdekjen. Ky është i ashtuquajturi sindroma e tërheqjes 1, ose dukuritë e privimit.
Parandalimi dhe trajtimi i varësisë nga droga është një problem serioz mjekësor dhe social.
7. Shpërndarja e barnave në organizëm. Barrierat biologjike.
Çështja më e rëndësishme në farmakologjinë e përgjithshme në lidhje me farmakokinetikën e një bari është shpërndarja e tij ndërmjet organeve dhe indeve pas përthithjes nga trakti gastrointestinal ose administrimit parenteral. Doza efektive, kohëzgjatja e veprimit, spektri i veprimit, akumulimi i tij në trup, efektet toksike, në përgjithësi, e gjithë farmakologjia e barit, mund të varen nga shpërndarja e barit. Duhet të theksohet se barnat mund të ndryshojnë ndjeshëm nga njëri-tjetri për sa i përket shpërndarjes në trup. Kinetika e shpërndarjes varet si nga vetitë fiziko-kimike të barit ashtu edhe nga karakteristikat e barrierave biologjike të indeve. Efekti i një ilaçi në një organ përcaktohet nga përqendrimi i tij, dhe përqendrimi në organ, nga ana tjetër, varet nga shkalla e hyrjes së ilaçit në organ dhe largimi i tij nga organi (eliminimi). Këto dy procese komplekse të ndërlidhura dhe të ndërvarura përcaktojnë përqendrimin e substancës në çdo organ. Nga ana tjetër, procesi i hyrjes së drogës në organ do të përcaktohet nga resorbimi i tij në gjak dhe shpërndarja në organe dhe inde. Procesi i eliminimit përbëhet nga dy procese: biotransformimi dhe ekskretimi. Tani do të shqyrtojmë këto procese më të rëndësishme që përcaktojnë karakteristikat e farmakologjisë së barnave. Resorbimi i barit në gjak mund të ndodhë në mënyra të ndryshme dhe varet kryesisht nga rruga dhe mënyra e administrimit të tij. Nëse, me administrim intravenoz dhe intravenoz, ilaçi hyn menjëherë në gjak dhe përqendrimi i tij në gjak menjëherë pas administrimit përcaktohet nga madhësia e dozës së administruar. Me administrim intramuskular ose nënlëkuror, ilaçi hyn në qarkullimin e gjakut kryesisht përmes limfës, por gjithashtu mund të hyjë drejtpërdrejt në qarkullimin e gjakut përmes sistemit kapilar. Kur administrohet enteral, përqendrimi i barit në gjak varet nga resorbimi i tij nga zorrët. Mekanizmi i përthithjes nga zorrët tashmë është diskutuar. Shpërndarja e një ilaçi ndikohet nga shkalla e lidhjes së tij me proteinat. gjaku. Ky proces varet kryesisht nga vetitë fiziko-kimike të barit, kjo lehtësohet nga prania e grupeve polare në molekulën e barit. Lidhja ndodh kryesisht përmes vander Waltz-it dhe lidhjeve hidrogjenore. Sasia e barit të lidhur mund të variojë nga një pjesë e përqindjes në 98-99%. Një substancë medikamentoze në gjendje të lidhur është joaktive dhe nuk shfaq efektin e saj specifik. Dhe një pjesë e ilaçit në gjak është në formë të lirë. Fraksioni i lirë është ajo pjesë e barit që tretet në fazën ujore të plazmës. Fraksioni i lidhur me proteinën e substancës medikamentoze nuk është në gjendje të hyjë në inde, substanca hyn në inde vetëm nga fraksioni i lirë. Ndërsa ilaçi hyn në inde dhe përqendrimi i fraksionit të lirë zvogëlohet, ai mbushet me formën e lidhur. Këto veçori të kinetikës së një substance medikamentoze mund të jenë jashtëzakonisht të rëndësishme kur përmbajtja e proteinave në gjak zvogëlohet për ndonjë arsye (uri, sëmundje të mëlçisë, foshnjat kanë më pak proteina në gjak). Kur përqendrimi i proteinave zvogëlohet, përqendrimi i substancës së pranishme në formën e një fraksioni të lirë rritet dhe kjo mund të jetë shkaku i efektit toksik të barit, sepse përqendrimi i fraksionit aktiv mund të rritet ndjeshëm. Duhet mbajtur mend gjithashtu se mund të ketë një marrëdhënie konkurruese midis barnave të ndryshme për të njëjtët receptorë në proteinat e gjakut, gjë që duhet të merret parasysh kur përdoren barna në kombinim. Çfarë mund të ndodhë në prani të një konkurrence të tillë: në këtë rast, fraksioni i lirë i të dy barnave në gjak rritet dhe efektet e tyre intensifikohen derisa të zhvillojnë një efekt toksik. Një substancë mund të zhvendosë një tjetër dhe më pas përqendrimi i fraksionit të lirë të sekondës mund të rritet ndjeshëm dhe efekti i saj mund të rritet, madje edhe shfaqja e një efekti toksik. Për shembull, sulfonamidet mund të zhvendosin sulfonamidet antidiabetike nga fraksioni i proteinave. Kështu, procesi i shpërndarjes së ilaçit në trup varet ndjeshëm nga sa aktivisht lidhet ilaçi me proteinat e gjakut. Shpërndarja e barit nëpër inde dhe organe varet gjithashtu nga niveli i furnizimit me gjak të organit. Përqendrimi i ilaçit menjëherë pas futjes së tij në trup do të jetë më i lartë në ato organe dhe inde që furnizohen më intensivisht me gjak - truri, zemra, veshkat, mushkëritë. Më pas, barnat mund të rishpërndahen dhe selektiviteti i akumulimit të drogës shpesh do të varet nga vetitë e tij lipofilike dhe hidrofile. Rishpërndarja fillon kur përqendrimi i barit në gjak zvogëlohet nën përqendrimin e organeve të furnizuara intensivisht me gjak. Në këtë rast, ilaçi do të kthehet në qarkullimin e gjakut dhe gradualisht do të kalojë në organe dhe inde të tjera. Barnat lipofile rishpërndahen në indin dhjamor, ndërsa ilaçet hidrofile shpërndahen në mënyrë të barabartë në të gjithë fazën ujore të trupit. Duhet theksuar se një substancë medicinale nuk ka gjithmonë efektin maksimal në organin ku është në përqendrim maksimal. Për shembull, glikozidet kardiake grumbullohen në veshka dhe veprojnë në zemër; Aminazina grumbullohet në mushkëri dhe vepron në sistemin nervor qendror. Më tej, procesi i shpërndarjes së substancës në trup ndikohet nga barrierat biologjike të indeve: gjak-tru, placental. Barrierat biologjike kryesisht kanë përbërje lipidike dhe për këtë arsye barnat lipofile depërtojnë më lehtë nëpër to. Ilaçet e lidhura me proteinat e gjakut, si dhe ato shumë polare dhe jonizuese, nuk depërtojnë në tru . Tek fëmijët, pengesa gjaku-tru është e zhvilluar dobët, kështu që lejon që substancat të kalojnë më aktivisht, dhe kjo është arsyeja kryesore për rritjen e ndjeshmërisë së trurit ndaj ilaçeve të caktuara, për shembull, morfina, reserpina, antihistaminet, etj.
