Эндогенный мелатонин. Мелатонин и неврология
Принимается в таблетках для облегчения засыпания, с целью корректировки «внутренних часов» при длительных путешествиях (см. джетлаг).
Выпускается в таблетках, в США считается пищевой добавкой. В России доступен как лекарственный препарат под названиями Мелаксен, Мелапур, Мелатон, Юкалин, Циркадин. Также доступен в магазинах спортивного питания, чаще всего - под названием Melatonin.
Основные функции
Регулирует деятельность эндокринной системы, кровяное давление, периодичность сна
Регулирует сезонную ритмику у многих животных
Замедляет процессы старения
Усиливает эффективность функционирования иммунной системы
Обладает антиоксидантными свойствами
Влияет на процессы адаптации при смене часовых поясов
Кроме того, мелатонин участвует в регуляции
кровяного давления,
функций пищеварительного тракта,
работы клеток головного мозга.
Влияние на секрецию других гормонов и нейромедиаторов
Циркадный ритм и сон
Одним из основных действий мелатонина является регуляция сна. Мелатонин - основной компонент пейсмейкерной системы организма. Он принимает участие в создании циркадного (циркадианного) ритма: он непосредственно воздействует на клетки и изменяет уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток. Влияние светового цикла на ритм секреции мелатонина показано в наблюдении за слепыми. У большинства из них обнаружена ритмичная секреция гормона, но со свободно меняющимся периодом, отличающимся от суточного (25-часовой цикл по сравнению с 24-часовым суточным). То есть у человека ритм секреции мелатонина имеет вид циркадианной мелатониновой волны, «свободно бегущей» в отсутствие смены циклов свет-темнота. Сдвиг ритма секреции мелатонина происходит и при перелёте через часовые пояса.
Роль эпифиза и эпифизарного мелатонина в суточной и сезонной ритмике, режиме сна-бодрствования на сегодняшний день представляется несомненной. У диурнальных (дневных) животных (в том числе у человека) секреция мелатонина эпифизом совпадает с привычными часами сна. Проведёнными исследованиями было доказано, что повышение уровня мелатонина не является обязательным сигналом к началу сна. У большинства испытуемых прием физиологических доз мелатонина вызывал лишь мягкий седативный эффект и снижал реактивность на обычные окружающие стимулы. Существует гипотеза, что мелатонин играет роль в открытии так называемых ворот сна, в торможении режимов бодрствования, а не в прямом воздействии на сомногенные структуры головного мозга. По мнению физиологов-сомнологов, открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека - «запретный период» («запретная зона») для сна, которая довольно резко сменяется «открытием ворот».
С возрастом активность эпифиза снижается, поэтому количество мелатонина уменьшается, сон становится поверхностным и беспокойным, возможна бессонница. Мелатонин способствует устранению бессонницы, предотвращает нарушение суточного режима организма и биоритма. Бессонница и недосыпание уступают место здоровому и глубокому сну, который снимает усталость и раздражительность. Во время спокойного глубокого сна в организме нормализуется работа всех внутренних органов и систем, расслабляются мышцы, отдыхает нервная система, мозг успевает обработать накопленную за день информацию. В итоге человек чувствует себя бодрым и здоровым.
Антистрессовый эффект
После экспериментов и прямых клинических наблюдений была сформулирована концепция, что эпифиз и его гормон мелатонин входят в защитную систему организма от неблагоприятных воздействий. Эпифиз и мелатонин играют неспецифическую роль, но эпифизарная поддержка осуществляется на всех уровнях борьбы со стрессом. В случае длительной стрессовой ситуации отмечается двухфазная реакция: первоначальный спад эпифизарной деятельности в резистентную фазу стресса с дальнейшим резким её подъёмом. В экспериментах на крысах было показано, что мелатонин способен менять отрицательное эмоциональное состояние, снижать тревожность, которая провоцируется различными стрессорами. Согласно многочисленным наблюдениям гормон стабилизирует деятельность различных эндокринных систем, дезорганизованных стрессом, в том числе ликвидируя избыточный стрессовый адреналовый гиперкортицизм.
Иммуностимулирующий эффект
Важным последствием длительных стрессов является стрессовый иммунодефицит. Мелатонин способствует нормализации иммунологических показателей.
Мелатонин и другие эпифизарные гормоны могут быть отнесены к числу геропротективных. Установлена связь между степенью возрастной инволюции эпифиза и дряхлением тканей. Известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как уже неоднократно указывалось, имеет иммуномодулирующую активность.
Мелатонин стимулирует иммунную систему (иммуностимулятор), так как участвует в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, повышая активность Т-клеток и фагоцитов, что является предупреждением для ряда заболеваний и, как показывают лабораторные исследования, замедляет рост семи видов раковых клеток, включая раковые клетки молочной и предстательной желез.
Недостаток мелатонина в организме
Эксперименты на лабораторных животных показали, что при недостатке мелатонина, вызванном удалением рецепторов, животные начинали быстрее стареть: раньше начиналась менопауза, накапливались свободнорадикальные повреждения клеток, снижалась чувствительность к инсулину, развивались ожирение и рак.
Противоопухолевый эффект
На ранних стадиях эмбрионального развития биогенные амины, в том числе мелатонин, играют роль специализированных клеточных сигнальных молекул, которые регулируют процессы клеточного обновления. Установлено, что мелатонин может подавлять клеточную пролиферацию, при этом сила его воздействия не уступает мощному цитотоксическому агенту колхицину. В ряде исследований на лабораторных животных и в системах культур опухолевых тканей было обнаружено, что мелатонин обладает антиопухолевым, онкостатическим действием. Механизмы воздействия мелатонина на опухолевый рост многообразны: он может влиять на синтез и секрецию гипофизарных и половых гормонов, способен модулировать иммунный ответ при наличии опухолевых клеток и оказывать прямой цитотоксический эффект. Имеются предположения, что мелатонин может усиливать экспрессию молекул адгезии и этим препятствовать росту опухоли, так как известно, что в большинстве злокачественных опухолей наличествуют нарушения в адгезии клеток и дефекты функциональных межклеточных связей.
Метаболит мелатонина, достоверно положительно коррелирует с надёжным маркером пролиферативной активности опухолевых клеток - ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA). Этот показатель отражает степень прогрессии опухоли, то есть метаболиты мелатонина могут служить достоверным диагностическим фактором. Под воздействием мелатонина при некоторых формах рака (молочной железы, яичников, предстательной железы и др.) наблюдалось снижение пролиферативной способности клеток и увеличивалось число клеток, гибнущих в форме апоптоза (онкостатический эффект). Мишенью для реализации противоопухолевых эффектов мелатонина могут служить ядерные рецепторы раковых клеток.
In vitro было показано подавление мелатонином роста клеток меланомы, хотя эффект гормона зависел от интенсивности пролиферации опухоли: рост ингибировался при умеренной, но не при высокой пролиферативной активности клеток. Эффекты мелатонина являлись дозозависимыми, но механизм онкостатического действия на настоящий момент все ещё не вполне понятен. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что у женщин, работающих в ночные смены, авиационных служащих (стюардессы, диспетчеры), операторов радио и телеграфа отмечается повышенный риск развития рака молочной железы, тогда как у женщин первично слепых (то есть имеющих световую депривацию) этот риск в 2 раза меньше.
Антиоксидантный эффект
Мелатонин нейтрализует разрушительные последствия окислительных процессов, которые являются основной причиной старения и увядания кожи. Важнейшая функция мелатонина - антиоксидантная активность, проявляющаяся в организме повсеместно, так как мелатонин проникает во все органы и ткани. Механизм антиоксидантного действия проявляется в том, что мелатонин обладает выраженной способностью связывать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов гидроксильных радикалов, и экзогенные канцерогены, также он активирует глутатионпероксидазу - фактор защиты организма от свободнорадикального повреждения. Основные функции антиоксидантного действия мелатонина направлены на защиту ДНК. В меньшей степени на защиту белков и липидов.
Мелатонин - самый сильный из известных эндогенных поглотителей свободных радикалов. В последние годы появились данные, что мелатонин может локализоваться не только в плазме, но и в ядрах клеток и предохранять макромолекулы ядра от оксидативного повреждения во всех субклеточных структурах.
