Хроническая обструктивная болезнь лёгких: причины, механизм развития. Хроническая обструктивная болезнь легких - общие сведения, этиология, патогенез Хобл патанатомия

ХОБЛ – это хроническое заболевание органов дыхательной системы с преимущественным поражением дистальных отделов. Сопровождается развитием нарушений в нормальном функционировании данной системы. К развитию такой патологии предрасполагает ряд факторов, которые дополняют друг и друга, что приводит к повышению риска формирования ХОБЛ.

Что приводит к развитию заболевания

Этиология ХОБЛ складывается из группы факторов. Основным и ведущим условием в развитии болезни выступает курение. Большую долю вносит активное использование табака. В меньшей степени пассивное. Последнее имеет значение при постоянном и длительном присутствии человека в окружении курящих людей. Курение как фактор риска ХОБЛ установлено давно. Доказано, что:

1. Табачный дым оказывает повреждающее влияние на слизистую оболочку бронхов.
2. Способствует развитию воспаления и стенозированию.
3. В результате возникает хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Длительный стаж при курении – более 10 или 15 лет – неизбежно приводит к развитию бронхита. Поэтому использование табака является основной и ведущий причиной формирования болезни.

Вторым по значимости являются промышленные вредные факторы. Речь идёт о длительной работе в условиях, которые сопровождаются повышением опасных веществ в воздухе рабочей зоны. Это приводит к изменениям в слизистой оболочке бронхов и развитию там воспаления. Обычно проявляется после 10 лет постоянной работы без использования средств индивидуальной защиты.

К третьей группе причин относят:

• проживание в экологически неблагополучных районах;
• загрязнение воздуха в домашних условиях;
• использование биоорганического топлива.

Все это способствует формированию обструкции.

ХОБЛ относится к экологозависимым патологиям с выраженным прогрессирующим течением.

Иные причины

Выделяют факторы, которые предрасполагают к формированию ХОБЛ. В первую очередь это возраст и пол. Чаще патология регистрируется после 40 лет и у мужчин. До недавнего времени этот показатель немного изменился. Увеличилось количество курящих женщин, поэтому ХОБЛ стала часто выявляться среди этой части населения. Помимо курения, к предрасполагающим условиям относят:

К последней группе относится недостаток альфа-антитрипсина. Такое случается при появлении мутации в ряде генов при внутриутробном развитии плода. Также к генетическим дефектам причисляется дефицит альфа-2-макроглобулина. Формируется по аналогичным причинам.

Основным фактором риска развития ХОБЛ является курение. Именно оно выступает ведущим в формирование патологии. По статистике табачный дым вызывает повреждение слизистой оболочки в 100%.

Как развивается

Патогенез ХОБЛ довольно сложный. Следует помнить, что, как и любая другая система, органы дыхания представляют собой единый комплекс. Поэтому при поломке одной структуры, происходит изменение работы всей системы, что приводит к выраженным системным изменениям в других органах. Рассмотрим, как происходит развитие и течение заболевания. Выделим несколько компонентов в механизме:

• воспалительный;
• обструктивный;
• эмфизематозный.

Разберём более подробно каждый из них.

Воспаление

Факторы риска развития ХОБЛ способствуют повреждению слизистой оболочки бронхов. Для понимания полного патогенеза рассмотрим строение и функции в нормальных условиях. Бронхи покрыты слизистой оболочкой, которая выстлана мерцательным эпителием. Такой вид эпителия представляет собой микроворсинки, защищающие ниже лежащие отделы (лёгкие) от проникновения вредных веществ. По сути, они выполняют защитную роль. Также они обеспечивают мукоцилиарный транспорт. Он работает за счёт секреции слизи, что приводит к выходу вредных бактерий, вирусов и иных частиц обратно. Тем самым происходит защита лёгких. Также бронхи участвуют в дыхании, обеспечивая выдох.

Патогенез патологии начинается с развития воспаления. Вся описанная нормальная структура начинает в корне изменяться. Происходит следующее:

• повреждение слизистой оболочки;
• развитие воспаления;
• выделение медиаторов, нейтрофилов, лейкоцитов.

Появление этих медиаторов в бронхах приводит к дополнительному повреждению слизистой оболочки. В результате возникает дисбаланс между рядом систем. В первую очередь страдает антиоксидантная часть. Накапливается большое количество перекисных липидов. Формируется оксидативный стресс, который является неким переломным моментом в патогенезе ХОБЛ. По итогу происходит накопление свободных радикалов, что сопровождается разрушением стромы альвеол. Далее риски развития ХОБЛ только будут усиливать данныйпроцесс. В результате возникают две остальные стадии.

Вышеописанные изменения в бронхах происходят длительное время. Обычно необходимо около 5 или 10 лет постоянного курения. На фоне генетической особенности, при наличии факторов риска, болезнь развивается намного быстрее.

Обструкция бронхов

Формируется по двум классическим путям. Вначале развитие имеет обратимый характер. То есть при своевременном лечении и адекватной коррекции факторов риска есть шанс вернуть процесс назад. Обратимая стадия характеризуется:

• формированием отёка слизистой оболочки;
• усиленной секрецией слизи;
• спазмированием дыхательных путей.

На этой стадии развития пациента мучает постоянный кашель. Особенно он усиливается утром, так как за ночь происходит скопление мокроты, которую необходимо откашлять. Дополнительно появляется одышка.

При обструкции бронхов они не выполняют свою главную роль, а именно обеспечение мукоцилиарного транспорта. Получается, что все патогенные микробы, вирусы, без труда могут проникать в лёгкие.

Люди с обструкцией часто болеют бронхитом, который носит хронический и прогрессирующий характер. Также появляется мокрота в виде слизистой.

Зачастую именно на этой стадии обращаются в больницу. При отсутствии мер и лечения, на фоне постоянного воздействия вредных факторов, курения будет происходит дальнейшее формирование обструкции. Только она приобретает необратимый характер и сопровождается:

• развитием фиброза;
• выраженными изменениями в механизме дыхания;
• появлением респираторного коллапса бронхов.

Фиброз – это разрастание соединительной ткани. Слизистая оболочка бронхов замещается на такую ткань, что приводит к заметным изменениям в дыхании. Появляется стойкая одышка в покое, постоянный кашель. Такому пациенту тяжело выдохнуть. В результате формируется гипоксия тканей в других органах.

Прогрессирование ХОБЛ сопровождается развитием коллапса бронхов респираторного типа. Если в нормальный условиях воздух полностью выходит из лёгких, то при хроническом бронхите в альвеолах остаётся некоторая часть. С этого момента наступает третий компонент в патогенезе ХОБЛ.

Такое состояние, которое сопровождается выраженными вентиляционными нарушениями. Формирование эмфиземы является неблагоприятным исходом. Следует понимать, что такая патология появляется только на фоне постоянного влияния факторов риска. К таковым обычно относят курение. У всех лиц с длительным стажем курения регистрируется эмфизема лёгких. Заболевание возникает именно за счёт отсутствия нормального биомеханизма дыхания. При ХОБЛ воздух из альвеол полностью не выходит, в результате некоторая часть остаётся там. Это приводит к их перерастяжению, формированию излишней воздушности лёгких, что носит название эмфизема. На этой стадии у пациентов с ХОБЛ отмечается:

1. Выраженная и постоянная одышка, которая появляется в покое и при преодолении небольших дистанций.
2. Периодический кашель с отходящей мокротой.
3. Бочкообразная форма грудной клетки.
4. Коробочный звук при перкуссии лёгких.

При прогрессировании заболевания у пациентов изменяется форма пальцев и ногтей. Они начинают утолщаться. По виду напоминают барабанные палочки. Такой признак является результатом формирования эмфиземы лёгких.

Такое заболевание является исходом развития ХОБЛ. При отсутствии лечения эмфиземы происходит развитие лёгочной гипертензии. Повышается давление в одноимённой артерии, что приводит к выраженной нагрузке на сердце. В итоге этот орган начинает изменяться. Появляется гипертрофия или дилатация, что сопровождается формированием лёгочного сердца.

Патология всегда является исходом заболеваний именно органов дыхания. И в большей части к нему приводит ХОБЛ. Поэтому, зная основные факторы риска, можно предотвратить формирование лёгочного сердца, эмфиземы и бронхита в целом. Важно помнить, что ведущий фактор – это курение.

Пациенты с такой проблемой обычно жалуются на следующие симптомы:

• выраженная сонливость днём;
• периодическая потливость;
• быстрая утомляемость;
• кашель с мокротой.

Стоит отметить, что такое состояние имеет прогрессирующий характер. Отсутствие лечения на этом этапе приводит к выраженным изменениям. В начале больного беспокоит одышка, затем при наступлении стадии декомпенсации (когда организма перестаёт справляться с патологией) возникает необходимость принимать вынужденное положение. Речь идёт о фиксировании плечевого пояса с целью облегчения дыхания. Такое происходит при выраженной одышке и всегда говорит о неблагоприятном течении патологии.

Дополнительно появляются следующие симптомы:

• отёки на ногах;
• увеличение печени;
• редко асцит.

Лёгочное сердце рассматривается как результат отсутствия терапии против ХОБЛ. Также оно развивается у лиц, которые пренебрегают рекомендациями врача.

Важные аспекты

ХОБЛ и её этиология с патогенезом имеют свою специфику. Установлено, что главным фактором развития заболевания является курение. Известно о влияние табачного дыма на слизистую оболочку бронхов. Исходя из этого, можно сформулировать важные моменты в предотвращение формирования патологии. К ним относят:

• отказ от курения, исключение пребывания в местах, где много табачного дыма;
• здоровый образ жизни;
• рациональное питание;
• своевременное посещение врача.

Формирование ХОБЛ всегда доставляет массу неудобств. В первую очередь страдает дыхательная система. Всегда появляется одышка, кашель с мокротой. Лица с ХОБЛ чаще болеют от ОРВИ или гриппа. Также они находятся в группе риска по развитию туберкулёза, рака лёгких, пневмонии.

Прогноз при развитии обструктивного бронхита благоприятный. Слежение за состоянием здоровья, отказ от вредных привычек, исключение контакта с вредным фактором способствует стабилизации заболевания. При раннем обращении возможно добиться регресса процесса. При формировании эмфиземы прогноз относительно благоприятный. В этом случае уже происходят заметные изменения в дыхании, присутствует постоянная одышка. Возникновение лёгочного сердца в 50% случаев в течение короткого времени заканчивается летальным исходом. По этому важно помнить о факторах риска и своевременно предотвращать заболевание.