1.1. Absorbimi i barnave
Thithja(përthithje, nga lat. absorbeo- absorb) - një proces si rezultat i të cilit një substancë hyn në sistemin e qarkullimit të gjakut dhe/ose limfatik nga vendi i injektimit. Thithja e barit fillon menjëherë pas administrimit të tij. Rruga e administrimit të barit përcakton shpejtësinë dhe shkallën e përthithjes së tij, dhe në fund të fundit shpejtësinë e zhvillimit të efektit farmakologjik, madhësinë dhe kohëzgjatjen e tij.
Rrugët e administrimit të drogës
Të dallojë enterale(nëpërmjet traktit tretës) dhe parenteral(duke anashkaluar traktin tretës) rrugët e administrimit të barit.
Rrugët enterale të administrimit
Në enteral (nga greqishtja e nto- brenda dhe enteron- zorrët) rrugët e administrimit përfshijnë nëngjuhësore (nën gjuhë); transbukale (pas faqes); gojore (brenda, per os); rektal (përmes rektumit, për rektum).
Administrimi sublingual dhe bukal. Kur administrohen në mënyrë sublinguale dhe transbukale përmes mukozës së zgavrës me gojë, substancat polare lipofile jopolare dhe pak hidrofile përthithen mirë (nga difuzioni pasiv).
Rrugët sublinguale dhe transbukale të administrimit të barit kanë përparësitë e mëposhtme në krahasim me rrugët e tjera të administrimit:
Thjeshtësia dhe komoditeti për pacientin;
Nuk ka efekt mbi ilaçin nga acidi klorhidrik;
Hyrja e barnave në qarkullimin e përgjithshëm të gjakut, duke anashkaluar mëlçinë, gjë që parandalon shkatërrimin e tyre të parakohshëm dhe ekskretimin në biliare (nuk ka efekt të kalimit të parë nëpër mëlçi);
Shpejtësia e përthithjes së ilaçit për shkak të furnizimit të mirë me gjak në mukozën e gojës, dhe për këtë arsye zhvillimi i shpejtë i efektit terapeutik (mundësia e përdorimit në kushte emergjente).
Megjithatë, për shkak të sipërfaqes së vogël të absorbimit të mukozës orale, këto rrugë administrimi janë të përshtatshme vetëm për substanca shumë aktive të përdorura në doza të vogla, të tilla si nitro-
glicerinë, disa hormone steroide. Kështu, për të eliminuar një sulm të angina pectoris, tabletat që përmbajnë 0,5 mg nitroglicerinë përdoren nëngjuhësh - efekti zhvillohet pas 1-2 minutash.
Administrimi oral. Kur administrohen nga goja, barnat absorbohen kryesisht nga difuzioni pasiv. Në këtë mënyrë, substancat lipofile jopolare përthithen lehtësisht. Thithja e substancave polare hidrofile është e kufizuar për shkak të madhësisë së vogël të hapësirave ndërqelizore në epitelin e traktit gastrointestinal. Disa ilaçe hidrofile (për shembull, levodopa) absorbohen me pjesëmarrjen e proteinave të transportit.
Thithja e komponimeve me aciditet të dobët (acidi acetilsalicilik, barbituratet, etj.) fillon në stomak, në mjedisin acid, pjesa më e madhe e substancës nuk jonizohet. Megjithatë, vendi kryesor i përthithjes së të gjitha barnave, përfshirë acidet e dobëta, është zorrët. Kjo lehtësohet nga sipërfaqja e madhe absorbuese e mukozës së zorrëve (200 m2) dhe furnizimi intensiv i saj me gjak. Bazat e dobëta absorbohen në zorrë më mirë se acidet e dobëta, pasi në mjedisin alkalik të zorrëve bazat e dobëta janë kryesisht në formë jojonizuese, gjë që lehtëson depërtimin e tyre nëpër membranat e qelizave epiteliale.
Përthithja e barnave ndikohet gjithashtu nga aftësia e tyre për t'u tretur në ujë. Për të arritur në vendin e përthithjes, substanca duhet të shpërndahet në përmbajtjen e zorrëve (në një mjedis ujor). Prandaj, substancat që kanë jo vetëm veti lipofilike (që lehtëson depërtimin e tyre nëpër membrana), por edhe në një masë të caktuar veti hidrofilike përthithen më mirë nga trakti gastrointestinal. Kështu, gëlltitja e acideve dhe bazave të dobëta në formën e kripërave përmirëson përthithjen e tyre, pasi kripërat janë më të tretshme në ujë.
Madhësia e grimcave të barit dhe forma e dozimit janë gjithashtu të një rëndësie të caktuar. Në shumicën e rasteve, kushtet më të mira për përthithje më të plotë dhe të shpejtë të barnave krijohen kur ato administrohen në formën e formave të dozimit të lëngshëm (tretësira ujore, suspensione, përzierje). Disa substanca që janë pak të tretshme në ujë përshkruhen në formën e zgjidhjeve ujore-alkoolike. Thithja e barnave kur administrohet në formën e suspensioneve varet nga madhësia e grimcave të substancës. Sa më e lartë të jetë shkalla e shpërndarjes së një substance (dhe, për rrjedhojë, sa më e vogël të jetë madhësia e grimcave), aq më e lartë është shkalla e përthithjes së saj. Shkalla e dispersionit të substancës rritet kur në suspension shtohen surfaktantë.