Вопрос о том, как продлить молодость, беспокоит не только геронтологов и гериатров, но и косметологов, поскольку омолаживающие процедуры занимают первое место в списке услуг, которых ждут пациенты от косметологических клиник. Среди последних научных разработок, которые, вероятно, смогут замедлять процесс старения кожи, специалисты рассматривают средства с содержанием мелатонина.
За последние десятилетия в мировой и отечественной косметологии все чаще поднимается вопрос о том, насколько биологические ритмы (то есть равномерное чередование во времени каких-либо состояний организма) ответственны за наше старение, и что следует предпринять, дабы остановить это самое старение как внутри, так и снаружи.
Солнечные часы старения
Человек живет “под звуки оркестра” - ритмов, создаваемых Землей, Солнцем, Луной, планетами, космосом. Различают внешние биологические ритмы, имеющие географическую природу и следующие за циклическими изменениями во внешней среде, и внутренние (физиологические) ритмы организма. Наиболее известны: циркадные (циркадианные или суточные) и сезонные биологические ритмы, связанные с определенной фотопериодичностью - реакцией живых организмов на суточный ритм освещенности, продолжительность светового дня и соотношение между темным и светлым временем суток. У человека порядка 300 физиологических функций зависят от внешних биологических ритмов.
“Дирижер нашего оркестра” - эпифиз, или шишковидное тело, - железа внутренней секреции, расположенная в геометрическом центре головного мозга.
Внимание мировой науки к эпифизу было привлечено сравнительно недавно, лишь во второй половине минувшего века. До того этот орган размером с горошину оставался за пределами научных интересов, коль скоро по вине морфологов-эволюционистов его сочли за рудиментарный третий глаз, к тому же почти утративший связи с остальным мозгом, а потому недостойный внимания серьезных исследователей.
Между тем человечеству эпифиз известен не одну тысячу лет, и в далеком прошлом, как ни странно (учитывая его чрезвычайно скромные размеры), он заслужил весьма уважительное отношение. Нельзя не удивляться совпадению взглядов древнеиндийских и древнегреческих философов на эту железу. Первые почему-то считали эпифиз органом телепатии и размышлений о перевоплощении души, а вторые, не сговариваясь с первыми, принимали за клапан, опять-таки регулирующий количество души, структуру, необходимую для установления душевного равновесия.
Толчком к подлинно научному изучению эпифиза послужила основополагающая работа А. Лернера и его соавторов, описавших в 1958 году осветляющее действие на кожу лягушек вещества, выделенного из железы и получившего название мелатонин. Спустя 10 лет, благодаря исследованиям Дж. Аксельрода, было установлено, что эпифиз и его гормон мелатонин имеют самое прямое отношение к регуляции биологических ритмов. С тех пор начался и продолжается невиданный до сих пор “эпифизарный бум”, буквально захлестнувший современную науку.
Секрет долголетия от гормона мелатонин
В настоящее время известно, что мелатонин - гормон фотопериодичности - выделяется преимущественно ночью , так как его выделение угнетается импульсами, поступающими из сетчатки глаза, реагирующей на свет.
За сутки вырабатывается всего около 30 мкг мелатонина. Его секреция подчинена суточному ритму и происходит преимущественно в темное время суток (70 % синтезируется ночью; пик выработки приходится на два часа ночи), а на свету, в утренние и дневные часы, выработка гормона резко подавляется.
Существует изменение синтеза мелатонина по сезонам. Уровень мелатонина в крови у человека минимален в период с мая по июль, то есть в период максимальной продолжительности светового дня и освещенности. В эти же месяцы максимального значения достигает амплитуда между минимальным (дневным) и максимальным (ночным) уровнями мелатонина в течение суток. Видимо, именно с этим связаны сезонные изменения общей активности и, эмоционального состояния человека.
С возрастом выработка мелатонина уменьшается. Для каждого человека мелатониновая кривая достаточно индивидуальна. Причем значимое уменьшение выработки мелатонина у большинства начинается после 40 лет, в то время как у долгожителей отмечен довольно высокий уровень этого гормона. Может, здесь и кроется секрет долголетия?!
Учеными открыты также мембранные рецепторы к мелатонину (MTNR1A, которые расположены в передней доле гипофиза, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в периферических органах, и MTNR1B - в мозге, сетчатке, легких) и ядерные (ретиноидные) рецепторы. Чувствительность этих рецепторов к мелатонину уменьшается с возрастом и разнится в зависимости от времени суток.
Основные функции мелатонина
Каковы же основные функции мелатонина в организме, если эпифиз по праву называют “солнечными часами старения”? Регуляция циркадианных и сезонных ритмов организма, антиоксидантная и противоопухолевая защита, контроль над эндокринной, нервной и иммунной системами, - и это еще не всё!
Мелатонин обеспечивает естественную структуру сна, адаптирует организм к перемене климатогеографических зон и быстрой смене часовых поясов, поддерживает репродуктивную систему, оптимизирует когнитивную деятельность мозга и препятствует ее нарушениям, улучшает процессы восприятия, ослабляет тревожное поведение и чувство страха, снижает энергетические затраты миокарда, угнетает агрегацию тромбоцитов, нормализует жироуглеводный обмен, кровяное давление, моторику, ритм и секреторную активность желудка и кишечника и, что самое главное, замедляет процессы старения.
Уровень естественного гормона в крови зависит от возраста (мы об этом уже упоминали), от пола (у женщин он выше, чем у мужчин), и если данные параметры изменить не в наших силах, то третья и, пожалуй, важнейшая составляющая - сон!
Все то, что нарушает нормальное чередование света и темноты и сбивает наши циркадианные ритмы, способствует ускоренному старению. Прежде всего, в этом виноваты световое загрязнение (осветление ночного неба искусственными источниками света, рассеивающегося в нижних слоях атмосферы), работа в ночную смену, постоянное освещение в помещении ночью, белые ночи в северных широтах, трансмеридиальные перелеты.
Появление электричества, искусственное увеличение продолжительности светового дня, работа в ночное время или сменная работа, ночной “отдых” молодежи, - вот причины, приводящие к сбою наших внутренних биологических часов. А от их работы зависит биологический возраст, который не всегда соответствует календарному.
Методы определения биологического возраста основываются на измерении так называемых биомаркеров старения. Биомаркеры старения - объективные физиологические показатели состояния органов и систем организма, с помощью которых определяется темп старения, а также проводится оценка индивидуальных рисков здоровья, включая прогноз развития ряда заболеваний. К биомаркерам старения предъявляются определенные требования: они должны отражать физиологический возраст, позволять контролировать изменения в организме, служить средствами прогнозирования продолжительности жизни, быть легковоспроизводимыми, измеряться как у животных, так и у человека, быть нелетальными, неинвазивными и минимально травматичными.
Как определить, существует ли недостаток мелатонина в организме и необходим ли его дополнительный прием
Самый надежный способ - измерить содержание. Разработанные в настоящее время весьма чувствительные (от 0,5 пг/мл) методы определения этого гормона не только в плазме крови, но и в моче и слюне - делают его использование вполне возможным и обоснованным. Дозы, время и курс приема определяются в каждом случае индивидуально, с обязательным учетом формы кривой мелатонина.
Если сон становится более поверхностным и беспокойным, если неправильный образ жизни нарушает цикл “сон-бодрствование”, если возникают проблемы со сном, то вероятная причина - низкий уровень секреции мелатонина. В этом случае возможны два пути решения проблемы: сон в абсолютной темноте, для полноценной выработки собственного мелатонина, или прием экзогенного мелатонина при возрастном снижении выработки данного гормона.
Соблюдение режима дня, достаточная световая экспозиция в дневные часы, время отхода ко сну до полуночи, продолжительный сон (семь-восемь часов) в полной темноте (плотные шторы на окнах, выключенные телевизор, компьютер, ночник, использование повязки на глаза), потребление продуктов, богатых триптофаном (бананы, индейка, курица, сыр, орехи, семечки), - вот достаточно простые условия, которые позволяют сохранить секрецию мелатонина на должном физиологическом уровне.