При ХОБЛ происходит нарушение бронхиальной проходимости и развитие эмфиземы. В начале функциональные нарушения проявляются только при физической нагрузке (гиперсекреции слизи, дисфункции реснитчатого аппарата), а по мере прогрессирования болезни и в покое (выявляются вентиляционные нарушения, легочная гипертензия и признаки легочного сердца). Гиперсекреция - результат стимуляции лейкотриенами, протеиназами и нейропептидами увеличенного количества секретирующих слизь клеток. Сквамозная метаплазия эпителия приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса, что способствует застою слизи в бронхах и развитию хронического процесса с развитием различных микроорганизмов в бронхах. Иммуносупрессия, вызванная вирусами, способствует активации бактериальной флоры (Г.Б. Федосеев, 1998).У больных появляется первые клинические симптомы - кашель и отделение мокроты. Позже формируется нарушение бронхиальной проходимости за счет 2 компонентов: обратимого и необратимого. Обратимый компонент составляют спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки бронхов и гиперсекреция слизи, возникающие под влиянием большого спектра провоспалительных медиаторов, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, макрофагами, выделяемых интерлейкин-8, лейкотриен В4 и другие, способные повреждать структуры легких и поддерживать нейтрофильные воспаления легких. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфно-ядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканной стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т-лимфоцитов способствует фиброгенезу (Г.Б Федосеев, 1995).

В процессе прогрессирования болезни постепенно утрачивается обратимый компонент. Утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции условно принято считать ситуацию, когда после 3-месячного курса адекватной терапии у больного не произошло улучшения ОФВ 1 (Е.И. Шмелев, 2006).

Необратимый компонент бронхиальной обструкции происходит из-за нарушения эластических свойств легких, способствующих формированию эмфиземы легких. Дисбаланс протеолитический ферментов антипротеиназ и оксидативный стресс приводят к нарушению эластической стромы альвеол. в результате формируется экспираторный коллапс, который ведет к опорожнению легких и позже к перерастяжению. Альвеолы постепенно увеличиваются в объеме, что приводит к сдавлению легочных капилляров и соседних бронхиол. Происходит инфильтрация воспалительных клеток на поверхности эпителия бронхов. Слизистые железы расширяются, количество бокаловидных клеток увеличивается, что ведет к гиперсекреции слизи. В бронхиальной стенке ремоделирование ведет к образованию рубцовой ткани, что является причиной стойкой обструкции дыхательных путей. Интима артерии за счет увеличения коллогена и гладкомышечных клеток утолщается, необходимый кровоток обеспечивается повышением давления в малом круге кровообращения, в результате чего развивается легочное сердце, что является закономерным исходом длительного течения ХОБЛ.

Основные этапы патогенеза ХОБЛ представлены на рис.1 (Е.И.Шмелев).

Нередко при ХОБЛ наблюдается синдром обструктивного апноэ во сне, носящего гиповентиляционный характер. Причиной является коллапс/обструкция верхних дыхательных путей или гиповентиляционные изменения дыхания с развитием ночной гипоксии, угрожающее жизни пациента дыхательное расстройство. Сочетание ХОБЛ и ночное апноэ обычно способствует резкому прогрессированию заболевания и обструкции дыхательных путей, приводящим к ранней нетрудоспособности и сокращению продолжительности жизни. Сочетание бронхиальной обструкции, характерной для ХОБЛ, с ночным апноэ, называется синдромом перекреста (overlap syndrom), при котором максимально выражены нарушения газообмена.

Рис. 1. Этапы патогенеза хронической обструктивной болезни легких (Шмелев Е.И., 2006).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Министерство здравоохранения и социального развития РФ

ГОУ ДПО "Институт усовершенствования врачей"

Кафедра общей врачебной практики

Зав. кафедры д.м.н., профессор Артемьева Е.Г.

«Хроническая обструктивная болезнь легких»

Выполнила: врач - интерн Клячкина Мария Владимировна

Проверила: д.м.н., профессор Артемьева Елена Геннадьевна

Чебоксары, 2011 г.

1.Определение

.Эпидемиология

.Этиология

.Патогенез

.Патоморфология

.Клиническая картина

.Классификация

.Диагностика

.Лечение и профилактика

.Реабилитационные мероприятия

.Прогноз

Список использованной литературы

1. Определение

За последние 15-20 лет отмечен значительный рост заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в различных странах мира. В сентябре 2000 г. на очередном конгрессе Европейского респираторного общества был обнародован проект документа под названием GOLD (Global Initiatie for chronic Obstructive Lung Disease) - результат деятельности экспертов ВОЗ по проблеме ХОБЛ, неоднократно пересматриваемый в следующие годы. ХОБЛ определяется в нем как «...заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, носит неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами» (GOLD-2006). В соответствии с GOLD-2007 основными диагностическими критериями ХОБЛ являются клинические (кашель, выделение мокроты, одышка), анамнестические (наличие факторов риска) и функциональные (постбронходилатационный ОФВ1 менее 80% от должного в сочетании с отношением ОФВ1/ЖЕЛ менее 70%). Термин «ХОБЛ» в настоящее время включает хронический обструктивный бронхит, хронический гнойный обструктивный бронхит, эмфизему лёгких (вторичную, возникшую как морфологическое изменение в легких в результате длительной бронхиальной обструкции), пневмосклероз, легочную гипертензию, хроническое легочное сердце. Каждое из этих понятий отражает особенности морфологических и функциональных изменений на разных стадиях ХОБЛ. Заболевание является актуальной проблемой, так как следствиями заболевания являются ограничение физической работоспособности и инвалидизация пациентов.

2. Эпидемиология

В России по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров предположительно около 11 млн. больных, а по официальной медицинской статистике - около 1 млн. Это разночтение связано с тем, что заболевание диагностируется в поздних стадиях, когда лечение не позволяет затормозить неуклонно прогрессирующий патологический процесс. Этим объясняется высокая смертность больных ХОБЛ. По данным Европейского респираторного общества только 25 % случаев заболевания диагностируется своевременно. В последние годы отмечается мировая тенденция к увеличению заболеваемости: с 1990 года по 1997 год её значение увеличилось на 25 % у мужчин и 69 % у женщин.

обструктивный легкое глюкокортикоид протеиназ

3. Этиология

Европейское респираторное общество приводит следующую классификацию факторов риска в зависимости от их значимости:

Вероятность значения факторовВнешние факторыВнутренние факторыУстановленнаяКурение Профессиональные вредности (кадмий, кремний)Дефицит α1-антитрипсинаВысокаяЗагрязнение окружающего воздуха (SO2, NO2, O3) Профессиональные вредности Низкое социально-экономическое положение Пассивное курение в детском возрастеНедоношенность Высокий уровень IgE Бронхиальная гиперреактивность Семейный характер заболеванияВозможнаяАденовирусная инфекция Дефицит витамина CГенетическая предрасположенность (группа крови A(II), отсутствие IgA)

Главный фактор риска (80-90 % случаев) - курение. Показатели смертности от ХОБЛ среди курильщиков максимальны, у них быстрее развивается обструкция дыхательных путей и одышка. Однако случаи возникновения и прогрессирования ХОБЛ отмечаются и у некурящих лиц. Одышка появляется приблизительно к 40 годам у курильщиков, и на 13-15 лет позже у некурящих. Согласно мировой статистике (ВОЗ), Российская Федерация находится на 4-м месте в мире по количеству выкуриваемых сигарет (после Китая, США и Японии). Распространенность табакокурения среди жителей России достаточно высока, а в последние 15 лет стал отмечаться рост этого показателя.

Индекс курящего человека (ИКЧ) - основной показатель, используемый для расчета частоты табакокурения. Вычисляется он следующим образом: количество выкуренных в день сигарет х число месяцев в году, которые человек курил (как правило, 12). Имеются данные, в том числе отечественной медицины, позволяющие использовать данный показатель для оценки вероятности развития ХОБЛ.

* ИКЧ > 120 - курение приводит к хроническому обструктивному бронхиту.

* ИКЧ > 160 - курение представляет риск в отношении ХОБЛ.

* ИКЧ > 240 - курение неизбежно ведет к развитию ХОБЛ.

ИКЧ также опосредованно зависит от стажа курения, при этом зоной, наносящей гарантированный вред организму, считается ИКЧ в диапазоне от 60 до 720.

Профессиональные факторы.

Самые вредные профессиональные факторы - пыли, содержащие кадмий и кремний. На первом месте по развитию ХОБЛ стоит горнодобывающая промышленность. Профессии повышенного риска: шахтеры, строители, контактирующие с цементом, рабочие металлургической (за счет испарений расплавленных металлов) и целлюлозно-бумажной промышленности, железнодорожники, рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка. В России, среди угольщиков имеется большое число лиц с заболеваниями легких пылевой этиологии, в том числе и с пылевым бронхитом. Курение усиливает неблагоприятное действие пыли.

Наследственная предрасположенность

В пользу роли наследственности указывает факт, что далеко не все курильщики с большим стажем становятся больными ХОБЛ. Наиболее изученным генетическим фактором риска является редкая наследственная недостаточность α1-антитрипсина (А1АТ), который ингибирует сериновые протеиназы в системном кровотоке. В США среди больных ХНЗЛ врождённый дефицит А1АТ выявлялся менее, чем в 1 % случаев.

4. Патогенез

В патогенезе ХОБЛ наибольшую роль играют следующие процессы:

Воспалительный процесс,

Дисбаланс протеиназ и антипротеиназ в легких,

Окислительный стресс.

Хроническое воспаление затрагивает все отделы дыхательных путей, паренхиму и сосуды легких. Со временем воспалительный процесс разрушает лёгкие и ведет к необратимым патологическим изменениям. Дисбаланс ферментов и окислительный стресс могут быть следствием воспаления, действия окружающей среды или генетических факторов.

В патогенезе ХОБЛ важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких. Эта система представлена неспецифическими и специфическими механизмами. Действие неспецифических механизмов защиты, в частности фагоцитоза, направлено против любого чужеродного агента, в то время как специфические механизмы реализуются через факторы местного иммунного ответа. Выделяют несколько звеньев местной защитной системы легких:

мукоцилиарный аппарат - реснитчатые клетки и реологические свойства слизи;

гуморальное звено - иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, комплемент, интерферон;

клеточное звено - альвеолярные макрофаги (AM), нейтрофилы и лимфоциты, а также бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ).

Ведущим звеном в развитии заболевания является нарушение эскалаторной функции мукоцилиарного аппарата, представляющего собой основной защитный механизм респираторного тракта. Известно, что эффективность очищения бронхов зависит от реологических свойств бронхиального секрета, координированной работы реснитчатого аппарата, сокращения гладкой мускулатуры стенок бронхов.

Длительное курение нарушает эскалаторную функцию мукоцилиарного аппарата. Гиперсекреция слизи (один из наиболее ранних признаков ХОБЛ) возникает под действием табачного дыма и разного рода поллютантов. При этом гиперсекреция сочетается с изменением реологических свойств бронхиального секрета, становящегося более вязким и плотным вследствие увеличения сиало-, сульфо- и фукомуцинов. Вязкая мокрота, табачный дым, поллютанты, вирусные и бактериальные токсины подавляют функцию ресничек и одновременно с этим приводят к нарушению функции реснитчатых клеток за счет реабсорбции избытка муцинов из просвета бронхов.

Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождается и существенными качественными изменениями состава последнего: снижается содержание в секрете неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью - интерферона, лактоферрина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секреторного IgA. Все это ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта, развитию мукоцилиарной недостаточности, скоплению в просвете бронхов слизи и последующему ее инфицированию микробной флорой.

Нарушения мукоцилиарного клиренса и наличие местного иммунодефицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицидным потенциалом - хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных происходит активация респираторной инфекции. Это может быть следствием реактивации аутофлоры или результатом суперинфекции пневмотропными микроорганизмами, к которым больные ХОБЛ высокочувствительны.