Shumica e barnave për administrim oral përdoren në formën e formave të ngurta të dozimit (tableta, kapsula). Në këtë rast, procesi i përthithjes së ilaçit varet kryesisht nga shkalla me të cilën format e ngurta të dozimit shpërbëhen në zorrë. Shpërbërja (shpërbërja) e shpejtë e tabletave ose kapsulave kontribuon në përthithjen më të plotë dhe më të shpejtë të barit. Për të përshpejtuar shpërbërjen e tabletave, në përbërjen e tyre përfshihen substanca të veçanta shpërbërëse, të cilat kontribuojnë në shkatërrimin e tabletave. Pas shpërbërjes së tabletave (ose kapsulave), procesi i përthithjes së barit varet nga shkalla e shpërbërjes së tij në përmbajtjen e zorrëve dhe shpërndarjes në vendin e përthithjes. Rritja e numrit dhe zvogëlimi i madhësisë së mikrogrimcave që përmbajnë ilaçin përshpejtojnë përthithjen e tij.
Meqenëse tabletat shpërbëhen mjaft ngadalë në traktin gastrointestinal, diferenca në shkallën dhe shkallën e përthithjes së së njëjtës substancë kur administrohet në formën e tabletave dhe tretësirave mund të jetë mjaft domethënëse. Kështu, 30 minuta pas marrjes së acidit acetilsalicilik në formën e tabletave, përqendrimi i tij në plazmën e gjakut është 2 herë më i ulët se kur përdoret kjo substancë në të njëjtën dozë në formën e një solucioni. Për të ngadalësuar përthithjen dhe për të krijuar një përqendrim më konstant të barnave në gjak, përdoren forma dozimi me lëshim të vonuar (të kontrolluar) të barnave. Në këtë mënyrë, është e mundur të merren ilaçe me veprim të gjatë që zgjasin shumë më gjatë (bllokuesi i kanalit të kalciumit nifedipine në format konvencionale të dozimit përshkruhet 3 herë në ditë, dhe format e tij të zgjatura - 1-2 herë në ditë).
Në traktin gastrointestinal, substancat medicinale janë të ekspozuara ndaj acidit klorhidrik dhe enzimave tretëse. Për shembull, benzilpenicilina shkatërrohet nga acidi klorhidrik i lëngut gastrik, dhe insulina dhe substancat e tjera me strukturë polipeptide shkatërrohen nga enzimat proteolitike. Për të shmangur shkatërrimin e disa substancave në mjedisin acidik të stomakut, ato përshkruhen në forma të veçanta dozimi (tableta ose kapsula rezistente ndaj acidit). Forma të tilla dozimi kalojnë nëpër stomak pa ndryshim dhe shpërbëhen vetëm në zorrën e hollë (të ashtuquajturat forma dozuese enterike).
Në përthithjen e barnave ndikon edhe përbërja sasiore dhe cilësore e përmbajtjes së traktit gastrointestinal. Ushqimet me yndyrë, duke vonuar zbrazjen e stomakut dhe rrjedhimisht, hyrjen e barnave në zorrë, ngadalësojnë dhe pakësojnë përthithjen e shumicës së barnave. Përjashtim është lipofil
substanca të dobëta të tretshme në ujë (për shembull, vitamina të tretshme në yndyrë), të cilat përthithen më mirë në prani të yndyrave. Komponentët e ushqimit mund të ndërhyjnë në përthithjen e drogës. Për shembull, jonet e kalciumit të përfshira në produktet e qumështit formojnë komplekse të zhytura dobët me antibiotikë tetraciklin, dhe përbërësi i çajit tanina formon tanate të patretshme me preparate hekuri.
Disa barna ndikojnë ndjeshëm në përthithjen e barnave të tjera të marra njëkohësisht. Karboni i aktivizuar dhe enterosorbentë të tjerë shtypin përthithjen e pothuajse të gjitha barnave. Antacidet parandalojnë përthithjen e agjentëve antimikrobikë të grupit fluoroquinolone, pasi magnezi, kalciumi dhe alumini, të cilat janë pjesë e antacideve, formojnë komplekse kelate jo të absorbueshme me fluorokinolonet. Për më tepër, antacidet dhe agjentët antisekretues (duke ulur sekretimin e acidit klorhidrik), duke rritur pH-në e përmbajtjes së stomakut, ndërhyjnë në thithjen e acideve të dobëta (për shembull, acidi acetilsalicilik, sulfonamidet), por përmirësojnë thithjen e bazave të dobëta. Ndikimi i një bari në përthithjen e një tjetri mund të shmanget nëse bëhet një ndërprerje midis dozave (2 orë ose më shumë).
Thithja e barnave kur merret nga goja varet gjithashtu nga lëvizshmëria e traktit gastrointestinal. Meqenëse zorra është vendi kryesor i përthithjes së substancave, shumica e barnave, veçanërisht bazat e dobëta (propranolol, kodeinë), të cilat gjenden në mjedisin alkalik të zorrëve kryesisht në formë jojonizuese, përthithen më intensivisht kur zbrazja e stomakut përshpejtohet. (për shembull, kur përdorni ilaçin prokinetik metoklopramid).
Rritja e lëvizshmërisë së zorrëve mund të dëmtojë përthithjen e substancave të absorbuara ngadalë, siç është digoksina, kështu që përthithja e saj zvogëlohet ndjeshëm kur merret njëkohësisht me ilaçin prokinetik metoklopramid. Kur merrni ilaçe që pengojnë lëvizshmërinë e zorrëve, të tilla si M-antikolinergjikët (atropina), thithja e substancave të absorbuara ngadalë (digoksina, suplementet e hekurit) mund të rritet ndjeshëm, gjë që rrit rrezikun e efekteve toksike të tyre.