Желательно отказаться от лекарств, снижающих уровень мелатонина, и принимать в весенне-летний период витаминно-минеральные комплексы с витаминами В3 и В6, кальцием и магнием, которые повышают выработку мелатонина. Если соблюдать все эти меры “предосторожности”, то мелатонин - “маятник” наших биологических часов - будет вырабатываться вовремя и в нужном количестве. Он поможет нам справиться и с болезнями, и с ускоренным старением, и с возрастной патологией.
Существует и наружное применение мелатонина, вводимого в кремы или лосьоны, оказывающие антиоксидантное, увлажняющее и регенерирующее действие на кожу. При этом отмечаются сокращение неглубоких морщин, восстановление эластичности и тонуса кожи . Как показали исследования, регулярное применение такой косметики предотвращает преждевременное старение эпидермиса.
Отмечено, кроме того, фотопротективное действие мелатонина при наружном применении (поглощает 27,17 % лучей УФВ и 12,29 % лучей УФА). Возможно его использование и в комплексных косметологических программах, таких как контурная пластика, мезотерапия, инъекции ботулотоксина. Это позволяет пролонгировать действие основной процедуры; косметика с содержанием мелатонина может использоваться и в пред- и постпилинговом уходе. При эстетической хирургии и перманентном макияже подобные средства способствуют быстрому восстановлению, препятствуют развитию вторичной инфекции, повышают местный иммунитет.
Но не стоит думать, будто развернувшийся “эпифизарный бум” - панацея от всех наших бед и несчастий. Необходимы расширенные клинические испытания применения мелатонина или других препаратов, стимулирующих выработку эндогенного мелатонина, что позволит осуществлять заместительную терапию мелатонином в зависимости от причины, вызвавшей недостаток этого гормона.
Для цитирования:
Левин Я.И. Мелатонин и неврология // РМЖ. 2007. №24. С. 1851
Мелатонин (N - ацетил - 5 - метокситриптамин) - является индольным соединением, вырабатываемым эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рисунке 1.
Мелатонин (М), образно называют «гормоном ночи», «Дракула-гормоном» или «биохимическим аналогом темноты».
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента N-ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника - N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол-О-метил-трансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток - факт впервые показанный R. Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0.1-1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.
Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NАТ в сетчатке, которая в свою очередь зависит от ионов кальция, дофамина и гамма-амино-мас-ля-ной кислоты (ГАМК).
Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По-видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) - о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из-за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток.
Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс-организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.
Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов. Антиоксидантная активность мелатонина определена во всех клеточных структурах, включая ядро клетки. Мелатонин обладает протективными свойствами в отношении свободно-радикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6-фосфат ДГ). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон-бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания - представляется несомненной.
Исходя из вышеперечисленных биологических эффектов М следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон-бодрствование». Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 70-е годы ХХ века. Испы-туемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина - от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее в/в введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний оральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность стадии 2 медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность стадии 4 и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P. Lavie с сотр. (1994, 1995) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность стадии 2 в последующем сне, независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М. Вейн, Я.И. Левин и сотр. 1998-1999 гг.) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст - 25-75 лет) Среди испытуемых половина была «совами», а половина - «жаворонками». 90% испытуемых жаловались на трудности засыпания, 70% - на час-тые ночные пробуждения, 60% - на поверхностный сон, 50% - на трудности засыпания после пробуждения среди ночи, 65% - на ранние утренние пробуждения. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и психический стресс. 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, обычно бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обна-ружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выраженный эффект состоял в ускорении засыпания; это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, поскольку именно этот эффект неоднократно ранее описан в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5-балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; она также оценена одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксена практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на 2 возрастные группы - до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) - было обнаружено, что эффективность мелатонина одинакова в обеих группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон - «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более, чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более, чем на 3 балла, 20 человек) - обнаружено, что во второй достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А. Борбели (Borbely) с соавт. (1988), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого - парадоксального - сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови, с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов - выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека - так называемый «запретный период» («запретная зона» - forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящаяся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос - связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонин, этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних - нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY - «нейропептид-тирозин» и SP - «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы человека, а если в вечерние - то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30-60 минут в сутки. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла активности-покоя на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридианальных перелетах или при сменной работе.
Фибромиалгия. Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией [Вейн А.М., Левин Я.И., Ханунов И.Г., 1998-2000 гг.]. Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного сна и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечалось также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизились уровень боли и депрессия.
Инсульт. Нами [А.М. Вейн, Я.И. Левин, Р.Л. Гасанов 2000 г.] проведено изучение действия ежевечернего орального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта; их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые были подвергнуты клини-ко-невроло-гическому обследованию. Для объективизации динамики восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта (СШИ). С помощью анкетных методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэк), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). Полисомнографическое обследование до и после 10-дневного приема препарата проводилось с помощью компьютерного комплекса «Sleep Surfing» c регистрацией ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ. Анализ структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.
Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти расстройства проявляются как изменениями его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором - либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «бодрствование-сон»). Действительно, у всех больных регистрировались расстройства сна различной степени выраженности. Исследования показали, что в результате приема мелатонина у больных отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 минут до 21 минуты), представленности первой стадии - дремоты (с 12% до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени второй стадии - (с 32% до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель, чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности парадоксального сна (с 17% до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна («дельта-сна») изменялась незначительно (с 18% до 20%). Особенностью мелатонина являлось также то, что при инверсии сна (3 испытуемых) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон-бодрст-во-вание». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставались без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что по видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.
Но не только улучшение цикла «сон-бодрствование» делает мелатонин интересным для применения у больных инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечений этих пациентов:
1. мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией;
2. мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом;
3. мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного экспериментальным инсультом;
4. при врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда;
5. изменения иммунного статуса при инсульте возможно связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина;
6. мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Эпилепсия. Достаточное количество исследований свидетельствуют о снижении ночной секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией; при этом отмечаются более низкие уровни мелатонина у больных с частыми приступами. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в организме мелатонина недостаточность может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате ПОЛ и снижения синетза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом вышеописанных антистрессовых и антиоксидантнаыхвозможностей мелатонина, становится понятной необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК-рецепторов.
Паркинсонизм. При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлено улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня депрессии. Мелатонин также использовали при лечении психозов, вызванных дофаминомиметиками. Вместе с тем эти исследования должны быть продолжены.
Болезнь Альцгеймера. Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как инверсия цикла «сон-бодрство-вание». Нарушения чувствительности МТ1 типа мелатонинергических рецепторов возможно участвует в снижении секреции таких нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в ЦНС при болезни Альцгеймера.
С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной медицине и его перспективы достаточно радужны.
М.В. НЕСТЕРОВА, д.м.н., профессор, Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург
МЕЛАТОНИН -
АДАПТОГЕН С МУЛЬТИМОДАЛЬНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ
В статье рассматриваются мультимодальные возможности лекарственного препарата мелатонина Мелаксен®, в т. ч. адаптогенное, биоритмогенное, снотворное, геропротективное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Определена роль мелатонина в лечении различных заболеваний центральной нервной системы. Приведены результаты собственных исследований организации суточной ритмики мозговой гемодинамики при возникновении хронической ишемии мозга и рекомендованные схемы терапии десинхроноза, лежащего в основе нарушения мозгового кровообращения.
Ключевые слова:
мелатонин биологические ритмы десинхроноз
Мелатонин, гормон эпифиза, регулятор суточных ритмов, был открыт в 1958 г. А.Б. Лернером. С этого времени детально изучены основные этапы биосинтеза мелатонина из триптофана через синтез серотонина (рис. 1), а также временная динамика его образования с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня. Максимальный уровень мелатонина в крови наблюдается между 24 ч ночи и 5 ч утра. Вырабатывается мелатонин в нервной системе пинеалоцитами, клетками эпифиза (шишковидной железы), от которого он поступает в гипоталамус и осуществляет ритмическую регуляцию работы внутренних органов, в т. ч. гонад, зависящую от уровня освещенности .