Параллельно с нарушением мукоцилиарного транспорта в бронхах, формируется так называемый «оксидативный стресс» (комбинация увеличенной активности оксидантов и уменьшенной активности антиоксидантов), который способствует активации нейтрофилов при воспалении. Активированные нейтрофилы являются главным источником свободных радикалов кислорода (супероксид, перекись водорода, гипохлорная кислота) в дыхательных путях; кроме того, они обладают повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы циркулирующей крови, в большом количестве концентрирующиеся в легких под влиянием пусковых факторов (табачный дым вызывает миграцию нейтрофилов в терминальный отдел дыхательных путей). При ХОБЛ происходит увеличение количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, преимущественно CD8+.

Нейтрофилы. В мокроте, бронхоальвеолярном лаваже обнаруживается повышенное количество активированных нейтрофилов. Их роль при ХОБЛ ещё не ясна. У курильщиков без ХОБЛ также обнаруживается нейтрофилия мокроты. При исследовании индуцированной мокроты определяется повышенная концентрация миелопероксидазы и человеческого нейтрофильного липокаина, что свидетельствует об активации нейтрофилов. При обострении также растет число нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Нейтрофилы секретируют протеиназы: нейтрофильную эластазу, нейтрофильный катепсин G и нейтрофильную протеиназу-3.

Макрофаги обнаруживаются в крупных и мелких бронхах, паренхиме легких, а также в местах деструкции альвеолярной стенки при развитии эмфиземы, что выявляется при гистологическом исследовании мокроты и лаважа, биопсии бронха и исследовании индуцированной мокроты. Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен-В4 (ЛТВ4), что способствует хемотаксису нейтрофилов.лимфоциты. Клетки CD8+, обнаруживаемые при биопсии бронхов, выделяют перфорин, гранзим-В и ФНО-α, эти агенты вызывают цитолиз и апоптоз альвеолярных эпителиоцитов.

Эозинофилы. Уровни эозинофильного катионного пептида и эозинофильной пероксидазы у больных ХОБЛ в индуцированной мокроте повышены. Это указывает на возможность их присутствия. Это может быть не связано с эозинофилией - увеличение активности нейтрофильной эластазы, может обусловливать дегрануляцию эозинофилов при их нормальном количестве.

Эпителиальные клетки. Воздействие воздушных поллютантов, таких как диоксид азота (NO2), озон (O3), дизельные выхлопные газы на назальные и бронхиальные эпителиоциты, приводит к синтезу и высвобождению воспалительных медиаторов (эйкозаноиды, цитокины, [молекулы адгезии] и др). Происходит нарушение регуляции эпителиоцитами функционирования молекул адгезии Е-селектина, отвечающие за вовлечение в процесс нейтрофилов. При этом секреция культурой клеток бронхиального эпителия, полученная от больных ХОБЛ в эксперименте, вырабатывает более низкие количества воспалительных медиаторов, (ФНО-α или ИЛ-8), чем аналогичные культуры от некурящих или курящих, но без ХОБЛ.

Медиаторы воспаления.

Наибольшую роль при ХОБЛ играют фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 8 (ИЛ-8), лейкотриен-В4 (ЛТВ4). Они способны разрушать структуру легких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Вызванное ими повреждение в дальнейшем стимулирует воспаление путем выброса хемотактических пептидов из межклеточного матрикса.

ЛТВ4 - мощный фактор хемотаксиса нейтрофилов. Его содержание в мокроте больных ХОБЛ повышено. Выработку ЛТВ4 приписывают альвеолярным макрофагам.

ИЛ-8 участвует в избирательном вовлечении нейтрофилов и, возможно, синтезируется макрофагами, нейтрофилами и эпителиоцитами. Присутствует в высоких концентрациях в индуцированной мокроте и лаваже у больных ХОБЛ.

ФНО-α активирует ядерный фактор-кВ фактора транскрипции (NF-кB), который, в свою очередь, активирует ген IL-8 эпителиоцитов и макрофагов. ФНО-α определяется в высоких концентрациях в мокроте, а также в биоптатах бронхов у пациентов ХОБЛ. У больных с выраженной потерей веса уровень сывороточного ФНО-α повышен, что говорит о возможности участия фактора в развитии кахексии.

В воспалении при ХОБЛ участвуют и другие агенты. Ниже представлены некоторые из них:

МедиаторСокращ.ФункцияИсследуемый материалВ какой группе повышено содержание в исследуемом материалеКонтрольная группаМакрофагальный хемотактический протеин-1MCP-1Привлечение моноцитов, рекрутирование макрофаговБронхоальвеол. лаважБольные ХОБЛ, курильщикиНекурящие, бывшие курильщикиМакрофагальный воспалительный протеин-1βMIP-1βПривлечение моноцитов, T-лимфоцитовБронхоальвеол. лаважБольные ХОБЛНекурящие, курильщики, бывшие курильщикиМакрофагальный воспалительный протеин-1αMIP-1αПривлечение моноцитов, T-лимфоцитовЭкспрессия в эпителиоцитахБольные ХОБЛКурильщикиГранулоцит-макрофагальный колоние стимулирующий факторGM-CSFСтимулирует активность нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и макрофаговБронхоальв. лаважБольные ХОБЛ, содержание повышается при обостренииТрансформир. фактор роста-βTGF-βПодавляет активность естественных киллеров, снижает пролиферацию В- и Т-лимфоцитовЭкспрессия в эпителиоцитах, эозинофилах, фибробластахБольные ХОБЛЭндотелин-1ET-1Сужение сосудовИндуциров. мокротаБольные ХОБЛ

Патофизиологические изменения при ХОБЛ включают следующие патологические изменения:

üгиперсекреция слизи,

üдисфункция ресничек,

üгиперинфляция легких,

üдеструкция паренхимы и эмфизема легких,

üрасстройства газообмена,

üлегочная гипертензия,

üлегочное сердце.

Бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ формируется за счет обратимого и необратимого компонентов. Обратимый компонент формируется в результате спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции слизи, возникающих под влиянием выделения большого спектра противовоспалительных медиаторов (ИЛ-8, фактор некроза опухоли, нейтрофильные протеазы и свободные радикалы). Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется развивающейся эмфиземой, гиперплазией эпителия, гипертрофией гладкомышечных клеток и перибронхиальным фиброзом. Из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и формируется экспираторный коллапс, являющийся важнейшей причиной необратимой бронхиальной обструкции. Перибронхиальный фиброз - следствие хронического воспаления; влияет на формирование необратимого компонента меньше, чем эмфизема. Развитие эмфиземы приводит к редукции сосудистой сети в участках легочной ткани, не способных к газообмену. В результате этого кровоток перераспределяется в сохранившихся участках легочной ткани, возникают выраженные вентиляционно-перфузионные нарушения. Неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений является одним из важных элементов патогенеза ХОБЛ. Перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной оксигенации, избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиляции мертвого пространства и задержке выделения С02. Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу - вторичной полицитемии с соответствующим повышением вязкости крови и нарушением микроциркуляции, которые усугубляют вентиляционно-перфузионные несоответствия. Важным компонентом патогенеза ХОБЛ является утомление дыхательной мускулатуры, что в свою очередь снижает работу дыхания и усугубляет вентиляционные нарушения. Таким образом, из-за неравномерности вентиляции и нарушения вентиляционно-перфузионных отношений развивается артериальная гипоксия. Исходом ХОБЛ становится развитие прекапиллярной легочной гипертензии, обусловленной вазоконстрикцией мелких легочных артериол и альвеолярных сосудов в результате альвеолярной гипоксии. Постепенно развивается гипертрофия правого желудочка сердца. Формируется синдром хронического легочного сердца; при декомпенсации он проявляется вначале преходящей, а затем стойкой правожелудочковой недостаточностью.

5. Патоморфология

В основе лежит воспалительный процесс, затрагивающий все структуры легочной ткани: бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды.

Морфологические изменения характеризуются метаплазией эпителия, гибелью ресничек эпителия, гипертрофией подслизистых желез, секретирующих слизь, пролиферацией гладкой мускулатуры в стенке дыхательных путей. Все это приводит к гиперсекреции слизи, появлению мокроты, нарушению дренажной функции бронхов. Происходит сужение бронхов в результате фиброза. Повреждение паренхимы легких характеризуются развитием центролобулярной эмфиземы, изменениями альвеолярно-капиллярной мембраны и нарушениями диффузионной способности, приводящей к развитию гипоксемии.

Дисфункция дыхательных мышц и альвеолярная гиповентиляция приводят к хронической гиперкапнии, спазму сосудов, ремоделированию артерий легких с утолщением сосудистой стенки и уменьшением просвета сосудов. Легочная гипертензия и повреждение сосудов приводят к формированию легочного сердца. Прогрессирующие морфологические изменения легких и связанные нарушения дыхательных функций приводят к развитию кашля, гиперсекреции мокроты, дыхательной недостаточности.

6. Клиническая картина

Кашель - наиболее ранний симптом болезни. Он часто недооценивается пациентами, будучи ожидаемым при курении и воздействии поллютантов. На первых стадиях заболевания он появляется эпизодически, но позже возникает ежедневно, изредка - появляется только по ночам. Вне обострения кашель, как правило, не сопровождается отделением мокроты. Иногда кашель отсутствует при наличии спирометрических подтверждений бронхиальной обструкции.

Мокрота - относительно ранний симптом заболевания. В начальных стадиях она выделяется в небольшом количестве, как правило, по утрам, и имеет слизистый характер. Гнойная, обильная мокрота - признак обострения заболевания.

Одышка возникает примерно на 10 лет позже кашля и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливаясь при респираторных инфекциях. Одышка чаще смешанного типа, реже встречается экспираторная. На более поздних стадиях одышка варьирует от ощущения нехватки воздуха при обычных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности, и со временем становится более выраженной. Она является частой причиной обращения к врачу.

Для оценки степени выраженности одышки предложена шкала одышки Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale - модификация шкалы Флетчера:

Шкала одышки Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale

степеньТяжестьОписание0НетОдышка только при очень интенсивной нагрузке1ЛегкаяОдышка при быстрой ходьбе, небольшом подъеме2СредняяОдышка заставляет идти медленнее, чем люди того же возраста3ТяжелаяОдышка заставляет останавливаться при ходьбе примерно через каждые 100 метров4Очень тяжелаяОдышка не позволяет выйти за пределы дома или появляется при переодевании

Клинические формы. При обследовании ХОБЛ на далеко зашедшей стадии заболевания выявляются 2 типа клинической картины: эмфизематозный и бронхитический. Основные различия представлены в таблице:

Клинические варианты ХОБЛ.