Nga zorra e hollë, substancat thithen në venën porta, përmes qarkullimit të gjakut fillimisht hyjnë në mëlçi dhe vetëm më pas në qarkullimin sistemik (Fig. 1-4). Në mëlçi, shumë ilaçe i nënshtrohen pjesërisht biotransformimit (shumica e substancave inaktivizohen) dhe/ose ekskretohen me biliare në lumenin e zorrëve, pra në sistem
Oriz. 1-4. Thithja e barnave kur administrohet nga goja
Vetëm një pjesë e substancës së absorbuar hyn në qarkullimin e errët të gjakut. Ky proces quhet efekti i kalimit të parë hepatik ose eliminimi i kalimit të parë (termi "eliminim" përfshin biotransformimin dhe ekskretimin e barnave).
Shumica e barnave kanë një efekt vetëm pasi arrijnë qarkullimin sistemik të gjakut dhe shpërndarjen e mëvonshme në organe dhe inde. Sasia e barit që ka arritur në vendin e veprimit të tij gjykohet nga sasia totale e substancës së pandryshuar që hyn në qarkullimin sistemik (besohet se ekziston një lidhje e drejtpërdrejtë midis sasisë së substancës në qarkullimin sistemik dhe në organe dhe indet ku ushtron efektin e saj). Për këtë qëllim përdoret termi biodisponueshmëria.
Biodisponueshmëria përkufizohet si pjesa e dozës së administruar të barit që arrin në qarkullimin sistemik e pandryshuar dhe zakonisht shprehet në përqindje. Biodisponibiliteti i substancës kur administrohet intravenoz supozohet të jetë 100%. Biodisponibiliteti i barnave kur merret nga goja është zakonisht më pak se 100%. Literatura e referencës zakonisht jep vlera për disponueshmërinë biologjike të barnave kur administrohen nga goja.
Një rënie në biodisponibilitetin e barnave kur merren nga goja mund të jetë për shkak të arsyeve të ndryshme. Disa barna shkatërrohen pjesërisht nën ndikimin e acidit klorhidrik dhe/ose enzimave tretëse të traktit gastrointestinal, të tjerët absorbohen jo plotësisht në zorrë (për shembull, komponimet polare hidrofile) ose metabolizohen në muret e zorrëve (për shembull, levodopa, e cila shndërrohet në dopaminë nën veprimin e DOPA dekarboksilazës).
Përveç kësaj, shumë substanca i nënshtrohen eliminimit të gjerë gjatë kalimit të tyre të parë përmes mëlçisë dhe për këtë arsye kanë biodisponibilitet të ulët. Prandaj, dozat e barnave të tilla kur administrohen nga goja zakonisht tejkalojnë dozat e nevojshme për të arritur të njëjtin efekt kur administrohen parenteralisht ose nëngjuhësore. Kështu, nitroglicerina, e cila përthithet pothuajse plotësisht nga zorrët, por eliminohet me më shumë se 90% gjatë kalimit të parë përmes mëlçisë, përshkruhet në mënyrë sublinguale në një dozë prej 0,5 mg dhe nga goja në një dozë prej 6,4 mg.
Arsyeja për biodisponibilitetin e ulët të ilaçit mund të jetë lëshimi jo i plotë i substancës aktive nga format e dozimit të tabletave (ose kapsulat). Prandaj, edhe barnat që përmbajnë të njëjtën substancë në të njëjtën dozë dhe në të njëjtën formë dozimi me të njëjtën rrugë administrimi (d.m.th. barnat me të ashtuquajturat ekuivalenca farmaceutike), mund të kenë biodisponueshmëri të ndryshme.
Barnat farmaceutikisht ekuivalente të prodhuara në kushte të ndryshme mund të ndryshojnë jo vetëm në disponueshmërinë biologjike, por edhe në shkallën e përthithjes së barit. Për më tepër, barnat me të njëjtën biodisponibilitet kanë konstante të ndryshme të shkallës së përthithjes (koha për të arritur përqendrimin maksimal të një substance në gjak kur administrohen me ilaçe të tilla mund të ndryshojë ndjeshëm). Kjo është zakonisht për shkak të dallimeve në vetitë fizike të substancës (madhësia e mikrogrimcave, shkalla e hidratimit, etj.), teknologjia e prodhimit të ilaçeve (përfshirë metodat
tabletat, natyra dhe sasia e eksipientëve, etj.).
Në këtë drejtim, për të karakterizuar identitetin e barnave farmaceutikisht ekuivalente nga grupe të ndryshme dhe, në veçanti, të barnave të prodhuara nga kompani të ndryshme farmaceutike, koncepti bioekuivalencë. Dy barna konsiderohen bioekuivalente nëse sigurojnë të njëjtën biodisponibilitet të barit dhe të njëjtën shkallë të arritjes së përqendrimit të tij maksimal në gjak (d.m.th., të njëjtën shpejtësi të hyrjes së barit në qarkullimin sistemik nga vendi i injektimit). Krahasimi i bioekuivalencës është i një rëndësie të madhe kur merren medikamente gjenerike, ose "gjenerike", dhe ilaçi gjenerik duhet të jetë ekuivalent me ilaçin origjinal të prodhuar nga zhvilluesi.
Rruga e administrimit oral, si dhe ajo nëngjuhësore, ka një sërë përparësish ndaj rrugëve të administrimit parenteral: është më e thjeshta dhe më e përshtatshme për pacientin dhe nuk kërkon sterilitet të barnave dhe personel të trajnuar posaçërisht. Sidoqoftë, substancat që nuk shkatërrohen ndjeshëm në traktin gastrointestinal mund të përshkruhen me gojë. Shkalla e përthithjes ndikohet gjithashtu nga lipofiliteti relativ i barit. Disavantazhet e kësaj rruge të administrimit përfshijnë gjithashtu varësinë e përthithjes së drogës nga gjendja e mukozës dhe lëvizshmëria e zorrëve, pH e mjedisit dhe përbërja e përmbajtjes së zorrëve (mundësia e ndërveprimit me përbërësit e ushqimit dhe ilaçet e tjera), si dhe inaktivizimi i pjesshëm i shumë barnave gjatë kalimit të parë nëpër mëlçi.