В последующие годы было установлено, что, кроме шишковидной железы, существуют т. н. экстрапинеальные источники синтеза мелатонина, к которым относятся энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), являющиеся основным депо серотонина (до 95% всего эндогенного серотонина) - предшественника мелатонина . К нейроэндокринным клеткам, синтезирующим мелатонин, также относятся клетки воздухоносных путей, легких, коркового слоя почек, надпочечников, подпеченочной капсулы, параганглиев, яичников, эндометрия, предстательной железы, плаценты, желчного пузыря и внутреннего уха. Кроме того, обнаружен синтез мелатонина и в неэндокринных клетках: тучных, лимфоцитах, тромбоцитах, эозинофиль-ных лейкоцитах, в тимусе, поджелудочной железе, сетчатке глаза, эндотелиальных клетках.
В настоящее время известны мембранные и ядерные рецепторы к мелатонину. Мембранные рецепторы представлены двумя типами: MTNR1A (МТ1), экспресси-рующийся на клетках передней доли гипофиза и супра-хиазмальных ядрах гипоталамуса, а также во многих периферических органах, и MTNR1B (МТ2), экспресси-
рующийся в других участках мозга, в сетчатке и в легких . Эти рецепторы относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и действуют через Gai-белок, снижая уровень цАМФ. Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина относятся к подсемейству RZR/ROR-ретиноидных рецепторов, через которые, как предполагают, опосредуются иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина.
Мелатонин не накапливается, поэтому важно, чтобы ежедневная его выработка была в достаточном количестве. Для синтеза мелатонина организму необходимо оптимальное количество триптофана, углеводов, витамина В6 и кальция. Выработку мелатонина в кишечнике можно стимулировать. Голодание раз в неделю, занятия спортом способствуют синтезу мелатонина . Факторы, влияющие на уровень эндогенного мелатонина, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Факторы, определяющие уровень мелатонина
Темнота ночью, триптофан, никотиновая кислота (вит. В3), пиридоксин (вит В6), кальций, магний, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), легкая закуска на ночь, медитация, рацион с пониженной калорийностью
Ночной свет, высокие дозы витамина В12, кофеин (кофе,
чай, кока-кола), курение, парацетамол, прозак, дексаметазон, нестероидные противовоспалительные средства (в т. ч. аспирин), бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, алкоголь, выпитый около 19 ч
В результате проведенных исследований с момента открытия А.Б. Лернером гормона «ночи», мелатонина, до настоящего времени определены его основные функции на уровне организма: регуляция деятельности нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, иммунной систем, пищеварительного тракта, контроль за периодичностью сна, адаптацией при смене часовых поясов, сезонной ритмикой, замедление процессов старения. На клеточном уровне показаны выраженный антиоксидантный, антимутагенный, антиапоптотический, нейропротекторный, противоишемический эффекты, которые были подтверждены в ряде клинических исследований .
Ьтриптофан
5-гидрокси-триптофан
Физиологическая роль и значение мелатонина в организме огромны. Являясь нейрогормоном, мела-тонин взаимодействует с другими гормонами гипофиза, такими как гонадотропин, кортикотропин, тиро-тропин, соматотропин, тормозя их секрецию. «Вмешательство» мелатонина в их синтез обеспечивает нормальную работу половых желез, надпочечников, щитовидной железы и других органов и систем.
Имеются экспериментальные данные о том, что мелатонин повышает уровень гамма-аминомасляной кислоты, основного тормозящего нейротрансмиттера в ЦНС, а также серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, снижение которых имеет значение при развитии тревожных и депрессивных состояний .
Имеются работы, свидетельствующие о выраженном антиокси-дантном эффекте мелатонина, который нейтрализует разрушительные последствия окислительных процессов как на уровне самой клетки, так и в клеточном ядре . Механизм антиоксидантного действия мелатонина заключается в связывании свободных радикалов и активации защитного фактора - глутатион-пероксидазы, тем самым предотвращая повреждения ДНК, клеточных белков и липидов мембран.
Мелатонин относится к геропро-тективным веществам, т. е. средствам против старения. Установлена связь между степенью возрастной инволюции эпифиза и старением тканей организма . Кроме того, известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как было показано в научных экспериментах, обладает иммуномодулирующей активностью . Участвуя в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, мелатонин повышает активность Т-клеток и фагоцитов, обеспечивая тем самым контроль над канцерогенезом, особенно при онкологическом процессе в молочной и предстательной железах . Обнаружено, что мелатонин подавляет клеточную пролиферацию, усиливая экспрессию молекул адгезии, модулируя иммунный ответ и оказывая прямой цитотоксический эффект на опухолевые клетки .
Но самый мощный и значимый эффект мелатонина -это адаптогенный, антистрессорный, в т. ч. при нарушении цикла «сон - бодрствование», связанный со сменной
Рисунок 1. Синтез мелатонина (цит. по В.Н. Анисимову, И.А. Виноградовой. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин, 2008)
триптофан гидроксилаза ЫНг
декарбоксилаза ароматических аминокислот 1>1Н2
серотонин
^ацетил-5-гидрокси-триптамин
работой, частыми перелетами и сменой часовых поясов . Существует гипотеза, что мелато-нин входит в систему защиты организма от неблагоприятных воздействий, и поэтому нарушение его синтеза может быть причиной и маркером патологических изменений. Согласно многочисленным наблюдениям гормон стабилизирует деятельность различных эндокринных систем, дезорганизованных стрессом, в т. ч. устраняет избыточный стрессовый адреналовый гиперкортицизм.
Одним из основных действий мелатонина является регуляция сна. Мелатонин - основной компонент пейсмейкерной системы организма . Он принимает участие в создании циркадного (циркадианного) ритма: мелатонин непосредственно воздействует на клетки и изменяет уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток.
Роль мелатонина в суточной и сезонной ритмичности, режиме «сон - бодрствование» на сегодняшний день не вызывает сомнений . Существует гипотеза, что мелатонин играет роль в открытии «ворот сна», в торможении режимов бодрствования, а не в прямом воздействии на сомногенные структуры головного мозга .
При старении активность эпифиза снижается, поэтому количество мелатонина уменьшается, сон становится поверхностным и беспокойным, возможна бессонница. Мелатонин способствует устранению бессонницы, предотвращает нарушение хода суточных «часов» организма и биоритмов. Бессонница и недосыпание уступают место здоровому и глубокому сну, который снимает усталость и раздражительность. Во время спокойного глубокого сна в организме нормализуется работа всех внутренних органов и систем, расслабляются мышцы, отдыхает нервная система, мозг успевает переработать накопленную за день информацию. С нарушением режима выработки мелатонина связаны расстройства циркадных ритмов и такие состояния, как синдром смены часового пояса (джет-лаг синдром); бессонница, обусловленная сменным графиком работы; бессонница выходного дня; синдром задержки
5-гидроксииндол-О-метилтрансфераза
мелатонин
фазы сна и др. Кроме того, было показано, что в основе ряда соматических заболеваний также лежит нарушение циркадных ритмов и синтеза мелатонина . Прежде всего, речь идет о гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и нарушении мозгового кровообращения, при которых возникают явления десинхро-ноза - нарушения суточного ритма физиологических показателей в сердечно-сосудистой, пищеварительной системах и мозговой гемодинамике .
Мелатонин - основной компонент пейсмейкерной системы организма. Он принимает участие в формировании циркадианного ритма, изменяя уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток
Нами были изучены циркадианные ритмы мозговой гемодинамики здоровых людей и больных хронической ишемией мозга различной степени выраженности с помощью ультразвуковой допплерографии. В результате предпринятых исследований была показана роль внешнего (относительно внешнего датчика времени - времени суток) и внутреннего (межполушарного) десинхроноза в клиническом течении и проявлениях хронической ишемии мозга. Проведенное лечение больных хронической ишемией мозга мелатонином в дозе 3 мг/сут за 30-40 мин до сна в течение 1 мес. привело не только к улучшению самочувствия, нормализации сна, повышению уровня бодрости, физической активности, уменьшению головных болей, шума в голове, головокружения, но и к синхронизации циркадианных ритмов мозговой гемодинамики у 60% пациентов, причем эта положительная динамика сохранялась до 6-8 мес. после проведенной терапии. Даны рекомендации о включении мелатонина в схемы комплексного лечения больных ишемическими заболеваниями головного мозга при сезонных (весна -осень) ухудшениях самочувствия и декомпенсациях мозгового кровообращения .