ПризнакБронхитический типЭмфизематозный типСоотношение кашля и одышкипревалирует кашельпревалирует одышкаОбструкция бронховвыраженаМенее выраженаГипервентиляция легкихвыражена слабовыражена сильноЦианоздиффузный синийрозово-серыйЛегочное сердцев раннем возрастеВ пожилом возрастеПолицитемиячастоочень редкоКахексияне характерначастоЛетальный исходв молодые годыВ пожилом возрасте

Эмфизематозную форму ХОБЛ связывают преимущественно с панацинарной эмфиземой. Таких больных образно называют «розовыми пыхтельщиками», поскольку для преодоления преждевременно наступающего экспираторного коллапса бронхов выдох производится через сложенные в трубочку губы и сопровождается своеобразным пыхтением. В клинической картине превалирует одышка в покое вследствие уменьшения поверхности легких для диффузии газов. Такие больные обычно худые, кашель у них чаще сухой или с небольшим количеством густой и вязкой мокроты. Цвет лица розовый, т. к. достаточная оксигенация крови поддерживается максимально возможным увеличением вентиляции. Предел вентиляции достигается уже в состоянии покоя, и больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Легочная гипертензия умеренно выражена, т. к. редукция артериального русла, вызванная атрофией межальвеолярных перегородок, не достигает значительных величин. Таким образом, эмфизематозный тип ХОБЛ характеризуется преимущественным развитием дыхательной недостаточности.

При бронхитической форме ХОБЛ наблюдается постоянная гиперсекреция, что вызывает увеличение сопротивления на вдохе и на выдохе, что способствует существенному нарушению вентиляции. В свою очередь резкое уменьшение вентиляции приводит к значительному уменьшению содержания в альвеолах, последующему нарушению перфузионно-диффузионных соотношений и шунтированию крови. Это и обусловливает характерный синий оттенок диффузного цианоза у больных данной категории. Такие больные тучные, в клинической картине преобладает кашель с обильным выделением мокроты. Диффузный пневмосклероз и облитерация просвета кровеносных сосудов, значительная гипоксемия, эритроцитоз, стойкая легочная гипертензия ведут к быстрому развитию легочного сердца и его декомпенсации. Чаще приведенные типы сочетаются у одного и того же больного, однако нередко можно отметить преобладание эмфизематозного или бронхитического компонента.

Фаза заболевания.

Обострение ХОБЛ - ухудшение самочувствия в течение не менее двух дней подряд, возникающее остро. Для обострения характерно усиление кашля, увеличение количества и состава отделяемой мокроты, усиление одышки. Во время обострения модифицируется терапия и добавляются другие лекарства. Ниже приведены критерии некоторых рабочих групп:

Критерии обострения ХОБЛ

Критерии Anthonisen et al., 1987 годКритерии BTS (Британское Торакальное Сообщество), 1997 годКритерии рабочей группы, 2000 годБольшие критерии Усиление одышки Увеличение количества мокроты Усиление «гнойности» мокроты Малые критерии Инфекция верхних дыхательных путей Лихорадка Свистящее дыхание Усиление кашля Учащение ЧСС или ЧДД на 20 % и болееУвеличение количества мокроты Усиление «гнойности» мокроты Усиление одышки Свистящее дыхание Заложенность в грудной клетке Задержка жидкостиРеспираторные признаки Усиление одышки Увеличение количества и «гнойности» мокроты Усиление кашля Частое поверхностное дыхание Системные признаки Повышение температуры тела Учащение ЧСС Нарушение сознания

Обострение диагностируется на основе совокупности критериев. Anthonisen et al. выделяют также 3 типа обострения ХОБЛ:

üобострение I типа - сочетание всех трёх больших критериев;

üобострение II типа - наличие двух из трёх больших критериев;

üобострение III типа - сочетание одного большого критерия с одним или несколькими малыми критериями.

Осложнения ХОБЛ:

üострая или хроническая дыхательная недостаточность;

üвторичная полицитемия;

üхроническое легочное сердце;

üзастойная сердечная недостаточность;

üпневмония;

üспонтанный пневмоторакс;

üпневмомедиастинум.

Формулировка диагноза

Согласно международной программе GOLD (2003), у больных ХОБЛ нужно указывать фазу болезни и степень тяжести заболевания, вариант течения, состояние больного (обострение или ремиссия), а затем перечислять осложнения, возникшие в ходе развития заболевания.

Пример формулировки диагноза:

ХОБЛ, преимущественно бронхитический тип, стадия IV, крайне тяжелое течение, обострение, хронический гнойный бронхит, обострение. Хроническое декомпенсированное легочное сердце, Н III, ДН III.

7. Классификация

Стратификация тяжести (стадия)

В основе стратификации два критерия: клинический, включающий кашель, образование мокроты и одышку, и функциональный, учитывающий степень необратимости обструкции дыхательных путей. Также ранее различали риск развития ХОБЛ как стадию 0 заболевания, но в последних текстах GOLD отказались от такой категории, так как недостаточно доказательств, что пациенты, имеющие «риск развития болезни» (хронический кашель, образование мокроты при нормальных показателях функции внешнего дыхания), обязательно развивается стадия I ХОБЛ. Приводимые значения ОФВ1 являются постбронходилатационными, то есть степень тяжести оценивается по показателям бронхиальной проходимости после ингаляции бронходилататора:

Стадия I. Лёгкая

ü

üОФВ1 более 80 % от должного

üНаличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота)

ОФВ1 остаётся в пределах среднестатистической нормы, а отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ становится ниже 70 % от должной величины. Этот показатель отражает раннее проявление бронхиальной обструкции, выявляемое методом спирометрии. Он характеризует изменение структуры выдоха, то есть за 1-ю секунду форсированного выдоха пациент выдыхает показатель среднестатистической нормы, однако по отношению к ФЖЕЛ этот процент снижается до 70 от нормы, что выявляет индивидуальное нарушение функции внешнего дыхания.

Стадия II. Средняя

üОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

üОФВ1 менее 80 % от должного

ü

Эта стадия, при которой пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с одышкой или обострением заболевания, характеризуется увеличением обструктивных нарушений (ОФВ1 составляет 50-80% от должных величин). Отмечается усиление симптомов заболевания и одышки, появляющейся при физической нагрузке.

Стадия III. Тяжёлая

üОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

üОФВ1 менее 50 % от должного

üНаличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота, одышка)

Характеризуется дальнейшим увеличением ограничения воздушного потока (ОФВ1 составляет 30-50% от должных величин), нарастанием одышки, частыми обострениями.

Стадия IV. Крайне-тяжёлая

üОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должного

üОФВ1 менее 30 % от должного или менее 50 % в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью

На этой стадии качество жизни заметно ухудшается, а обострения могут быть угрожающими для жизни. Болезнь приобретает инвалидизирующее течение. Характеризуется крайне тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 < 30% от должных величин или < 50% при наличии дыхательной недостаточности).

ХОБЛ возникает, протекает и прогрессирует задолго до появления значимых функциональных нарушений, определяемых инструментально. За это время воспаление в бронхах приводит к грубым необратимым морфологическим изменениям, поэтому данная стратификация не решает вопрос о ранней диагностике и сроках начала лечения.

8. Диагностика

Диагностика ХОБЛ основана на анамнестических данных, клинических проявлениях и результатах исследования вентиляционной функции легких. Заболевание обычно развивается в среднем возрасте и медленно прогрессирует. Факторами риска являются привычка к курению, профессиональные вредности, атмосферные загрязнения, дым от домашних отопительных приборов, кухонный чад, химические раздражающие вещества. Основными клиническими проявлениями являются кашель с мокротой и одышка. Кашель и отделение скудной мокроты могут отмечаться только в утренние часы. Обычно кашель отмечается на протяжении всего дня, реже только в ночное время. Количество мокроты обычно небольшое, вне обострений она слизистая, нередко отделение мокроты происходит после продолжительного кашля. Одышка обычно со временем прогрессирует. Она усиливается при физической нагрузке, во влажную погоду, при обострениях. При осмотре пациента выслушиваются рассеянные сухие хрипы различного тембра. Иногда аускультативные феномены в легких не определяются и для их выявления необходимо предложить пациенту сделать форсированный выдох. В поздних стадиях ХОБЛ наличествуют клинические признаки эмфиземы легких (увеличенный переднезадний размер грудной клетки, расширенные межреберные промежутки, коробочный звук при перкуссии). При развитии хронической дыхательной недостаточности и легочной гипертензии отмечаются "теплый" акроцианоз, набухшие шейные вены. Золотым диагностическим стандартом является выявление частично необратимой бронхиальной обструкции при исследовании вентиляционной функции легких. Объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) снижен и уменьшается по мере прогрессирования заболевания. Для оценки обратимости обструктивных нарушений вентиляции проводят фармакологическую пробу. Исходное значение ОФВ1 сравнивается с тем же параметром через 30-45 мин после ингаляции симпатомиметика (400 мкг) или холинолитика (80 мкг), или комбинации бронхолитиков разного механизма действия. Прирост ОФВ более чем на 15-12% или на 200 мл и более свидетельствует об обратимости бронхиальной обструкции. При бронхиальной астме обычны высокие приросты воздушных объемов, а при ХОБЛ они минимальные. Эта проба входит в критерии дифференциальной диагностики ХОБЛ.

9. Лечение и профилактика

Цели лечения ХОБЛ следующие:

üпредупреждение усугубления течения болезни,

üулучшение переносимости физической нагрузки,

üпредупреждение и терапия осложнений,

üпредупреждение и терапия обострений,

üснижение смертности.

Профилактические мероприятия.

.Отказ от курения

Установлено, что отказ от курения позволяет замедлить нарастание бронхиальной обструкции. Поэтому лечение табачной зависимости актуально для всех пациентов, страдающих ХОБЛ. Наиболее эффективны в этом случае беседы медицинского персонала (индивидуальные и групповые) и фармакотерапия. Существуют три программы лечения табачной зависимости: короткая (1-3 мес), длительная (6-12 мес) и программа снижения интенсивности курения.

Назначать лекарственные препараты рекомендуется в отношении больных, с которыми беседы врача оказались недостаточно эффективны. Следует взвешенно подходить к их применению у людей, выкуривающих менее 10 сигарет в день, подростков и беременных. Противопоказанием к назначению никотинзамещающей терапии являются нестабильная стенокардия, нелеченая пептическая язва двенадцатиперстной кишки, недавно перенесенные острый инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения.

Повышение информированности пациентов позволяет повысить их работоспособность, улучшить состояние здоровья, формирует умение справляться с болезнью, повышает эффективность лечения обострений. Формы обучения больных различны - от распространения печатных материалов до проведения семинаров и конференций. Наиболее эффективно интерактивное обучение, которое проводится в рамках небольшого семинара.

.Борьба с профессиональными факторами

Борьба с профессиональными факторами вредности, приводящими к развитию поражения дыхательных путей, состоит из двух групп мероприятий:

обеспечения индивидуальной защиты органов дыхания;

снижения концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны за счет различных технологических мероприятий.

Каждый из этих методов препятствует попаданию в организм человека вредных веществ, таким образом снижая риск развития ХОБЛ.

Лечение ХОБЛ

Программы лечения ХОБЛ определяются стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, частотой и тяжестью обострений, наличием дыхательной недостаточности и других осложнений, сопутствующими заболеваниями. Во всех стадиях ХОБЛ особое внимание уделяется исключению факторов риска, обучению больных, профилактическим и реабилитационным мероприятиям.