Përveç kësaj, vetë ilaçet mund të ndikojnë në procesin e tretjes dhe thithjen e përbërësve të ushqimit, duke përfshirë thithjen e vitaminave. Për shembull, laksativët osmotikë pengojnë përthithjen e lëndëve ushqyese nga zorrët dhe antacidet, duke neutralizuar acidin klorhidrik në lëngun e stomakut, prishin procesin e tretjes së proteinave.
Përshkrimi i barnave nga goja nuk është i mundur në disa pacientë (për shembull, nëse pacienti refuzon trajtimin, çrregullime të gëlltitjes, mungesë ndërgjegjeje, te fëmijët e vegjël). Në këto raste, ilaçi mund të administrohet duke përdorur një tub të hollë gastrik përmes kanaleve të hundës ose përmes gojës në stomak dhe/ose duoden.
Administrimi rektal. Futja e barnave në rektum(rektal) përdoret kur administrimi oral nuk është i mundur (për shembull,
me të vjella), me një shije dhe erë të pakëndshme të barit ose shkatërrimin e tij në stomak dhe në zorrët e sipërme. Kjo rrugë e administrimit përdoret shpesh në praktikën pediatrike.
Rektale, ilaçet përshkruhen në formën e supozitorëve ose klizmave medicinale (vëllimi mesatar 50 ml). Nëse një ilaç ka një efekt irritues lokal në mukozën e rektumit, ai parapërzihet me mukozën.
Nga rektumi, ilaçi hyn shpejt në qarkullimin sistemik dhe më shumë se 50% e dozës së administruar absorbohet, duke anashkaluar mëlçinë. Rruga rektale nuk përdoret për administrimin e barnave me peshë të lartë molekulare (proteina, yndyrna, polisaharide). Disa substanca administrohen në mënyrë rektale për efekte lokale në mukozën e zorrës së trashë (për shembull, supozitorët rektal me benzokainë).
Rrugët parenteral të administrimit
Rrugët parenteral të administrimit përfshijnë: intravenoze; intra-arterial; intrasternale (në sternum); intramuskulare; nënlëkurës; intraperitoneale; nën membranat e trurit; disa të tjerë.
Administrimi intravenoz. Në këtë rast, rruga e administrimit të barnave hyn menjëherë në qarkullimin sistemik, gjë që shpjegon periudhën e shkurtër latente të veprimit të tyre.
Vetëm solucione ujore të substancave medicinale injektohen në venë. Për të shmangur një rritje të mprehtë të përqendrimit, shumica e barnave administrohen ngadalë (mbi 1 minutë), shpesh pas hollimit paraprak, për shembull, me zgjidhje klorur natriumi. Vëllime të mëdha solucionesh administrohen me metodën e pikave (infuzionit). Në këto raste përdoren sisteme speciale me pikatore për të rregulluar shpejtësinë e administrimit (zakonisht 20-60 pika në minutë, që korrespondon me afërsisht 1-3 ml tretësirë në minutë). Solucionet hipertonike mund të administrohen në mënyrë intravenoze. Për shkak të rrezikut të bllokimit vaskular (emboli), administrimi intravenoz i solucioneve vajore, suspensioneve dhe solucioneve ujore me flluska gazi është i papranueshëm.
Disavantazhi kryesor i administrimit intravenoz është se efekti i substancës që hyn në qarkullimin sistemik nuk mund të ndalet shpejt nëse është e nevojshme (për shembull, në rast të mbidozimit ose intolerancës ndaj ilaçit).
Rruga e administrimit intravenoz zakonisht përdoret në kujdesin mjekësor urgjent, por mund të përdoret në mënyrë rutinore dhe për një kurs trajtimi në një mjedis spitalor dhe ambulator.
Administrimi intra-arterial. Futja e një ilaçi në një arterie që furnizon gjak në një organ specifik bën të mundur krijimin e një përqendrimi të lartë të substancës aktive në të. Medikamentet radiokontrast dhe antitumor administrohen në mënyrë intra-arteriale. Në disa raste, antibiotikët administrohen në mënyrë intra-arteriale.
Administrimi intrasternal (hyrja në sternum) përdoret kur administrimi intravenoz nuk është i mundur, për shembull tek fëmijët dhe pacientët e moshuar.
Administrimi intramuskular. LV zakonisht injektohet në muskulin gluteal (kuadranti i sipërm i jashtëm i vitheve). Të dy komponimet lipofile dhe hidrofile administrohen në mënyrë intramuskulare. Thithja e barnave hidrofile ndodh kryesisht me filtrim nëpër hapësirat ndërqelizore në endotelin e enëve të muskujve skeletorë. Ilaçet lipofile absorbohen në gjak me difuzion pasiv përmes membranave të qelizave endoteliale. Shkalla e përthithjes varet nga intensiteti i rrjedhjes së gjakut në vendin e injektimit. Indet muskulore kanë një furnizim të mirë me gjak, kështu që thithja e ilaçit ndodh mjaft shpejt, gjë që në shumicën e rasteve bën të mundur krijimin e një përqendrimi mjaft të lartë të ilaçit në gjak brenda 5-10 minutave.
Tretësirat ujore (deri në 10 ml) administrohen në mënyrë intramuskulare dhe për të siguruar një efekt afatgjatë, administrohen solucione vajore dhe suspensione (Fig. 1-5). Tretësirat hipertonike dhe substancat irrituese nuk duhet të administrohen në mënyrë intramuskulare.
Administrimi nënlëkuror. Kur administrohen në mënyrë nënlëkurore, substancat lipofile dhe hidrofile përthithen në të njëjtat mënyra si kur administrohen në mënyrë intramuskulare (d.m.th., me difuzion pasiv dhe filtrim), megjithatë, për shkak të furnizimit më pak intensiv të gjakut nga indi nënlëkuror, substancat absorbohen më ngadalë sesa nga indet muskulore. . Për të përshpejtuar përthithjen e barnave, përdoren kompresa të ngrohta dhe masazh lokal, i cili stimulon rrjedhjen e gjakut në vendin e injektimit. Për të përshpejtuar përthithjen, hialuronidaza, një enzimë që shkatërron mukopolisakaridet e indit lidhës, mund të administrohet njëkohësisht me ilaçin (kjo rrit zonën e përthithjes së ilaçit). Kur administrohen në mënyrë nënlëkurore substanca, përthithja e të cilave është e padëshirueshme (për shembull, anestetikë lokalë), administrohet njëkohësisht një vazokonstriktor (adrenalinë), i cili zvogëlon rrjedhën e gjakut në vendin e injektimit.