Последние годы в литературе обсуждается возможность использования мелатонина в качестве ноотропного препарата, в частности при патологически измененной познавательной деятельности мозга, например при болезни Альцгеймера . Через механизмы нейропротекции мелатонин противодействует запуску процессов апоптоза и дегенерации нейроцитов. По данным ряда исследователей, мелатонин способен ослаблять мнестические нарушения, улучшать сенсорное восприятие, ликвидировать дисритмические проявления, сопутствующие и другим органическим поражениям головного мозга .
Мелаксен® - один из трех зарегистрированных на территории РФ лекарственных средств, действующим веществом которых является мелатонин, различающихся между собой дозировкой и периодом полувыведения из организма. Оригинальный препарат Мелаксен® фирмы Unipharm Inc. (США) содержит 3 мг мелатонина в 1 таб.,
имеет незначительное количество вспомогательных веществ (кальция гидрофосфат, целлюлозу микрокристаллическую, магния стеарат), что обеспечивает минимум побочных явлений; период полувыведения составляет 1 ч. В январе 2015 г. ОАО «Нижфарм» (Россия) зарегистрировало препарат под названием Меларена, содержащий в 1 таб. 3 мг мелатонина и дополнительные вспомогательные средства (кроскармеллоза натрия, повидон К 25, кремния диоксид коллоидный, тальк, кальция стеарат). В 2010 г. компанией «Ипсен Фарма» (Франция) на рынок мелатонинсодержащих препаратов был выведен мелатонин пролонгированного действия под торговым названием Циркадин®. Одна таблетка данного лекарственного средства содержит 2 мг мелатонина, а период полувыведения составляет 3,5-4 ч. Вспомогательные вещества представлены метакрилатом, этилакрилатом, кальцием гидрофосфатом, лактозой, кремния диоксидом, тальком и магния стеаратом.
В нашей стране Мелаксен® является наиболее изученным мелатонином в разных аспектах, и прежде всего при неврологических заболеваниях .
Недавние исследования мелатонина (Мелаксен®), проведенные на базе ряда российских клиник, подтвердили его эффективность и высокую безопасность в лечении нарушений сна у пациентов разных возрастных групп и с различными сопутствующими заболеваниями. Было установлено нормализующее влияние терапии препаратом Мелаксен® не только на нарушения сна, но и на интеллек-туально-мнестические функции пациентов, что выражалось в повышении ясности сознания, улучшении памяти на текущие события, повышении социальной активности. В психоэмоциональной сфере наблюдалось снижение эмоциональной лабильности и тревожности, улучшение настроения, уменьшение чувства усталости. В недавнем (2012 г.) многоцентровом российском исследовании эффективности и безопасности Мелаксена при лечении инсомнии у 2 062 пациентов с хронической ишемией мозга, проведенном под руководством Я.И. Левина с соавт., использовались стандартные рекомендованные дозы мелатонина 3 мг, который назначался за 40 мин до сна в течение 24 дней. Оценка состояния пациентов проводилась до начала приема препарата, через 14 и 24 дня
По данным ряда исследователей, мелатонин способен ослаблять мнестические нарушения, улучшать сенсорное восприятие, ликвидировать дисритмические проявления, сопутствующие органическим поражениям головного мозга
лечения. Для определения эффективности лекарственного препарата использовались: балльная шкала субъективных характеристик сна, анкета скрининга апноэ во сне, Эпвортская шкала сонливости, госпитальная шкала тревоги и депрессии. На фоне приема Мелаксена было отмечено достоверное увеличение показателей по шкале балльной оценки субъективных характеристик сна, существенно
уменьшилось число больных с частыми ночными пробуждениями, длительным засыпанием, коротким ночным сном, плохим качеством утреннего пробуждения, множественными и тревожными сновидениями и недовольных качеством своего сна. Сделан вывод, что Мелаксен® в дозе 3 мг/сут перед сном эффективен в условиях амбулаторной и стационарной практики, хорошо переносится пациентами с хронической ишемией мозга и инсомнией и не вызывает проблем в комплексной терапии. Следует указать преимущество Мелаксена перед другими мелатони-нами - он отпускается без рецепта врача, что также указывает на высокую безопасность препарата.
Таким образом, вся история мелатонина с момента его открытия до современных многоцентровых клинических исследований мелатонинсодержащих препаратов демонстрирует многогранные возможности этого универсального адаптогена. Препарат мелатонина Мелаксен® продемонстрировал высокую эффективность и безопасность при различных нарушениях сна независимо от их генеза, дезорганизации суточных ритмов, расстройствах адаптации при стрессе, быстрой смене часовых поясов, при сменной работе и в комплексной терапии пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, сердца,
язвенной болезнью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине. РМЖ, 2006. 14, 4. С. 269-273.
2. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь: Изд. СГМА, 2005. 576 с.
3. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелато-нин и нарушения познавательной деятельности головного мозга. РМЖ, 2006. 14, 9, 673-678.
4. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая топология. РМЖ, 2006. 14, 23. С. 1657-1663.
5. Заславская P.M., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 192 с.
6. Заславская P.M., Шакирова А. Н. Мелатонин (мелаксен) в лечении артериальной гипертонии. Практикующий врач, 1, 2006. С. 10-17.
7. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы. Под ред. проф. Левина Я.И. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. 116 с.
8. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб.: Изд-во ДЕАН, 2005. 144 с.
9. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. 308 с.
10. Левин Я. И. Мелатонин (Мелаксен®) в терапии инсомнии. РМЖ, 2005. 13, 7. С. 498-500.
11. Малиновская Н.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Райхлин Н.Т. и др. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Клиническая медицина, 2006, 1. 5-11.
12. Мелатонин: перспективы применения в клинике. Под ред. С.И. Рапопорта. М.: ИМА Пресс, 2012. 175.
13. Мусина Н.З., Аляутдин Р.Н., Романов Б.К., Родионов О.Н. Коррекция биоритмов мелатонином у летного состава. Росс Мед. Журнал, 2005, 6. С. 37-39.
14. Нестерова М.В. Хронобиологические подходы к диагностике и хронокоррекция недостаточности мозгового кровоснабжения у больных пожилого возраста: методические рекомендации. Екатеринбург, 2001, 25.
15. Нестерова М.В. Циркадианная организация мозговой гемодинамики в норме и при развитии цереброваскулярной патологии: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Пермь, 2002, 37.
16. Нестерова М.В., Оранский И.Е. Биологические ритмы мозговой гемодинамики. Екатеринбург: «СВ-96», 2002, 151.
17. Яхно Н.Н. Отчет о клинической эффективности препарата Мелаксен® фирмы Юнифарм-США при лечении инсомний. Лечащий врач, 1999, 1.
18. Arendt J. Importance and relevance of melatonin to human biological rhythms. J Neuroendocrinol 2003; 15:427-431.
19. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London, Chapman & Hall, 1995.
20. Bartsch C, Bartsch H, Karasek M. Melatonin in clinical oncology. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 30-38.
21. Baskett JJ, Broad JB, Wood PC et al. Does melatonin improve sleep in older people? A randomized crossover trial. Age Ageing 2003; 32:164-170.
22. Bergiannaki JD, Soldatos CR, Paparrigopoulos TJ, Syrengelas M, Stefanis CN. Low and high melatonin excretors among healthy individuals. J Pineal Res 1995; 18: 159-164.
23. Brzezinsky A., Vangel M.G., Wurtman RJ. et al. Effects of endogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005; 9:41-50.
24. Buscemi N., Vansermeer B., Hooton N. et al. Efficacy and safety of endogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ 2006; 332: 385-393.
25. Cardinali D.P., Brusco L.I., Perez Lloret S., Furio A.M. Melatonin in sleep disorders and jet-lag. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 9-13.
26. Carrillo-Vico A., Guerrero J.M., Lardone PJ., Reiter RJ. A review of the multiple actions of melatonin on the immune system. Endocrine 2005; 27: 189-200.
27. Dai J., Inscho E.W., Yuan L., Hill S.M. Modulation of intracellular calcium and calmodulin by melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. J Pineal Res 2002; 32:112-119.
28. Dubocovich M.L., Cardinali D.P., Delagrange P. etal. Melatonin receptors. In The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification, 2nd edition, lUPHARMedia, London, UK, 2000, pp.270-277.