Основные принципы ведения больных при стабильном течении ХОБЛ следующие:

üОбъем лечения увеличивается по мере нарастания тяжести болезни. Его уменьшение при ХОБЛ, в отличие от бронхиальной астмы, как правило, невозможно.

üМедикаментозная терапия используется для предупреждения осложнений и уменьшения выраженности симптомов, частоты и тяжести обострений, повышения толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных.

üСледует иметь в виду, что ни одно из имеющихся лекарственных средств не влияет на темпы снижения бронхиальной проходимости, которое является отличительной чертой ХОБЛ.

üБронхолитики занимают центральное место в лечении ХОБЛ. Они уменьшают выраженность обратимого компонента обструкции бронхов. Эти средства используются в режиме «по требованию» или регулярно.

üИнгаляционные глюкокортикоиды показаны при тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (при объеме форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) менее 50% от должного и частыми обострениями, как правило, более трех за последние три года или один-два за один год, для лечения которых используются пероральные стероиды и антибиотики.

üКомбинированная терапия ингаляционными глюкокортикоидами и β2-адреномиметиками длительного действия оказывает существенный дополнительный эффект на функцию легких и клинические симптомы ХОБЛ по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Наибольшее влияние на частоту обострений и качество жизни наблюдается у больных ХОБЛ с ОФВ1<50% от должного. Эти препараты предпочтительно назначать в ингаляционной форме, содержащей их фиксированные комбинации (салметерол/флутиказон пропионат, формотерол/будесонид).

üДлительное использование таблетированных глюкокортикоидов не рекомендуется в связи с риском развития системных побочных эффектов.

üНа всех стадиях ХОБЛ высокой эффективностью обладают физические тренирующие программы, повышающие толерантность к физической нагрузке и уменьшающие выраженность одышки и утомления.

üДлительное назначение кислорода (более 15 ч в сутки) больным с дыхательной недостаточностью повышает их выживаемость.

Бронхолитики. К их числу относятся β2-адреномиметики, холинолитики, а также теофиллин. Принципы бронхолитической терапии ХОБЛ следующие.

üПредпочтительным путем введения бронхолитиков является ингаляционный.

üИзменение легочной функции после кратковременного назначения бронхорасширяющих препаратов не является показателем их длительной эффективности. Относительно небольшой прирост ОФВ1 может сочетаться со значительными изменениями легочных объемов, в том числе с уменьшением остаточного объема легких, что способствует уменьшению выраженности у больных одышки.

üВыбор между β2-адреномиметиками, холинолитиками, теофиллином зависит от их доступности, индивидуальной чувствительности больных к их действию и отсутствия побочных эффектов. У пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и др.), в качестве препаратов первого ряда предпочтительны холинолитики.

üКсантины эффективны при ХОБЛ, но в связи с возможностью развития побочных эффектов они относятся к препаратам «второго ряда». При их назначении рекомендуется измерять концентрацию теофиллина в крови. Следует подчеркнуть, что положительным влиянием на течение ХОБЛ обладают только теофиллины длительного действия (но не эуфиллин и теофедрин!).

üИнгаляционные бронхолитики длительного действия более удобны, но и стоят дороже, чем короткодействующие средства.

üРегулярное лечение бронхорасширяющими средствами длительного действия (тиотропия бромидом, сальметеролом и формотеролом) показано при ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения.

üКомбинация нескольких бронхорасширяющих средств (например, холинолитиков и β2-адреномиметиков, холинолитиков и теофиллинов, β2-адреномиметиков и теофиллинов) может повысить эффективность и снизить вероятность развития побочных эффектов по сравнению с монотерапией одним препаратом.

Ингаляционная терапия ХОБЛ (D.Tashkin, CHEST, 2004)

Стадия ХОБЛИнгаляционная терапия1Бронходилататоры короткого действия по потребности (ипратропий, фенотерол, сальбутамол и/или их комбинации)2Тиотропий + фенотерол или сальбутамол по потребностиСальметерол или формотерол + ипратропий, фенотерол или их комбинация3Тиотропий + сальметерол или формотерол + малые дозы метилксантинов (при недостаточном эффекте)Сальметерол или формотерол (если эффект недостаточен + тиотропий и/или сальбутамол или фенотерол, и/или малые дозы метилксантинов)4Тиотропий + сальметерол или формотерол + ингаляционные стероиды (по потребности сальбутамол или фенотерол)

Традиционно базовыми бронходилататорами для лечения ХОБЛ считаются холинолитики. М-холинолитики блокируют мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, а также предотвращают опосредованную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при воздействии различных факторов, тем самым оказывая бронходилатирующий и профилактический эффекты. Из данной группы широкое применение получили ипратропия бромид и тиотропия бромид (пролонгированный препарат). Ипратропия бромид является четвертичным изопропиловым дериватом атропина. После однократного применения 40 мкг (2 ингаляции) ипратропия бромида действие начинается через 20-40 минут, достигает максимума через 60 минут и продолжается в течение 5-6 часов. Препарат в дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, не проникает в ЦНС, в меньшей степени тормозит секрецию слюнных желез, не оказывает влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяет АД и ЧСС. Тиотропия бромид связывается с M1-, М3- и в меньшей степени с М2-подвидами холинорецепторов: период полувыведения связи с M1- и МЗ-рецепторами у тиотропия бромида составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, для М2-рецепторов - только 3,6 ч. Соответственно продолжительность связи тиотропия бромида с холинорепепторами позволяет применять его 1 раз в сутки. Имея низкую системную абсорбцию из дыхательных путей (период полувыведения не превышает 1 ч) практически не вызывает атропиноподобных побочных эффектов.

б2-агонисты быстро воздействуют на бронхиальную обструкцию, улучшая самочувствие больных в короткие сроки. При длительном применении б2-агонистов к ним развивается резистентность, после перерыва в приеме препаратов их бронхорасширяющее действие восстанавливается. Снижение эффективности б2-адреностимуляторов и, как следствие, ухудшение бронхиальной проходимости связаны с десенситизацией б2-адренорецепторов и уменьшением их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием «синдрома рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. «Синдром рикошета» вызван блокадой б2-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева из-за развития синдрома «замыкания легких». Противопоказаниями к применению б2-агонистов при ХОБЛ являются повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, тахиаритмии, пороки сердца, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, декомпенсированный сахарный диабет, тиреотоксикоз, глаукома, угрожающий аборт. Особенно осторожно необходимо применять эту группу препаратов у пожилых пациентов с сопутствующей патологией сердца.

Особенности b2-агонистов короткого (сальбутамол, фенотерол) и длительного (формотерол, сальметерол) действия.

b2-АгонистДозировкаФармакодинамикаПобочные эффектыСальбутамолДозированный ингалятор 100 мкг/ингаляционная доза 100-200 мкг/6-8 ч (максимум 800-1200 мкг в сутки) Дискхалер 200-400 мкг/блистер 200-400 мкг/6-8 ч (максимум 1600 мкг/сут Небулайзер 2,5-5,0 мг каждые 6 чНачало действия: 5-10 мин Максимальное действие: 30-90 мин Длительность эффекта: 3-6 чНаиболее частые побочные эффекты: Тремор Головная боль Возбуждение Гипотония Приливы Гипокалиемия Тахикардия ГоловокружениеФенотеролДозированный ингалятор 100 мкг/ингаляционная доза 100-200 мкг/6-8 ч (максимум 800-1200 мкг в сутки) Небулайзер 0,5-1,25 мг каждые 6 чНачало действия: 5-10 мин Максимальное действие: 30-90 мин Длительность эффекта: 3-6 чМониторинг побочных эффектов Анализ симптоматики Контроль АД Контроль ЧСС Контроль электролитовФормотерол12 мкг/капсула 12 мкг/12 ч (максимум 48 мкг/сут)Начало действия: 10-20 мин Длительность эффекта: 12 чСальметеролДозированный ингалятор 25 мкг/ингаляционная доза 25-50 мкг/12 час (максимум 100 мкг/24 ч) Дискхалер 50 мкг/блистер 50 мкг/12 ч Дискус 50 мкг/ингаляционная доза 50 мкг/12 часНачало действия: 10-2 мин Длительность эффекта: 12 ч

Метилксантины присоединяют к терапии при недостаточной эффективности первых двух групп препаратов, они уменьшают системную легочную гипертензию и усиливают работу дыхательных мышц.

Глюкокортикоиды. Данные лекарственные средства обладают выраженной противовоспалительной активностью, хотя у больных ХОБЛ она выражена существенно меньше, чем у пациентов с астмой. Короткие (10-14 дней) курсы системных стероидов используются для лечения обострений ХОБЛ. Длительное применение этих препаратов не рекомендуется из-за опасности развития побочных эффектов (миопатия, остеопороз и др.).

Показано, что они не оказывают влияния на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Их высокие дозы (например, флутиказона пропионат 1000 мкг/сут) могут повышать качество жизни пациентов и снижать частоту обострений ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.

Причины относительной стероидной резистентности воспаления дыхательных путей при ХОБЛ являются предметом интенсивных исследований. Возможно, она обусловлена тем, что кортикостероиды увеличивают продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза. Молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости к действию глюкокортикоидов, изучены недостаточно. Появились сообщения о снижении под влиянием курения и свободных радикалов активности деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов, что может уменьшать тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию «воспалительных» генов и ослаблять их противовоспалительное действие.

В последнее время получены новые данные об эффективности комбинированных препаратов (флутиказона пропионат/сальметерол 500/50 мкг, 1 ингаляция 2 раза в день и будесонид/формотерол 160/4,5 мкг, 2 ингаляции 2 раза в день, будесонид/сальбутамол 100/200 мгк 2 ингаляции 2 раза в день) у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения. Показано, что их длительное (12 мес) назначение улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также улучшает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, β2-адреномиметиками длительного действия и плацебо.

Муколитики (мукорегуляторы, мукокинетики) показаны очень ограниченному контингенту больных со стабильной ХОБЛ и применяются при наличии вязкой мокроты; они существенно не влияют на течение заболевания. Для профилактики обострения ХОБЛ перспективно длительное применение муколитиков (N-ацетилцистеина, амброксола).

Вакцины . Вакцинация против гриппа снижает тяжесть обострений и смертность больных ХОБЛ примерно на 50%. Вакцины, содержащие убитые или инактивированные живые вирусы гриппа, обычно назначаются однократно в октябре - первой половине ноября.

Данных об эффективности пневмокококковой вакцины, содержащей 23 вирулентных серотипа этого микроорганизма, у больных ХОБЛ недостаточно. Вместе с тем некоторые эксперты рекомендуют ее применение при этом заболевании для профилактики пневмонии.

При усилении одышки, увеличении количества мокроты и ее гнойном характере назначают антибактериальную терапию . Основными этиологически значимыми микроорганизмами инфекционных обострений ХОБЛ являются Streptococcus (Str.) pneumoniae, Haemophilus (H.) influenzae, Moraxella (M.) catarrhalis. На основании клинической ситуации при обострениях ХОБЛ возможно ориентировочное определение микробного спектра. При легком обострении наиболее распространенными клинически значимыми микроорганизмами являются H.influenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S.pneumoniae, M.catarrhalis. При более тяжелых обострениях и наличии неблагоприятных прогностических факторов (выраженная бронхиальная обструкция, дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), требующих нередко госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес вышеназванных микроорганизмов снижается, при этом увеличивается доля H.influenzae, продуцирующих -лактамазы; грамотрицательных бактерий, в частности различных представителей семейства Enterobacteriacеae.