Oriz. 1-5. Rrugët parenteral të administrimit të barit
Tretësirat ujore (deri në 2 ml) dhe, me kujdes, solucionet dhe suspensionet vajore administrohen në mënyrë nënlëkurore, të cilat sigurojnë përthithje më të ngadaltë të barit në gjak. Kontejnerët e silikonit dhe format e dozimit sterile të tabletave mund të futen në indin nënlëkuror. Për shkak të lëshimit të ngadaltë të substancave nga këto forma dozimi, arrihet një përqendrim mjaft konstant i barit në gjak gjatë një periudhe javësh dhe madje muajsh. Disa kontraceptivë dhe preparate testosterone administrohen në këtë mënyrë. Substancat me efekt irritues dhe solucione hipertonike nuk duhet të administrohen në mënyrë subkutane.
Administrimi intraperitoneal. Substancat injektohen në zgavrën peritoneale midis shtresave të saj parietale dhe viscerale. Kjo rrugë përdoret, për shembull, për të administruar antibiotikë gjatë ndërhyrjeve kirurgjikale në organet e barkut.
Futja nën membranat e trurit. Ilaçi mund të administrohet në mënyrë subaraknoidale ose subdurale. Pra, në rast të lezioneve infektive të indeve dhe membranave të trurit, administrohen antibiotikë që nuk depërtojnë mirë përmes BBB. Injeksioni subaraknoid i anestezisë lokale përdoret për anestezi spinale.
Vetëm format e dozimit sterile administrohen në mënyrë intravenoze, intraarteriale, intrasternale, intramuskulare, nënlëkurore dhe nën meningje; administrimi kryhet nga personel mjekësor i kualifikuar.
Administrimi inhalator (nga lat. thith- thith). Substancat e gazta, avujt e lëngjeve lehtësisht avulluese dhe aerosolet (suspensione ajrore të grimcave të imta të substancave të lëngëta ose të ngurta, zakonisht me një diametër prej 1 deri në 10 mikron) administrohen me thithje.
Thithja e barnave në gjak nga një sipërfaqe e madhe e mushkërive ndodh shumë shpejt, ndërsa përbërjet lipofile jopolare përthithen më mirë. Kjo metodë përdoret për administrimin e anestezisë inhaluese (substanca të gazta dhe lëngje lehtësisht avulluese).
Inhalimi në formën e aerosoleve përdoret kryesisht për efekte lokale në mukozën dhe muskujt e lëmuar të traktit respirator, me grimca të vogla (më pak se 2 μm) që arrijnë në alveole dhe ato më të mëdha (6 μm ose më shumë) mbahen nga epitelit të bronkiolit dhe rrugëve të sipërme të frymëmarrjes. Inhalimi është një nga metodat më të zakonshme të administrimit të bronkodilatorëve dhe glukokortikoideve në trajtimin e astmës bronkiale (në këtë rast, përthithja e substancave në gjak është e padëshirueshme, pasi çon në efekte anësore sistemike). Grimcat e substancave hiqen nga trakti respirator duke përdorur transportin mukociliar, ndërsa një sasi e konsiderueshme e substancës arrin në zgavrën e gojës, gëlltitet dhe mund të përthithet nga zorrët. Prandaj, për të parandaluar efektin resorbues të substancave kur administrohen në formën e aerosoleve me thithje, ose përbërës hidrofilë të përthithur dobët (për shembull, bromidi ipratropium) ose substanca që i nënshtrohen eliminimit intensiv presistemik, si salbutamoli ose glukokortikoidet (beklometazoni, etj. .) përdoren.
Administrimi intranazal. Ilaçet administrohen në zgavrën e hundës në formën e pikave ose spërkatjeve speciale intranazale. Thithja ndodh nga mukoza e zgavrës së hundës. Përgatitjet e disa hormoneve peptide të përshkruara në doza të vogla administrohen në këtë mënyrë. Për shembull, desmopresina, një analog i hormonit antidiuretik të lobit të pasmë të gjëndrrës së hipofizës, përdoret në mënyrë intranazale për diabetin insipidus në një dozë prej 10-20 mcg.
Administrimi transdermal. Disa barna lipofile në formë pomadash ose njollash të dozuara (sistemet terapeutike transdermale) aplikohen në lëkurë. Ato thithen nga sipërfaqja e saj, hyjnë në qarkullimin sistemik të gjakut, duke anashkaluar mëlçinë dhe kanë një efekt resorbues. Nitroglicerina administrohet në këtë mënyrë për të parandaluar sulmet e angina pectoris, skopolamina për sëmundjen e detit dhe ajrit dhe nikotina për të lënë duhanin. Me ndihmën e formave të dozimit transdermal, është e mundur të ruhet një përqendrim konstant terapeutik i barnave në gjak për një kohë të gjatë dhe në këtë mënyrë të sigurohet një efekt terapeutik afatgjatë. Kështu, arna që përmbajnë nitroglicerinë kanë një efekt antianginal (efekt terapeutik për anginë) për 12 orë.
Thithja e barnave, duke përfshirë substancat hidrofile nga sipërfaqja e lëkurës, rritet ndjeshëm nga veprimi i dimetilsulfoksidit (dimeksid*), i cili ndonjëherë përdoret së bashku me pomadat dhe kremrat që përmbajnë ilaçe anti-inflamatore.
Është e mundur të administrohen barna të jonizuara duke përdorur jontoforezë (administrim jontoforetik). Thithja e substancave të tilla pas aplikimit në lëkurë ose në mukozën ndodh nën ndikimin e një fushe elektrike të dobët. Metoda jontoforetike e administrimit përdoret shpesh në stomatologji.