29. Ekmekcioglu C. Melatonin receptors in humans: biological role and clinical relevance. Biomed Pharmacother 2006; 60:97-108.
30. Fahn S, Cohen G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson"s disease: evidence supporting it. Ann Neurobiol 1991; 32: 804-812.
31. Ferrari E., Arcaini A., Gornati R. et al. Pineal and pituitary-adrenocortical function in physiological aging and in senile dementia. Exp Gerontol2000; 35: 1239-1250.
32. Karasek M., Reiter RJ., Cardinali D.P., Pawlikowski M. The future of melatonin as a therapeutic agent. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 118-121.
33. Karasek M. Melatonin in human physiology and pathology. In Frontiers in Chronobiology Research, F Columbus (ed). Hauppage, NY, Nova Science, 2006, pp. 1-43.
34. Kunz D, Mahlberg R, Muller C, Tilmann A, Bes F. Melatonin in patients with reduced REM sleep duration: two randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 128-134.
35. Moretti R.M., Montagnani Marelli M., Motta M., Limonta P. Oncostatic activity of a thiazolidine-dione derivative on human androgen-depend-ent prostate cancer cell. Int J Cancer 2001; 92: 733-737.
36. Nosjean 0., Ferro M., Coge F. et al. Identification of the melatonin-binding site MT3 as the qui-none reductase 2. J Biol Chem 2000; 275: 31311-31317.
37. Pacchierotti C., Lapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonin in psychiatric disorders. Front Neuroendocrinol 2001; 22: 18-32.
38. Pandi-Perumal S.R., Esquifino A.L., Cardinali D.P., Miller S.C., Maestroni GJ.M. The role of melatonin in immunoenhamcement: potential application in cancer. Int J Exp Pathol 2006; 87:81-87.
39. Pandi-Perumal S.R., Seils L.K., Kayumov L., Ralph M.R., Lowe A., Moller H., Swaab D.F. Senescence, sleep, and circadian rhythms. Aging Res Rev 2002; 1: 559-604.
40. Reppert S.M., Godson C., Mahle C.D., Weaver D.R., Slaugenhaupt S.A., Gusella J.F. Molecular characterization of second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel 1 b melatonin receptor. Proc Natl Acad Sci USA1995; 92: 8734-8738.
41. Sainz R.M., Mayo J.C., Rodriguez, Tan D.X., Lopez-Burillo S., Reiter RJ. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells. Cell Mol Life Sci 2003; 60:1407-1426.
42. Sanchez-Barcelo EJ., Cos S., Mediavilla D., Martinez-Campa G., Alonso-Gonzalez C. Melatonin-estrogen interactions in breast cancer. J Pineal Res 2005; 38: 217-222.
43. Savaskan E., Ayoub M.A., Ravid R. et aL Reduced hippocampal MT2 melatonin receptor expression in Alzheimer"s disease. J Pineal Res 2005; 38: 10-16.
44. Savaskan E., Olivieri G., Meier F. et al. Increased melatonin la-receptor immunoreactivity in the hippocampus of Alzheimer"s disease patients. J Pineal Res 2002; 31: 59-62.
45. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Maestroni MJ.G., Esquifino A, Harderland R, Cardinali D.P. Role of melatonin in neurodegenerative diseases. Neurotoxicity Res 2005; 7: 293-318.
46. Vijayalaxmi, Thomas R.C., Reiter RJ., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J Clin Oncol 2002; 20: 2575-2601.
47. Wu YH, Swaab DF. The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer"s disease. J Pineal Res 2005; 38: 145-152.
48. Интернет-источник http:/ /melatonins.ru/.
Всевластный лик, глядящий с вышины!
А. А. Чижевский, Космос |
 | Анисимов Владимир Николаевич -
руководитель отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Росздрава,
профессор, доктор медицинских наук, президент Геронтологического общества Российской академии наук,
член Совета Международной ассоциации геронтологии и гериатрии, эксперт Программы ООН по старению,
главный редактор журнала "Успехи геронтологии", автор более 400 научных работ, в том числе 19 монографий, 6 изобретений и патентов.
Основные научные интересы связаны с изучением взаимоотношений процессов старения и возникновения злокачественных новообразований, с экспериментальной разработкой новых подходов к профилактике рака и преждевременного старения. |
Содержание
|
||
Перспективы применения мелатонина в клинической практике
В настоящее время во многих странах выпускаются препараты мелатонина, которые зарегистрированы или в качестве лекарств, или как БАД (биологически активные добавки). В мировой медицинской практике уже накоплен некоторый опыт применения мелатонина при лечении различных заболеваний. На территории РФ зарегистрирован только один лекарственный препарат мелатонина - Мелаксен ® ("Unipharm, Inc.", США), проведены многочисленные клинические исследования, подтверждающие его эффективность в различных областях медицины.
Нарушения сна и десинхроноз путешественников
На сегодняшний день получены определенные доказательства влияния мелатонина на улучшение адаптации при смене часовых поясов (уровень А) и нормализацию сна при инсомнических нарушениях у людей различных возрастных групп (уровень В).
В отношении трансмеридианных перелетов, когда резкая смена часовых поясов сопровождается развитием десинхроноза, в отношении профилактического приема мелатонина с целью устранения десинхроноза разработан ряд конкретных рекомендаций.
Таблица 7. Динамика показателей гериатрической шкалы Сандоз у 30 больных с нарушениями сна на фоне лечения препаратом Мелаксен в дозе 3-4,5 мг/сутки в течение 4-х недель |
|||
Симптомы |
До лечения |
После лечения |
|
Ясность сознания | |||
Память на текущие события | |||
Беспокойство | |||
Эмоциональная лабильность | |||
Депрессия | |||
Усталость | |||
Головокружение | |||
Головная боль | |||
Контактность | |||
Социальная активность | |||
Снотворным действие мелатонина можно назвать только условно: он обеспечивает мягкий седативный эффект, способствует общему расслаблению, снижению реактивности в ответ на внешние раздражители, что приводит к плавному засыпанию. Образно говоря, мелатонин открывает "ворота сна" (В.М. Ковальзон, А.М. Вейн, 2004). Седативно-снотворная активность мелатонина сравнима с эффектом бензодиазепиновых препаратов, однако рациональная доза мелатонина на 2 порядка ниже, и он свободен от многочисленных побочных эффектов традиционных синтетических снотворных и успокаивающих средств.
Эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата Мелаксен ® у больных с нарушениями сна были продемонстрированы в ряде исследований на базе ведущих российских неврологических клиник, в том числе, Центра сомнологических исследований (Вейн А. М., Левин Я. И., 1997) и кафедры нервных болезней ММА им. И. М. Сеченова, (Яхно Н.Н., 1997). Суммарно в результате исследований было установлено, что у больных инсомнией прием препарата Мелаксен ® в дозировке 3-4,5 мг однократно на ночь улучшает ночной сон - ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения. Кроме того, эти исследования показали, что помимо нормализующего влияния на сон, Мелаксен ® оказывает положительное действие на интеллектуально-мнестические функции и эмоционально-личностную сферу (таблица 7).
Улучшение в эмоционально-личностной сфере и со стороны интеллектуально-мнестческих функций у больных инсомнией на фоне терапии мелаксеном выражалось в снижении эмоциональной лабильности и тревожности, улучшении настроения, повышении ясности сознания, улучшения памяти на текущие события, уменьшении чувства усталости, повышении социальной активности и контактности. Исследования, проведенные в Федеральном Центре сомнологических исследований, также показали эффективность терапии Мелаксеном ® у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Было пролечено 15 больных в острейшем периоде инсульта (из них 12 с ишемическим инсультом) и инсомнией с инверсией цикла сна (с бодрствованием в ночное время и сонливостью в дневное). Пациенты на фоне базовой терапии получали Мелаксен ® по 3 мг за 30 минут до сна на ночь в течение 14 дней. В результате исследования было установлено, что на фоне терапии Мелаксеном ® по данным анкет улучшается качество сна, увеличивается суммарная балльная оценка ночного сна и исчезает дневная сонливость, по данным полисомнографии увеличивается длительность сна, сокращается время засыпания, уменьшается количество пробуждений из сна. Кроме того, исследование показало, что Мелаксен ® хорошо сочетается с другими лекарственными препаратами. Исследователи делают вывод, что Мелаксен ® является препаратом выбора для лечений нарушений сна у больных с нарушением мозгового кровообращения.