Антибактериальные средства, используемые для лечения обострений ХОБЛ.

Антибактериальное средствоСпектр действияПреимуществаНедостаткиБета-лактамы: Ампициллин Амоксициллин Ко-амоксиклавГрамположительная и грамотрицательная флораПрепараты общеизвестны, токсические эффекты редки, пероральные формы доступны по ценеНе подавляют микоплазму и хламидии Возможны резистентные штаммы Частая сенсибилизация к бета-лактамамМакролиды: Азитромицин Кларитромицин Мидекамицин Рокситромицин Спирамицин ЭритромицинГрамположительная флора, микоплазма, хламидияПрепараты общеизвестны, токсические и аллергические реакции редки, создаются высокие тканевые концентрации в легких, длительный постантибиотический эффектМалоактивны в отношении гемофильных палочек и моракселлы (более активны азитромицин и кларитромицин) Возможны резистентные штаммыФторхинолоны: Офлоксацин Ципрофлоксацин Фторхинолоны 3-4 генераций: Левофлоксацин МоксифлоксацинГрамположительная и грамотрицательная флора, микоплазма, хламидияОптимальный спектр действия, высокие тканевые концентрации в легких, аллергические реакции редки, применяются 1 раз в суткиТоксические реакции редки, стоимость выше, чем у фторхинолонов-генериков предыдущих рядовТетрациклины: ДоксицинклинГрамположительная и грамотрицательная флора, микоплазма, хламидияОптимальный спектр действия. Препарат общеизвестен токсические и аллергические реакции редки. Доступен по ценеЧасты резистентные штаммы грамположительной и грамотрицательной флоры

Оксигенотерапия

Известно, что дыхательная недостаточность - это основная причина смерти больных ХОБЛ. Коррекция гипоксемии с помощью подачи кислорода является патогенетически обоснованным методом лечения. Различают кратковременную и длительную оксигенотерапию. Первая используется при обострениях ХОБЛ. Вторая применяется при крайне тяжелом течении ХОБЛ (при ОФВ1<30% от должного) постоянно или ситуационно (при физической нагрузке и во время сна). Целью оксигенотерапии является увеличение парциального напряжения кислорода (РаO2) в артериальной крови не ниже 60 мм рт. ст. или сатурации (SaO2) не менее чем до 90% в покое, при физической нагрузке и во время сна.

При стабильном течении ХОБЛ предпочтительна постоянная длительная оксигенотерапия. Доказано, что она увеличивает выживаемость больных ХОБЛ, уменьшает выраженность одышки, прогрессирование легочной гипертензии, снижает вторичный эритроцитоз, частоту эпизодов гипоксемии во время сна, повышает толерантность к физической нагрузке, качество жизни и нейропсихический статус пациентов.

Показания для длительной оксигенотерапии у больных ХОБЛ крайне тяжелого течения (при ОФВ1< 30% от должного или менее 1,5 л):

üРаО2 менее 55% от должного, SaО2 ниже 88% при наличии или отсутствии гиперкапнии;

üРаО2 - 55-60% от должного, SaО2 - 89% при наличии легочной гипертензии, периферических отеков, связанных с декомпенсацией легочного сердца или полицитемии (гематокрит более 55%).

Длительное лечение кислородом следует проводить не менее 15 ч в день. Скорость потока газа обычно составляет 1-2 л/мин, при необходимости она может быть увеличена до 4 л/мин. Оксигенотерапия никогда не должна назначаться больным, которые продолжают курить или страдают алкоголизмом.

В качестве источников кислорода используются баллоны со сжатым газом, концентраторы кислорода и цилиндры с жидким кислородом. Наиболее экономичны и удобны для домашнего использования концентраторы кислорода.

Доставка кислорода больному осуществляется с помощью масок, назальных канюль, транстрахеальных катеторов. Наиболее удобны и широко используются назальные канюли, которые позволяют осуществлять поступление больному кислородо-воздушной смеси с 30-40% О2. Следует отметить, что оксигенотерапия является одним из наиболее дорогостоящих методов лечения больных ХОБЛ. Внедрение ее в повседневную клиническую практику представляет собой одну из самых актуальных медико-социальных задач в России.

10. Реабилитационные мероприятия

Реабилитация - это мультидисциплинарная программа индивидуальной помощи больным ХОБЛ, разработанная для улучшения их физической, социальной адаптации и автономии. Ее компонентами являются физические тренировки, обучение больных, психотерапия и рациональное питание.

В нашей стране к ней традиционно относят санаторно-курортное лечение. Легочная реабилитация должна назначаться при ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения. Показано, что она улучшает работоспособность, качество жизни и выживаемость больных, уменьшает одышку, частоту госпитализаций и их продолжительность, подавляет тревогу и депрессию. Эффект реабилитации сохраняется после ее завершения. Оптимальны занятия с больными в небольших (6-8 человек) группах с участием специалистов различного профиля в течение 6-8 нед.

В последние годы большое внимание уделяется рациональному питанию, так как снижение массы тела (> 10% в течение 6 мес или > 5% в течение последнего месяца) и особенно потеря мышечной массы у больных ХОБЛ ассоциировано с высокой летальностью. Таким пациентам должна рекомендоваться высококалорийная диета с повышенным содержанием белка и дозированные физические нагрузки, обладающие анаболическим действием.

11. Прогноз

Прогноз в отношении выздоровления неблагоприятен. Болезнь характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к развитию ранней инвалидизации и снижению продолжительности предстоящей жизни. Осложнениями ХОБЛ являются острая или хроническая дыхательная недостаточность, вторичная полицитемия, хроническое легочное сердце, застойная сердечная недостаточность, пневмония, спонтанный пневмоторакс, пневмомедиастинум. Для оценки прогноза определяющую роль играют следующие параметры: возможность устранения провоцирующих факторов, приверженность больного к лечению, социально-экономические условия. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелые сопутствующие заболевания при ХОБЛ, развитие сердечной и дыхательной недостаточности, пожилой возраст больных.

Патологические изменения при ХОБЛ возникают в крупных (хрящевых) и мелких бронхах (бронхиолах), а также в легочной ткани и сосудах. Основой развития ХОБЛ является постоянно прогрессирующее воспаление при действии различных частиц, газов и при курении. Легкие обладают достаточно мощными защитными механизмами и способны к частичному восстановлению поврежденных структур. Эти механизмы зависят от генетических факторов (дефицит а1-антитрипсина) или от экспозиции различных внешних агентов (инфекции, аэрозольные загрязнения внешней среды), что приводит к хронизации воспаления с периодическими частичными периодами восстановления повреждений легочных структур.

Центральные воздухоносные пути

К ним относятся трахея, хрящевые бронхи, мелкие бронхи - бронхиолы от 2 до 4 мм в диаметре.
В этих структурах комплекс воспалительных клеток обнаруживают в толще эпителия, в стенках протоков желез и стенках желез подслизистого слоя. В воспалительных инфильтратах преобладают макрофаги и С08+Т-лимфоциты. Воспаление в центральных воздухоносных путях сопровождается бокаловидноклеточной гиперплазией и плоско клеточной метаплазией с дисплазией, повреждением и нарушением функции и потерей ресничек реснитчатых клеток, что приводит к нарушению мукоцилпарного клиренса.

Появляются участки атрофии и дисплазии разной степени выраженности. Одновременно развиваются гипертрофия и гиперплазия желез подслизистого слоя с дилатацией выводных протоков желез и переполнением их слизью, содержащей большое количество гликопротеидов, что клинически проявляется увеличением количества мокроты. Толщина базальной мембраны, как правило, не изменяется. Наблюдаются гиперплазия и гипертрофия миоцитов мышечной оболочки бронхов на первых этапах развития ХОБЛ, сменяющиеся дистрофией и атрофией при прогрессировании болезни. В собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистом слое увеличивается пролиферация фибробластов, объем соединительной ткани, появляются лимфоидные скопления.

Довольно часто происходят дегенерация и кальциноз хрящевых пластинок бронхов. В связи с анатомически малым числом сосудов стенки инфильтрация ПЯЛ всегда минимальная, чаще эти клетки определяются в эпителии и в большем количестве - на поверхности эпителия и в просвете бронхов. Механизмы развития бокаловидноклеточной гиперплазии и гипертрофии желез подслизистого слоя до сих пор неизвестны, однако в экспериментах на животных было показано, что ирританты, в частности сигаретный дым, могут вызывать подобные изменения. Изменения, происходящие в центральных воздухоносных путях, клинически проявляются кашлем и увеличением объема выделяемой мокроты. Описанные вы ше изменения могут происходить только в крупных бронхах сами по себе или в сочетании с поражением периферических дыхательных путей (в мелких бронхах) и в легочной ткани.

Периферические воздухоносные пути

К ним относят бронхиолы диаметром менее 2 мм. Ранние изменения функции внешнего дыхания при ХОБЛ коррелируют со структурными изменениями бронхиол и очень схожи с теми изменениями, которые описываются в центральных воздухоносных путях, особенно выраженными в периоды обострения. Эти патогистологические изменения складываются из экссудативного воспалени в виде пропотеввния жидкости и миграции клеточных элементов из просветов сосудов в стенки бронхиол с развитием пан- или мезобронхиолита. В эпителии увеличивается число бокаловидных клеток, в норме составляющих лишь 1% от всех эпителиальных клеток, могут наблюдаться плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия или различные варианты дисплазий. В период обострения бронхита обнаруживается отек стенки и гиперсекреция слизи с обструкцией просветов бронхиол. Наиболее важным патогистологическим признаком, наблюдаемым при ХОБЛ, является прогрессирующее сужение просветов бронхиол.

Постоянное воздействие сигаретного дыма и других ирритантов приводит к повторяющимся циклам повреждения и восстановления эпителия и структурных элементов всей стенки бронхиолы. Повреждение возникает в результате непосредственного в опосредованного воздействия токсических частиц и газов на эпителий бронхиол или под влиянием противовоспалительных медиаторов и цитокинов. Хотя механизмы восстановления в стенках бронхиол изучены недостаточно, однако предполагается, что нарушение процессов восстановления приводит к изменениям структуры и функции периферических воздухоносных путей. Значительный приоритет в настоящее время отдается сигаретному дыму, повреждающему систему восстановления и тем самым способствующему структурной перестройке всей ткани легких. Даже при нормальных механизмах восстановления возникает фибробластическая реакция в стенках бронхиол, приводящая к увеличению соединительной ткани в стенках бронхиол: зто способствует стойкому прогрессирующему стенозу мелких бронхов, что находит свое отражение в обструктивном нарушении функции внешнего дыхания.