Përveç kësaj, ilaçet aplikohen në lëkurë ose në mukozën për të marrë veprim lokal. Në raste të tilla përdoren forma të veçanta dozimi për përdorim të jashtëm (pomada, kremra, solucione për përdorim të jashtëm etj.). Absorbimi i ilaçit në gjak në këtë rast është i padëshirueshëm.
Ilaçet mund të injektohen gjithashtu në zgavrën pleurale (barna kundër tuberkulozit), në zgavrën e kapsulës së kyçit (hidrokortizoni për artritin reumatoid), në trup dhe në lumenin e organit (duke futur oksitocinën në qafën e mitrës dhe trupin e mitra për të ndaluar hemorragjinë pas lindjes).
Termi "përthithje" i referohet procesit të një substance të drogës që hyn në gjak nga vendi i administrimit të saj. Përthithja ose përthithja e barnave varet nga shumë faktorë. Kjo është, para së gjithash, mënyra e administrimit, tretshmëria e substancës medikamentoze, natyra e formës së dozimit, intensiteti i rrjedhjes së gjakut në vendin e injektimit, etj. Me administrimin intravaskular të barnave (në venë, në arterie), nuk ka nevojë të flitet për thithjen, pasi ilaçi injektohet drejtpërdrejt në gjak. Megjithatë, me çdo rrugë administrimi, medikamenti duhet të depërtojë në një sërë membranash biologjike në mënyrë që të arrijë në vendin e veprimit. Membranat biologjike në trup janë mjaft të ndryshme. Megjithatë, sipas A. Albert (1989), të gjitha membranat mund të ndahen në katër lloje.
Membranat e tipit të parë ndodhin më shpesh. Ato janë një shtresë e dyfishtë fosfolipidesh, në të dy anët e të cilave ka një shtresë molekulash proteinike. Trashësia e një membrane të tillë është afërsisht 5 nm. Nëpërmjet membranave të tipit të parë, transporti i substancave bëhet me difuzion të thjeshtë. Transporti ndodh pa konsum të energjisë, për shkak të ndryshimit të përqendrimeve në të dy anët e membranës. Substancat që janë shumë të tretshme në yndyrna shpërndahen më lehtë përmes membranave të tilla. Transporti i substancave përmes membranave të këtij lloji ndikohet shumë nga shkalla e jonizimit të substancës: sa më e lartë të jetë shkalla e jonizimit, aq më keq transporti. Shkalla e shpërbërjes së një lënde përcaktohet nga konstantja e saj e shpërbërjes pKa. Është e barabartë me vlerën e pH të mjedisit në të cilin 50% e molekulave janë disociuar.
Membranat e tipit të dytë ndryshojnë nga membranat e të parit nga prania në to e bartësve të veçantë që sigurojnë difuzion të lehtësuar. Transportuesit karakterizohen nga specifikë e lartë. Difuzioni i lehtësuar ndodh pa konsum të energjisë. Në këtë mënyrë depërtojnë kolina, shumë aminoacide, baza purine dhe piramidine dhe disa komponime të tjera.
Membranat e llojit të tretë, më kompleksi nga të gjitha, i aftë për të transportuar substanca kundër një gradient përqendrimi. Ky sistem transporti kërkon energji. Këto membrana transportojnë jonet K + dhe Na + në qelizat e gjitarëve. Membrana të tilla thithin dhe nxjerrin substanca të jonizuara dhe jo të jonizuara në tubulat renale, me ndihmën e membranave të tilla, jodi grumbullohet në gjëndrën tiroide. Shpesh këto membrana ndërthuren me membrana të tipit të parë.
Membranat e tipit të katërt ndryshojnë nga ato të tipit të parë për nga prania e poreve nëpër të cilat mund të filtrohen substanca të caktuara. Membrana të tilla gjenden, për shembull, në glomerula. Dimensionet e këtyre poreve janë rreth 3 nm. Procesi i filtrimit ndodh pa konsum të energjisë.
Pinocitoza. Një lloj i veçantë i transportit nëpër membrana është pinocitoza. Në këtë rast, ndodh invaginimi (tërheqja) e membranës në qelizë, e ndjekur nga formimi i një flluskë (fshikëza). Kjo vezikulë është e mbushur me lëng ndërqelizor me molekula të përfshira në të; substanca, duke përfshirë ato të mëdha. Vezikula migron përmes citoplazmës në murin qelizor të kundërt dhe, me një mekanizëm të ngjashëm, përmbajtja e kutikulës lëshohet në hapësirën ndërqelizore. Ndonjëherë fshikëza shpërbëhet nën ndikimin e enzimave të lizozomit dhe molekulat e mëdha shpërbëhen në nënnjësitë e tyre (monosakaridet, aminoacidet, acidet yndyrore) dhe përdoren nga qeliza si burim energjie. Pinocitoza ndodh me konsumin e energjisë.
Kështu, të gjitha llojet e transportit të substancave, përfshirë barnat, përmes membranave biologjike mund të ndahen në dy lloje:
Transporti pasiv;
Transport aktiv.
Llojet pasive të transportit të substancave përmes membranave biologjike përfshijnë:
Difuzioni;
Difuzion i lehtësuar;
Filtrimi.
Këto lloje të transportit karakterizohen nga:
Lëvizja e molekulave të një lënde nga një zonë me përqendrim relativisht të lartë në një zonë me përqendrim relativisht të ulët;
Shpejtësia e transportit është proporcionale me gradientin e përqendrimit në të dy anët e membranës;
Transporti ndalon kur përqendrimet në të dy anët e membranës janë të barabarta;
Transporti pasiv ndodh pa konsum të energjisë.
Mënyrat aktive të transportit përfshijnë:
Transport aktiv që përfshin proteina bartëse;
Pinocitoza.
Transporti aktiv siguron, para së gjithash, transferimin e molekulave polare hidrofile (glukozë, aminoacide) dhe një sërë jonesh (natrium, kalium, magnez, kalcium) përmes membranave. Shkurtimisht, sisteme të tilla shpesh quhen pompa, të tilla si një pompë natriumi-kaliumi.