Сердечно-сосудистая патология: артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца
Специфические рецепторы к мелатонину есть в гладкомышечных клетках и эндотелии кровеносных сосудов. Мелатонин ингибирует агрегацию тромбоцитов, обеспечивает кардиопротекторный эффект при реперфузии (восстановление кровообращения в коронарных сосудах после операций на "сухом" сердце).
В настоящее время бесспорным является нарушение временной организации гемодинамики, проявляющееся феноменом внутреннего и внешнего десинхроноза циркадианных и циркасептанных ритмов показателей гемодинамики, у больных артериальной гипертонией (АГ). При применении препаратов мелатонина больными эссенциальной гипертонией отмечается эффект снижения уровня диастолического артериального давления в среднем на 30 мм рт. ст. Подобный эффект, но выраженный гораздо меньше, наблюдается и у здоровых добровольцев. Очевидно, что фармакологическое действие мелатонина напрямую зависит от исходного тонуса сосудов.
Рассматривается ряд гипотез по механизму гипотензивного действия мелатонина. Мелатонин, благодаря синхронизирующим свойствам, способен ликвидировать рассогласование циркадианных ритмов. Во-вторых, у ряда больных АГ имеет место гиперреактивность гипофиз-адреналовой системы, функцию которой ограничивает мелатонин. Кроме того, мелатонин активирует дофаминэргические и ГАМК - эргические механизмы, возможно ослабленные при АГ. В-третьих, в развитии АГ играет роль снижение продукции ПГЕ2 и других депрессоров. А мелатонин обладает свойством стимулировать синтез ПГЕ2, простациклина. И, наконец, мелатонин контролирует активность Са 2+ каналов, нарушение деятельности которых считается одним из ключевых моментов патогенеза АГ.
Немногочисленные клинические исследования были посвящены изучению уровня мелатонина у больных ИБС. Эти исследования свидетельствуют: у больных со стенокардией ночная продукция мелатонина значительно снижена. Причем, чем тяжелее форма ИБС, тем ниже уровень мелатонина. Особенно низок уровень мелатонина у больных с высоким риском возникновения инфаркта миокарда и летального исхода. Giroffi L. с соавт. (2000) изучали уровень мелатонина в моче у больных ишемической болезнью сердца в сравнении со здоровыми лицами. Результаты исследования показали, что больные с ИБС имеют низкую продукцию мелатонина, по сравнению со здоровыми лицами. Кроме этого, уровень мелатонина был ниже в группе с нестабильной стенокардией, т.е. чем выше риск возникновения инфаркта миокарда, тем ниже уровень мелатонина в моче. Другие исследования также свидетельствуют о снижении уровня мелатонина до низких цифр при состоянии, близком к развитию инфаркта миокарда. Авторы определяли уровень мелатонина в моче в ночное время у больных с ангиографически подтверждённой коронарной болезнью, а также исследовали эффект бета-адреноблокаторов (БАБ) на уровень мелатонина. При этом учитывали, что большинство пациентов получают БАБ и имеются работы, указывающие на снижение уровня мелатонина под влиянием БАБ. Закотник и соавт., (1999) показали, что продукция мелатонина у больных ИБС уменьшается, однако, как утверждают эти исследователи, снижение мелатонина может быть предрасполагающим фактором для возникновения ИБС, или ИБС сама по себе способствует уменьшению синтеза мелатонина. Вместе с тем, этот вопрос остаётся дискутабельным.
Мелаксен ® в лечении артериальной гипертензии .
Российскими исследователями З.М.Заславской и соавт. в течение ряда лет проводились исследования, посвященные изучению эффективности мелатонина в виде монотерапии и в комплексном лечении мелатонином с антигипертензивными и антиангинальными препаратами у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.
У обследуемых лиц с артериальной гипертонией отсутствовала суточная ритмичность ряда исследованных параметров гемодинамики (ДАД, ЧСС, ДП), обращал на себя внимание сдвиг средних акрофаз САД и АД ср. на ночные часы. Эти данные указывали на нарушение временной организации кровообращения с явлениями внутреннего и внешнего десинхроноза у обследуемых лиц. Мелаксен ® в дозе 3 мг назначали данным пациентам однократно в сутки в 22.00. До и после 10-дневного курса терапии мелатонином изучали суточный профиль артериального давления (АД), числа сердечных сокращений (ЧСС), двойного произведения (ДП), параметры центральной гемодинамики. В результате исследования было установлено, что среднесуточный уровень систолического артериального давления (САД) под влиянием лечения снизился от 161.4±7.9 до 1 35.02±5.9 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) снизился с 90.1±6.6 до 76.1±5.5 мм рт.ст. (р<0,05). Среднее артериальное давление (АД ср.) снизилось со 112.6±6.9 до 95.7±4.4 мм рт.ст. (р<0.05). ЧСС уменьшилось с 71.5±3.3 до 63.4±4.7 ударов в 1 минуту (р<0.05). Общее периферическое сопротивление сосудов статистически достоверно снизилось с 1845.5±196.5 до 1477.9±111.2 дин/сек/см-5 (р<0.05). Удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС) имело тенденцию к снижению. Работа сердца (А) уменьшилась с 0.12±0.003 до 0.105±0.004 Дж (р<0.05). Двойное произведение (ДП) снизилось со 132.5±9.96 до 88.4±7.96 усл.ед. (р<0.05).
Приведенные данные свидетельствуют о гипотензивном эффекте мелатонина, обеспечиваемым снижением общего периферического сопротивления (ОПС). Следует также отметить отрицательный хронотропный эффект и существенное уменьшение энергетических затрат миокарда, о чем свидетельствует снижение работы сердца и двойного призведения. Стойкий гипотензивный эффект наступал в среднем на 5 сутки (5.7±0.3). Кроме того, в исследовании было установлено, что Мелаксен в дозе 3 мг нормализует нарушенную до этого циркадную гемодинамику. Так, отсутствующие до воздействия мелатонином ритмы, под влиянием лечения - появляются (ДАД, ЧСС, ДП), а признаки внутреннего и внешнего десинхроноза ликвидируются, восстанавливается синхронизация циркадианных ритмов гемодинамики. Аналогичные результаты были получены и при использовании более высоких дозировок Мелаксен ® у больных АГ (Мелаксен 6мг однократно на ночь в течение 10 дней). Этими же исследователями было выявлено усиление эффективности терапии АГ у пожилых больных в случае сочетания стандартных гипотензивных средств (каптоприла, эналаприла, моксинидина, лозартана) с Мелаксеном ® (3-6 мг/сут) по сравнению с монотерапией стандартными гипотен-зивными средствами.
Таким образом, включение мелатонина в схемы лечения АГ у больных пожилого возраста позволяет не только усилить эффективность терапии стандартными антигипертензивными средствами, но и нормализовать нарушенную циркадную гемодинамику. Кроме того, данная терапия позволяет эффективно устранить нарушения сна, нередко присутствующих у пациентов с АГ, особенно в пожилом возрасте.
Мелаксен ® в комплексном лечении ишемической болезни сердца (ИБС) .
Известно, что большую роль в нарушении метаболизма миокарда играют, не только внутрисердечная гемодинамика, но и активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также истощение, а затем и угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и, как следствие этого - нарушение баланса в системе оксиданты/антиоксиданты с развитием окислительного стресса. Мелатонин является сильным и довольно эффективным инактиватором свободных радикалов. Он взаимодействует с высокотоксичными гидроксильными радикалами, защищая клетки от гидроксильного повреждения. Подобно индольным производным триптофана, мелатонин в качестве донора и акцептора электронов вовлекается в их перенос и за счет детоксикации свободных радикалов ограничивает интенсивность пероксидазных процессов.
Ряд авторов, в экспериментальных исследованиях на изолированных сердцах крыс, показали, что мелатонин приводит к уменьшению количества свободных радикалов, защищая миокард в период постишемической реперфузии, уменьшает размеры инфаркта миокарда и сокращает длительность желудочковой тахикардии, а также обладает почти нейтральным эффектом в отношении параметров гемодинамики и коронарного кровотока.