Периферические дыхательные пути вносят основной вклад в нарушения функции внешнего дыхания, приводя к увеличению бронхиального сопротивления. Обструкция дыхательных путей на этом уровне приводит к расширению респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и мешочков, сопровождающемуся «обмелением» альвеол и уменьшением площади альвеолярной поверхности легких. В результате этого нарушается вентиляционно-перфузионное соотношение и наблюдается потеря эластического каркаса межальвеолярных перегородок, что и является причиной развития эмфиземы легких. Фиброз в стенках бронхиол характеризуется скоплением мезенхимальных клеток (фибробластов и миофибробластов) и экстрацеллюлярного соединительнотканного матрикса. Этот процесс регулируется медиаторами эффекторных клеток воспаления, среди которых преобладают мононуклеарные фагоциты. Кроме того, в этом процессе значительная роль принадлежит эпителиальным клеткам.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)- заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов . У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ.

Эпидемиология

По результатам массовых специальных исследований населения больших городов доля ХОБЛ среди других заболеваний легких составляет 90%. По прогнозам, распространенность ХОБЛ и ущерб от нее будет увеличиваться, что обусловлено возрастающим воздействием факторов риска и увеличением продолжительности жизни населения. В США насчитывается около 14 млн., в РФ предполагается около 11 млн. больных ХОБЛ, (по статистике - менее 1 млн.). Распространенность ХОБЛ в РФ - около 10%, в 2 раза чаще болеют сельские жители.Чаще болеют мужчины в возрасте 50-52 лет. Регистрируется рост заболеваемости у молодых 20-30 летних людей. Среди женщин преобладающий возраст больных составляет 40-49 лет. Инвалидность при ХОБЛ устанавливается примерно через 10 лет после установления диагноза, чаще на момент обращения имеется 2-3 степень тяжести болезни, что свидетельствует о поздней обращаемости.

Смертность от ХОБЛ имеет тенденцию к росту , по прогнозу к 2030 году она выйдет на 4-е место среди причин смерти в общей популяции. Основные расходы здравоохранения – около 80%, тратятся на стационарное лечение, из них большая часть - 73% на лечение тяжелых пациентов.

Этиология

ХОБЛвозникает в результате воздействия комплекса факторов риска в течение длительного времени

Факторы, оказывающие влияние на развитие и прогрессирование ХОБЛ

Внешние факторы риска

Курение табака

Среди прочих факторов риска ХОБЛ табакокурение составляет 39%. Распространенность курения составляет до 50% среди мужчин и до 11% среди женщин; среди учащихся 10 классов 50% и 28% соответственно. По данным ВОЗ курят 1/3 популяции старше 15 лет. Табачный дым состоит из 2-х фракций: газообразной (формальдегид, нитроген-оксид, уретан, винилхлорид) и фракции взвешенных частиц (бензопирен, никотин, нитрозоникотин, никель, кадмий, фосфор). Ингридиенты влияют на весь организм, но в большей степени на бронхолегочную систему, где происходит биотрансформация продуктов табачного дыма. Токсическое действие оказывают и вторичные продукты. В первую очередь повреждаются высокодифференцированные клетки слизистой бронхов и эндотелий мелких сосудов.

Механизмы, участвующие в биотрансформации табачного дыма и их повреждение

Механизмы	Повреждение
Клетки Клара, продуцирующие антиоксидант глутатион	Истощение
Альвеолоциты II типа, продуцирующие сурфактант и опосредованно влияющие на состав бронхиального секрета	Уменьшение фазы геля и увеличесние фазы золя, что ведет к ухудшению реологии слизи и МЦТ
Факторы местной иммунной защиты: интерферон, лактоферрин, лизоцим, IgА, альвеолярные макрофаги	Истощение при постоянных интенсивных воздействиях аэрополлютантов
МЦТ: нормальное соотношение слизистых и реснитчатых клеток слизистой оболочки бронхов.	Нарушение МЦТ: увеличивается число слизистых клеток и уменьшается число реснитчатых, что ведет к ухудшению дренажной функции бронхов, гипер и- дискринии

Выкуривание 15 сигарет полностью парализует двигательную способность ресничек. АМ поглощают часть нерастворимых частиц табачного дыма, их количество увеличивается рано - на донозологическом этапе болезни. Развитие респираторных симптомов и ХОБЛ может быть связано и с пассивным курением. Курение во время беременности может оказать отрицательное влияние на рост плода и развитие легких и, возможно, оказывать первичное антигенное воздействие на иммунную систему.

Профессиональные поллютанты (пыль и химикаты)

Профессиональные вредности, такие как органические и неорганические пыли, химические агенты и дымы являются причиной ХОБЛ в 10-20 % . Имеет значение интенсивность и длительность воздействия, сочетание с курением. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ: шахтеры, рабочие металлургических предприятий, рабочие, занятые на переработке хлопка, производстве бумаги и пр.

Атмосферные и домашние поллютанты

В РФ ежегодно в атмосферу поступает более 30 млн. тонн вредных веществ промышленных выбросов, около 20 млн. тонн выбросов от автотранспорта, что создает нагрузку на 1-го жителя в 400 кг в год. Около 735 тысяч населения живет в условиях превышения ПДК вредных веществ в атмосферном воздухе в 5-10 раз. Аэрополлютанты промышленного смога (твердые частицы пыли, диоксид серы, монооксид углерода, полициклические углеводороды) преобладают зимой. Аэрополлютанты фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды) преобладают летом. Под воздействием аэрополлютантов происходят следующие сдвиги: активация АМ и фагоцитов с образованием сильных окислителей (окислов хлора, водорода), вызывающих повреждение клеточных мембран; образование новых белков с новыми антигенными свойствами; воспаление (эндобронхит); гипер и-дискриния; нарушение МЦТ; вазоконстрикция и бронхоконстрикция; уменьшение активности бета 2-адренорецепторов, увеличение активности холинергических рецепторов; стимуляция образования веществ с вазоактивным и прокоагулянтным действием (лейкотриенов, тромбоксанов); разрушение коллагена. В условиях оксидантного стресса происходит истощение антиоксидантной системы (церулоглобулин, супеоксиддисмутаза, токоферолы). Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что загрязнение воздуха внутри помещений при сжигании биоорганического топлива (древесины, навоза, соломы, угля) является важным фактором риска развития ХОБЛ.

Инфекции

Повышенная восприимчивость к инфекциям может провоцировать обострения ХОБЛ, однако их влияние на развитие ХОБЛ пока не доказано. Перенесенная в детстве тяжелая респираторная инфекция может приводить к снижению функции легких и способствовать риску ХОБЛ в дальнейшем. Респираторные инфекционные агенты обладают пневмотропностью. У больных ХОБЛ отмечается персистенция вирусов в дыхательных путях, часто в ассоциациях (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риносинцитиальные вирусы и др). При ХОБЛ преимущественно поражаются дистальные отделы и альвеолы. Вирусы вызывают дегенеративно-дистрофические повреждения и десквамацию эпителия бронхов, нарушение трофики и местных иммунных механизмов, способствуют колонизации микробной флорой нижних дыхательных путей, которые в норме стерильны. Вирусы и их отдельные компоненты длительно сохраняются в клетках эпителия и АМ, обладают протеолитической активностью и могут вызвать деструкцию альвеол и межальвеолярных перегородок. Вирусы способствует гиперреактивности бронхов.

Бактерии (пневмококк, палочка инфлюенции, моракселла) вызывают сенсибилизацию и хронизацию воспаления. При этом на смену АМ приходят нейтрофилы, выделяющие протеазы. Персистенция бактерий и повторные обострения приводят к истощениию антипротеазной защиты, создаются условия для разрушения эластического каркаса альвеол и формирования центрилобулярной эмфиземы.

Социально-экономический статус

Имеются доказательства того, что риск развития ХОБЛ зависит от социально-экономического статуса.

Внутренние факторы риска

Генетические.

Наиболее документированным генетическим фактором риска является тяжелая наследственная недостаточность альфа-1-антитрипсина - основного ингибитора сериновых протеиназ в системном кровотоке. С нарушением функции легких связывают и другие гены: ген, кодирующий матриксную протеиназу 12, ген альфа-никотин-ацетилхолинового рецептора, ген муковисцидоза, генетически обусловленные дефекты системы антиоксидантной защиты, цитохрома Р 450 и пр.

Рост и развитие легких

Рост легких зависит от различных влияний на плод во время беременности и родов, а также на организм в детском и подростковом возрасте. Сниженная максимально достижимая функция легких может увеличить риск развития ХОБЛ. Нарушение процессов созревания плода, низкий вес при рождении, вредные воздействия на детский организм, заболеваниями легких в детском возрасте предрасполагают к развитию ХОБЛ. Инфекции нижних отделов респираторного тракта в детстве нарушают рост легких, ведут к уменьшению легочных объемов.

Наследственно обусловленная гиперчувствительность и гиперреактивность дыхательных путей.

Бронхиальная гиперреактивность составляет среди популяционных факторов риска 15 %.

Пол и возраст.

Распространенность ХОБЛ, по данным последних исследований, одинакова среди мужчин и среди женщин, что связывают с курением табака. Курящих женщин меньше, чем мужчин, но чувствительность к повреждающему действию табачного дыма выше у лиц женского пола. Установлено, что распространенность ХОБЛ больше среди курильщиков, чем среди некурящих, возрастает число больных в возрастной группе старше 40 лет, у мужчин больше, чем у женщин.

Другие факторы

Установлено влияния сопутствующих заболеваний на формирование ХОБЛ. Особое значение имеют бронхиальная астма, туберкулез легких.

Таким образом, в развитии ХОБЛ принимают участие разнообразные факторы риска. Характерным является сочетание факторов риска в различных комбинациях, что определяет разнообразие клинических проявлений и существование различных фенотипов заболевания.

Для проведения диагностического процесса в клиническом случае больного А, обратим внимание на то, что пациент - мужчина старшего возраста, относится к категории «злостных курильщиков» - индекс курильщика (ИК) 240.

Патогенез

Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ является ключевым патогенетическим механизмом ХОБЛ.

Физиологическая роль воспаления заключается в ограничении действия различных патогенных субстанция, попавших во внутреннюю среду. При ХОБЛ воспалительная реакция формируется под влиянием длительного воздействия факторов риска, носит характер патологически усиленного -абнормального воспалительного процесса в дыхательных путях в ответ на длительно действующие раздражающие факторы. В воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы и структуры респираторного тракта. бронхи

Клеточные элементы и воспалительные медиаторы.

В хронический воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы дыхательных путей, которые взаимодействуют между собой посредством образования цитокинов.

Нейтрофилы Ключевая роль в реализации воспаления принадлежит нейтрофилам. Под влиянием курения меняется структура и способность клеток деформироваться, что приводит к затруднению их прохождения через легочные капилляры, имеющие меньший диаметр по сравнению с диаметром нейтрофилов. Происходит накопление нейтрофилов в дистальных отделах легких. Увеличение экспрессии молекул адгезии сосудистым эндотелием способствует прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке и последующей миграции их под действием различных хемоаттрактантов (ИЛ-8, ЛТ В4, ФАТ, С5 и пр.) в межклеточное пространство. Нейтрофилы выделяют провоспалительные медиаторы (ФАТ, ЛТ В4 и пр.), обладающие хемотаксическими свойствами по отношению к другим клеткам, в том числе и нейтрофилам, привлекая их в зону воспаления, вазоактивные простагландины (ПГЕ2, ПГF2а). Нейтрофилы выделяют протеазы (эластин), кислородные радикалы, катионные белки, бета-глюкуронидазу, которые вызывают повреждение тканей- деструкцию паренхимы легких, хроническую гиперсекрецию слизи бронхиальными железами.