Llojet aktive të transportit të substancave përmes membranave karakterizohen nga:
Mundësia e transferimit të substancave kundrejt një gradienti përqendrimi;
Mënyrat aktive të transportit përfshijnë shpenzimin e energjisë, e cila merret përmes metabolizmit të qelizave.
Vendi kryesor i përthithjes së barnave kur merret nga goja është mukoza e zorrëve të vogla. Mekanizmi kryesor i përthithjes në zorrën e hollë është difuzioni. Filtrimi praktikisht nuk ka asnjë rëndësi dhe transporti aktiv luan një rol të vogël.
Të gjitha barnat e marra nga goja metabolizohen në traktin gastrointestinal dhe më pas në mëlçi. Ky lloj metabolizmi quhet metabolizëm parasistemik, pra metabolizëm para se substancat të hyjnë në qarkullimin sistemik.
Një tregues që karakterizon procesin e përthithjes është konstanta e shkallës së përthithjes K diell ose konstanta e përthithjes K a. Kjo është një vlerë konstante për një medikament të caktuar për një rrugë të caktuar administrimi dhe tregon se cila pjesë ose përqindje e substancës absorbohet për njësi të kohës: Kjo vlerë ka një dimension të kundërt me kohën dhe shprehet në orë ose minuta minus fuqinë e parë. .
Kinetika e një ilaçi në gjak është një nga çështjet kryesore të farmakokinetikës, pasi efekti i barit në shumë raste varet nga përqendrimi i ilaçit në gjak. Kjo vlen, për shembull, për agjentët kimioterapeutikë. Në këtë rast, madje është e mundur të përcaktohet përqendrimi minimal terapeutik i barit në gjak.
Konceptet kryesore që karakterizojnë përqendrimin e një ilaçi në gjak janë:
Përqendrimi maksimal i barit në gjak është C max dhe shprehet në mcg/ml ose mg/l.
Koha për të arritur përqendrimin maksimal të barit në gjak, Tmax, shprehet në orë ose minuta.
Koha (periudha) e gjysmë-jetës së barit nga gjaku. Kjo vlerë është caktuar si T 50% ose T 1/2.
Ky tregues tregon një ulje të përqendrimit maksimal të ilaçit në gjak me 50%. Gjysma e jetës së barnave të ndryshme mund të jetë mjaft e ndryshme. Për shembull: gjysma e jetës së novokainës = 0,1 orë, norsulfazolit = 4 orë, karbamazepinës = 12 - 20 orë, sulfodimetoksinës = 20 - 48 orë. Pasi të përthithet në gjak, ilaçi është pjesërisht në gjendje të lirë dhe pjesërisht lidhet me proteinat, kryesisht me albuminën e gjakut. Pjesa e barit që është e lidhur me proteinat e gjakut, si rregull, humbet aktivitetin e saj biologjik. Prandaj, efekti i barnave më së shpeshti lidhet jo me sasinë totale të ilaçit në gjak, por me sasinë e drogës falas. Kjo është veçanërisht e qartë për barnat që lidhen mirë me proteinat e gjakut. Për shembull, kinidina lidhet me proteinat e gjakut me 70-80% dhe ka një lidhje të qartë midis nivelit të produktit të lirë të gjakut dhe efektit të tij në elektrokardiogram. Sidoqoftë, për barnat që lidhen dobët me proteinat (për shembull, novokaina, e lidhur me 15% ose digoksina, e lidhur me 10%), intensiteti i efektit lidhet në mënyrë të kënaqshme me sasinë totale të barit. Lidhja e barnave me proteinat e gjakut është një proces i kthyeshëm dhe kur pjesa e lirë e barit ekskretohet, metabolizohet ose merret nga indet, kompleksi protein-ilaç shkëputet dhe përqendrimi i barit të lirë në gjak rritet. Në mënyrë tipike, përqendrimet e barit që ndodhin në gjak gjatë dozave terapeutike nuk ngopin proteinat e gjakut. Megjithatë, kjo situatë mund të lindë kur përdoren doza shumë të mëdha, për shembull, kur penicilina administrohet në dhjetëra miliona njësi. Për disa barna, kufiri i ngopjes së proteinave të gjakut mund të jetë mjaft i ulët, për shembull, acidi valproik mund të ngop proteinat e gjakut në doza terapeutike. Ngopja e proteinave të gjakut përbën një rrezik serioz, pasi kur ndodh ngopja e proteinave të gjakut, doza tjetër e barit do të shkaktojë një rritje të mprehtë të përqendrimit të ilaçit të lirë në gjak, gjë që mund të shkaktojë efekte anësore dhe toksike.
Ekzistojnë disa ndryshime në lidhjen e barnave me proteinat e gjakut për shkak të dallimeve të specieve, individuale dhe moshës.
Lidhja e barnave me proteinat e gjakut ka një rëndësi të madhe për farmakoterapinë:
1. Kompleksi protein-ilaç është një depo nga e cila plotësohet niveli i barit të lirë në gjak.
2. Kompleksi protein-ilaç nuk ekskretohet nga veshkat me filtrim. Barnat që lidhen mirë me proteinat mbeten në gjak për një kohë më të gjatë.
3. Lidhja e barnave me proteinat duhet të merret parasysh gjatë terapisë së kombinuar. Kjo është veçanërisht e rëndësishme kur barnat që kombinohen kanë të njëjtat vende lidhëse në molekulat e proteinave. Në këtë rast, është e mundur të zëvendësohet një ilaç me një tjetër. Për shembull, butadion, kur përdoret së bashku me antikoagulantë indirekt, është i aftë të zhvendosë antikoagulantët nga lidhja e tyre me proteinat, duke çuar në një rritje të mprehtë të fraksionit të lirë të këtyre barnave në gjak, gjë që mund të shkaktojë një ulje të mprehtë të koagulimit të gjakut. Nga ana tjetër, antikoagulantët mund të zhvendosin sulfonamidet nga lidhja me proteinat e gjakut, duke rritur kështu efektin e tyre antimikrobik dhe toksicitetin. Administrimi i njëkohshëm i sulfonamideve antimikrobike dhe antidiabetikë mund të çojë në zhvendosjen e sulfonamideve antidiabetike nga lidhja e proteinave dhe të shkaktojë hipoglicemi.