Кроме этого, мелатонин влияет на ПОЛ и активность антиоксидантных (АО) ферментов, уменьшая уровень малонового диальдегида и повышая активность Сu, Zn-супероксиддисмутазы и содержание глутатиона.
В рамках исследования влияния мелатонина на течение ИБС и ее осложнения Р.М.Заславской и соавт. изучена группа больных пожилого возраста с ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК (СС), перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью (СН) II-III ФК по классификации МУНА. Все больные этой группы получали стандартную терапию в сочетании с Мелаксеном ® . В результате проведенного исследования было установлено, что Мелаксен ® в суточных дозах 3 и 6 мг на фоне стандартного лечения (нитраты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиагреганты и мочегонные препараты) у пожилых больных ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК, перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью II-III ФК, оказывает выраженный антиангинальный и антиишемический эффекты, значительно улучшая клиническую симптоматику, уменьшает количество эпизодов депрессии и элевации сегмента SТ почти до полного их исчезновения.
Более высокая доза Мелаксена - 6 мг существенно улучшает систолическую функцию левого желудочка, что не происходит при приеме Мелаксена ® в дозе 3 мг. Кроме этого, влияние Мелаксена ® в дозах 3 мг и 6 мг на ПОЛ проявляется достоверным снижением уровня МДА.
Авторы делают заключение, что, принимая во внимание широкий спектр биологической активности мелатонина, включающий его антиоксидантное, проантиоксидантное, антистрессорное воздействия, а также нормализующее влияние на хроноструктуру параметров гемодинамики и вазодилатирующий эффект, включение в комплексную терапию больных ИБС мелатонина представляется целесообразным.
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Присутствие мелатонина обнаружено на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, более того, как мы уже упоминали выше, в некоторых клетках происходит синтез этого гормона. Мелатонин оказывает влияние на моторику органов пищеварительной системы, на микроциркуляцию и пролиферацию клеток слизистой оболочки. У больных язвенной болезнью выявлены грубые нарушения суточного ритма продукции мелатонина. И, наверное, не случайно обострение язвенной болезни наблюдается чаще всего в весеннее время года. Этот период характеризуется не только возможным авитаминозом, но и перестройкой светового режима, что неизбежно отражается на деятельности эпифиза.
В рамках научной тематики лаборатории "Хрономедицина и новые технологии в клинике внутренних болезней" ММА им. И.М. Сеченова уже более 10 лет проводится работа по изучению роли мелатонина в патогенезе и клинике внутренних болезней, в том числе, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) и синдрома раздраженного кишечника (СРК). Исследователями (Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., Кветной И.М., Райхлин И.М.) было установлено, что при обострении ЯБДК комбинированная терапия блокаторами протоновой помпы (омепразол) в сочетании с лекарственным препаратом мелатонина (Мелаксен ®) обеспечивает более выраженный клинический эффект по сравнению с монотерапией омепразолом.
Комбинированная терапия достоверно уменьшает степень активности и выраженности антрального гастрита с восстановлением практически до контрольных значений соотношения клеток, продуцирующих гастрин и соматостатин и внутриклеточного содержания этих гормонов, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом. При глубокой ремиссии (практически полном выздоровлении) происходит восстановление суточных ритмов продукции мелатонина.
Обнадеживающие результаты получены этими же исследователями по изучению эффективности экзогенного мелатонина в лечении синдрома раздраженной кишки (СРК). Лечение СРК с применением Мелаксена ® оказалось более эффективным, чем другие схемы терапии, что нашло свое подтверждение при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки. Было определено, что базисная терапия + Мелаксен ® более эффективна, чем базисная терапия + психотропные средства и только базисная терапия в плане нормализации стула и улучшения сна у больных СРК.
Базисная терапия + Мелаксен ® сопоставима по эффективности с базисной терапией + психотропные средства при купировании болевого и диспептического синдромов у больных СРК, нормализации их психического статуса, улучшении качества жизни.
Профилактика старения
Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счете, на скорости старения. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодичности может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни.
Американские исследователи М. Хард и М. Ральф обнаружили, что золотистые хомячки с особой мутацией в гене, отвечающем за генерацию ритмических сигналов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (а именно этими сигналами задается ритм продукции мелатонина), имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали клетки гипоталамуса плодов здоровых хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни (рис.7).
Разрушение супрахиазматических ядер приводит к сокращению продолжительности жизни животных. В этих ядрах проявляет свою активность целый набор уже упоминавшихся генов, называемых "часовыми" генами или гена- ми циркадианого ритма. Нарушение функции одного из циркадианых генов, Реr2, вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к развитию опухолей. Мутации в другом гене циркадианого ритма, Сlock, у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома, а также к преждевременным нарушениям овуляторного цикла и снижению плодовитости.
В многочисленных исследованиях показана способность мелатонина замедлять процессы старения и увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных - дрозофил, плоских червей, мышей, крыс.
Определенный оптимизм вызывают публикации о способности мелатонина повышать устойчивость к окислительному стрессу и ослаблять проявления некоторых ассоциированных с возрастом заболеваний людей, таких как макулодистрофия сетчатки, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.
Необходимы дальнейшие всесторонние клинические испытания мелатонина, которые, как нам представляется, существенно расширят его применение для лечения и профилактики возрастных заболеваний и, в конечном счете, преждевременного старения.
Физиологические дозы мелатонина составляют 0,1-0,5 мг. Их прием в вечернее время обеспечивает повышение уровня гормона в крови нормального физиологического уровня.
Принятые на сегодня терапевтические дозы мелатонина в составе лекарственных препаратов и БАД составляют 3-5 мг. При применении внутрь пик концентрации гормона наблюдается через час, и достаточно высокий уровень в плазме крови сохраняется на протяжении 3-7 часов. Большинство клинических исследований проведено с использованием этих дозировок.
Таблица 6. Группы риска при приеме мелатонина
Мелатонин может стимулировать развитие опухолей
Многочисленные исследования подтвердили отсутствие токсического действия у мелатонина. Однако это не служит гарантией от побочных последствий его длительного применения в больших дозах (3-5 и более мг). В связи с этим такие суточные дозы препарата следует принимать курсами длительностью не более 3-4-х недель.
Кроме возможного нарушения суточного ритма при приеме препарата во внеурочное время, в этом случае могут возникнуть и серьезные эндокринные нарушения.
Не следует забывать, что избыточная продукция мелатонина вызывает гипогонадизм у мужчин и аменорею у женщин. Особенно чувствительны к действию мелатонина дети.
Необходимо помнить и о возможном взаимодействии мелатонина с другими лекарствами, имеющими общие с ним метаболические пути. Инактивация мелатонина происходит в печени с участием микросомальных оксидаз и цитохрома Р450. Любое лекарственное средство, подавляющее или активизирующее эту систему, будет оказывать влияние на уровень циркулирующего мелатонина, и наоборот.
Как повысить и гармонизировать продукцию собственного мелатонина?
(R.J. Reiter, J. Robinson, 1995)
- Каждый день выкраивать время для того, чтобы побыть на солнце (на свету). Если это невозможно - создать оптимальный режим искусственного дневного света.
- Не засиживаться за компьютером или телевизором за полночь. Длительность ночного сна должна быть достаточной для того, чтобы утром ощущать себя бодрым и отдохнувшим. Многим для этого требуется более чем 8 часов.
- Не включать ночью свет в спальне, на окна повесить плотные шторы, не пропускающие свет с улицы. В крайнем случай, можно надевать на глаза повязку из ткани, не пропускающей свет.
- По возможности отказаться от ночной работы и длительных трансмеридианных перелетов.
- Бросить курить, ограничить потребление алкоголя.
- По возможности исключить прием лекарств, снижающих уровень мелатонина.
- Включить в рацион продукты, богатые антиоксидантами, кальцием, магнием, никотиновой кислотой и пиридоксином или принимать витаминно-минеральные комплексы.
- Съесть на ночь банан, кусочек индейки, цыпленка, мягкий сыр, пригоршню тыквенных семечек, миндальных орехов. Все эти продукты богаты триптофаном (предшественник мелатонина).
- Каждый день выделять время для медитации, аутотренинга или прогулки.