Макрофаги накапливаются в местах деструкции альвеол. Активированные макрофаги выделяют провоспалительные медиаторы (ФНО-альфа, интерлейкин 8, лейкотриен В4), способствующие миграции нейтрофилов в нижние дыхательные пути.

Т-лимфоциты Увеличение присутствия цитотоксических CD 8+ лимфоцитов отмечается во всех легочных структурах. Предполагается, что выделение CD 8+ перфорина, гранзима-В и ФНО-а вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия и стимулируют воспаление.

Эозинофилы Роль эозинофилов в воспалении при ХОБЛ не уточнена.Увеличение содержания в дыхательных путях в ряде случаев отмечается при обострении ХОБЛ.

Эпителиальные клетки слизистой оболочки бронхов выделяют провоспалительные медиаторы (эйкозаноиды, цитокины, молекулы адгезии).

Оксидативный стресс.

Респираторные пути подвергаются воздействию оксидантов, содержащихся во вдыхаемом воздухе и образующихся эндогенно в ответ на различные стимулы. Одним из факторов, участвующим в развитии воспалительного процесса в дыхательных путях при ХОБЛ является окислительный стресс с образованием активных форм кислорода -АФК, к которым относятся свободные радикалы и прооксиданты, способные образовывать свободные радикалы. Основным инициатором оксидативного стресса является табачный дым. Источником оксидантов являются активированные воспалительные клетки, прежде всего, нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. У больных ХОБЛ обнаруживается повышение концентрации биологических маркеров окислительного стресса -перекиси водорода, 8-изопростана в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке. Кислородные радикалы повреждают паренхиму легких, бронхи и легочные сосуды. Снижается синтез коллагена, эластина, сурфактанта,нарушаются структуры других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как гиалуронан . Изменение структуры белков приводит к нарушению иммунного ответа, сократительных свойств гладкой мускулатуры бронхов, стимуляции выработки бронхиального секрета, активации тучных клеток, повышению сосудистой проницаемости, инактивации ингибиторов протеаз, активации ФНО-альфа, ИЛ 8 и других провоспалительных белков. Все это сопровождается усилением воспаления.

Регулятором, ограничивающим накопление высокотоксичных свободных радикалов, является антиоксидантная система, состоящая из неферментных систем (витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин) и ферментов-антиоксидантов, каждый из которых нейтрализует определенную форму АФК:. Основными ферментами-антиоксидантами являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансфераза и пр. У пациентов с заболеваниями легких наблюдается снижение уровня эндогенных антиоксидантов с развитием дисбаланса в системе оксиданты - антиоксиданты и усиление перекисного окисления липидов. В последнее время изучается семейство антиоксидантных белков-пероксиредоксинов, из которых особая роль в легких принадлежит секреторному водорастворимому белку пероксиперидоксину 6 – (Prx6). Он синтезируется в трахее и бронхах клетками Клара и бокаловидными клетками и секретируется в слизь. Доля Prx6 от общей антиоксидантной защиты в бронхах составляет 70%. В эксперименальной модели острого воспаления и повреждения эпителия бронхов было показано, что сверхэкспрессия Prx6 в бокаловидных клетках сопровождается уменьшением окислительного процесса: снижением маркеров перекисного окисления липидов в сыворотке крови, окисления белков, уменьшением отека и воспаления в легочной ткани. Высказывается предположение, что Prx6 является одним из основных защитных факторов, противодействующим оксидативному стрессу и может быть наиболее активным из известных природных антиоксидантов при лечении различных заболеваний дыхательных путей.

Дисбаланс системы протеиназы-антипротеиназы.

Избыточное скопление нейтрофилов в дыхательных путях сопровождается высокой протеазной активностью. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеаз, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках (нейтрофильная эластаза, катепсин G, протеиназа-3, металлопротеиназы, катепсины), что приводит к истощению плазменного антипротеазного потенциала в капиллярной сети альвеол, нарушению баланса между протеами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами (альфа-1-антитрипсин, секреторный ингибитор лейкопротеиназ, тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Угнетающее действие на ингибиторы протеаз оказывают оксиданты. Это приводит к необратимым структурным изменениям. Эластаза разрушает эластин альвеолярных стенок, способствуя развитию эмфиземы и снижению эластического сопротивления легких, разрушает эпителий бронхов и вызывает метаплазию бокаловидных клеток.

Роль оксида азота и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ.

В последнее время изучается роль оксида азота(NO) и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из аргинина при участии NO-синтаз (NOS)и ионов кальция. Известны три формы NOS: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (i NOS). Молекулы NO могут образовываться неферментным путем при восстановлении нитритов и нитратов при закислении среды и подвергаться обратной ионизации. Влияние NO , выделяемого эндотелиальными клетками, оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких артерий, нейтрализует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина, препятствует тромбообразованию. Макрофагальный NO оказывает стимулирующее действие на реснитчатый эпителий и местный иммунитет дыхательных путей. У курильщиков снижение образования NO в дыхательных путях может быть обусловлено угнетением эндогенного синтеза на фоне избытка поступления NO с табачным дымом по механизму обратной связи. Известно, что воспалительный процесс сопровождается увеличением синтеза i NOS и образования NO.У пациентов с обострением ХОБЛ выявлено увеличение метаболитов NO в крови и выдыхаемом воздухе. Избыточное образование NO и его метаболитов -нитроксил-аниона, перосинитрита рассматривается как один из механизмов оксидативного стресса, участвующий в реализации воспаления при ХОБЛ.

Роль инфекции в патогенезе ХОБЛ

Длительная экспозиция факторов риска и повреждение структур респираторного трака создают условия для колонизации дыхательных путей вирусами и бактериями. Вирусы стимулируют процессы воспаления, тканевого протеолиза и деструкции альвеол, нарушают механизмы местного иммунитета, способствуют присоединению бактериальной флоры. Адгезия пневмотропных бактерий к муцину бронхиальной слизи, эпителиальным клеткам, экстрацеллюлярному матриксу происходит через рецепторы адгезии при участии бактериальных факторов инвазивности. Плотность рецепторов адгезии увеличивается при репарации тканевых структур, которая сопутствует воспалению. Недостаточность факторов местного иммунитета е секреторного IgА, лизоцима и лактоферина бронхиальной слизи, формирующаяся под действием факторов риска ХОБЛ, способствует колонизации микроорганизмами всех отделов дыхательных путей. Персистенция микроорганизмов стимулирует воспалительный процесс, увеличивает миграцию и активацию нейтрофилов, изменяет активность адренергических рецепторов, еще больше подавляет местный иммунитет. На фоне иммунодефицита происходит присоединение грибковой флоры. Нарушение равновесия между микрофлорой и защитными механизмами дыхательных путей приводит к обострению ХОБЛ с усилением симптомов местного и системного воспаления. Таким образом, персистирующая инфекции в дыхательных путях, стимулируя активацию клеток-эффекторов воспаления, является механизмом, поддерживающим воспаление при ХОБЛ.

Патоморфология

Характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения обнаруживаются во всех легочных структурах. Эти изменения характеризуются хроническим воспалением, повреждением и репарацией эпителия.

Под влиянием факторов риска нарушаются свойства бронхиальной слизи, увеличивается вязкость. Развивается метаплазия бокаловидных и слизистых клеток, гиперсекреция слизи, что приводит к приводит повреждению мукоцилиарного клиренса.

Структурная перестройка дыхательных путей, нарастает по мере прогрессирования заболевания. Следствием воспаления бронхов является ремоделирование бронхов , которое характеризуется:

Утолщением подслизистого и адвентициального слоя за счет отека, отложения коллагена и протеингликанов;

Увеличением числа и размеров слизистых и бокаловидных клеток;

Увеличением бронхиальной микрососудистой сети;

Гипретрофией и гмперплазией мускулатуры в бронхов.

Структурные изменения происходят в центральных, периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах.

В центральных дыхательных путях (трахея, бронхи и бронхиолы более 2 мм в диаметре)происходит гипертрофия слизистых желез и бокаловидных клеток, уменьшение реснитчатых клеток и ворсинок, плоскоклеточная метаплазия, увеличение массы гладкой мускулатуры и соединительной ткани, дегенерация хрящевой ткани, признаки склероза стенки бронха обнаруживаются у 1/3 больных.Клинически поражение крупных воздухоносных путей характеризуется кашлем и выделением мокроты.

В периферических дыхательных путях (мелкие бронхи и бронхиолы в диаметре менее 2 мм) происходит гипертрофия мышечных волокон, метаплазия эпителия, регенерация с увеличением содержания коллагена и рубцеванием. Изменения мелких дыхательных путей при ХОБЛ приводят к их сужению, уменьшению числа терминальных бронхиол и возрастанию сопротивления. Эти процессы сопровождаются прогрессирующими нарушениями функции внешнего дыхания.

Впаренхиме легких (респираторные бронхиолы, альвеолы, легочные капилляры)развивается деструкция стенок альвеол с формированием центрилобулярной эмфиземы, дилатация и деструкция респираторных бронхиол.Чаще центрилобулярная эмфизема локализуется в верхних отделах, в далеко зашедших случаях захватывает все легкое. Панацинарная эмфизема характерна для дефицита альфа-1-антитрипсина. Поражаются нижние доли, деструкция охватывает альвеолярные ходы, мешочки и респираторные бронхиолы.

Изменения в легочных сосудах формируются на ранних стадиях ХОБЛ. Обнаруживается утолщение сосудистой стенки. Характерна дисфункция эндотелия в ветвях легочной артерии, которая приводит к формированию легочной артериальной гипертензии. Повышению давления в легочной артерии способствует редукция капиллярного русла вследствие эмфиземы легких.

Патофизиология

Процессы, лежащие в основе ХОБЛ приводят к формированию типичных патофизиологических нарушений и симптомов.

Ограничение скорости воздушного патока

Ограничение скорости воздушного патока является главным патофизиологическим механизмом при ХОБЛ. В основе его лежат как обратимые, так и необратимые компоненты.

Необратимые механизмы обструкции: фиброз и сужение бронхов (ремоделирование), потеря альвеолярных прикреплений и разрушение альвеолярной поддержки просвета мелких дыхательных путей и эластической тяги из-за деструкции паренхимы.

Обратимые механизмы обструкции: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры периферических и центральных бронхов, динамическая гиперинфляция при физической нагрузке.

Легочная гиперинфляция (ЛГИ) - повышенная воздушность легких.

В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая возникает вследствие неполного опорожнения альвеол во время выдоха из-за потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ ).

Отражением ЛГИ является повышение остаточного объема легких (ООЛ),функциональной остаточной емкости (ФОЕ), общей емкости легких (ОЕЛ). Нарастание динамической гиперинфляции происходит при выполнении физической нагрузки, так как при этом учащается дыхание, выдох укорачивается, и большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.