Фармакокинетика. Фармакокинетическая кривая
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (JIC).
Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛC в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛC изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛC в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛC в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛC во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛC распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую - менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛC распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (V d) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛC (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛC к его начальной концентрации в крови.
Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что JIC активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если JIC активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.
Объём распределения зависит от различных факторов.
· Физико-химические свойства ЛC (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.
· Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых V d снижен.
· Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
Максимальная концентрация (С мах) и время наступления максимальной концентрации (Т мах). При поступлении ЛC в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (С мах) в момент Т мах, а затем начинает снижаться.
Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k abs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (T 1/2) - время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.
Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в%), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).
Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) - соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (к е) - процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Константа скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:
Г 1/2 =0, 693/*.
Практически за один Т 1/2 из организма выводится 50% JIC, за два периода - 75%, за 3 периода - приблизительно 90% и т. д.
Зависимость между Т 1/2 и к е1 важна для подбора режима дозирования и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (CI) - объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от J1C в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:
Cl = V d -k el = D/AUC,
где С/ - клиренс, V d - объём распределения, К е1 - константа скорости элиминации, D - доза, AUC-- площадь под кинетической кривой.
Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛC). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)
Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛC в печени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).
Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Например, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, жёлчный - 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.
Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (т. е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы резко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значительно возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (C ss) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛC равно количеству элиминируемого [т. е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т. е. если ЛC вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максимальными и минимальными значениями.
При достижении C ss проявляется в полном объёме клинический эффект ЛC. Чем меньше Т 1/2 ЛC, тем скорее достигается С и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его C ss характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний C ss в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.
На практике C s вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:
с _ 1, 44 F D- Т и2 V d -t
где F - биодоступность, D - доза, Т 1/2 - период полувыведения, V d - объём распределения, t- интервал времени между приёмами.
В клинической практике фармакокинетические параметры используют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой эффективной концентрации JIC в крови, используют объём распределения:
С, где D Haep - нагрузочная доза, V D - объём распределения, С - концентрация JIC в плазме крови.
Для расчёта поддерживающей дозы, т. е. дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации J1C в крови, используют значение клиренса:
Под ss, где D nod - поддерживающая доза, С - общий клиренс, С м - равновесная концентрация.
| Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров |
Клиническое значение основных фармакокинетических параметров приведено в табл. 1-1.
К основным фармакокинетическим процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение JIC.
Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛC из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛC в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛC.
От пути введения ЛC зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛC. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при которых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введении ЛC сразу и полностью попадает в общий кровоток).
Всасывание при пероральном введении
Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛC - через рот (пероральный).
Механизмы всасывания
При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛC обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛC. Так, в ротовой полости, желудке,
толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.
Пассивная диффузия - наиболее распространённый механизм всасывания ЛC. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛC всасываются быстрее водорастворимых, между двумя JIC сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛC сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛC зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛC определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛC путём пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих JIC с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛC ректальным путём.
Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛC через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛC (например, метилдопы). Степень всасывания ЛC зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛC с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.
Пиноцитоз - всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛC.
Факторы, влияющие на всасывание
Всасывание ЛC зависит от физико-химических свойств ЛC и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛC с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛC.
Физико-химические свойства ЛC и лекарственной формы:
Длительность расщепления таблетки или капсулы;
Время растворения в содержимом желудка и кишечника;
Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
Стабильность в ЖКТ;
Физико-химические свойства ЛC (жирорастворимость, гидрофильность, рК а).
Состояние ЖКТ пациента:
РН содержимого ЖКТ;
Скорость опорожнения желудка;
Время прохождения ЛC по тонкой кишке;
Наличие заболеваний ЖКТ;
Интенсивность кровоснабжения ЖКТ;
Активность ферментов.
Взаимодействие ЛC с содержимым желудка и кишечника:
Взаимодействие с другими ЛC;
Взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики препарата:
Метаболизм в стенке кишечника;
Метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛC может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит - компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты - может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.
Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛC в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛC. Обычно ЛC, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛC. Однако всасывание некоторых ЛC, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение всасывания некоторых ЛC может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание JIC приведено в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание лекарственных средств
|
На всасывание ЛC могут влиять другие ЛC, а также пищевые продукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
Многие ЛC могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту (табл. 1-3).
Некоторые ЛC (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение ди
Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
|
олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая всасывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крахмала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛC, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.
Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения
Некоторые ЛC с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других J1C (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем - разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.
Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛC. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛC на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛC наружу. Скорость доставки ЛC главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛC в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем - (3-адреноблокаторов.
Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛC. Их назначение следующее:
поступление в организм оптимального количества ЛC;
обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.
Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение нескольких лет.
Всасывание из полости рта и носа
Буккальное и сублингвальное применение ЛC способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого прохождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном приёме в той же дозе.
Подробности
Общая фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика – раздел фармакологии, посвященный изучению кинетических закономерностей распределения лекарственных веществ. Изучает высвобождение лекартсвенных веществ, всасывание, распределение, депонирование, превращения и выделение лекарственных веществ.
Пути введения лекарственных средств
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.
Различают:
1) энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)
При этих путях введения вещества хорошо всасываются, в основном, путем пассивной диффузии через мембрану. Поэтому ххорошо всасываются липофильные неполярные соединения и плохо – гидрофильные полярные.
Под язык (сублингвально)
Всасывание происходит очень быстро, вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако, всассывающая поверхность невелика, и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малах дозах.
Пример: таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина. Действие наступает через 1-2 мин.
Через рот (per os)
Лекарственные вещества просто проглатывают. Всасывание происходит частично из желудка, но по большей части – из тонкого кишечника (этому способствуют значительная всасывающая поверхность кишечника и ее интенсивное кровоснабжение). Основных механизмом всасывания в кишечнике является пассивная диффузия. Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от моторики кишечника, рН среды, количества и качества содержимого кишечника.
Из тонкого кишечника вещество через систему воротной вены печени попадает в печень и только затем – в общий кровоток.
Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – Р-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции. Известны ингибиторы этого вещества – циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и т.д.
Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в ЖКТ под действием желудочного сока и ферментов. В таком случае (или же если препарат оказывает раздражающее действие на слизистую желудка), его назначают в капсулах или драже, которые растворяются только в тонком кишечнике.
Ректально (per rectum)
Значительная часть вещества (около 50%)поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание происходит путем простой диффузии. Ректально вещества назначают в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.
Также применяют подобный путь введения и для местного воздействия.
2) парентеральные пути введения
Введение веществ, минуя пищеварительный тракт.
Подкожный
Вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки. Таким орбазом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные вещества.
Обычно подкожно вводят растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси.
Внутримышечное
Вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы, раздражающие вещества.
В то же время, в мышцы вводят масляные растворы, взвеси, для того, чтобы создать депо препарата, при котором лекарственное вещество может длительно всасываться в кровь.
Внутривенно
Лекарственное вещество сразу попадает в кровь, поэтому его действие развивается очень быстро – за 1-2 минуты. Чтобы не создавать слишком высокой концентрации вещества в крови, его обычно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно, в течение нескольких минут.
В вену нельзя вводить масляные растворы, взвеси в связи опасностью закупорки сосудов!
Внутриартериально
Позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые препараты. Для уменьшения общетоксического действия может быть искусственно затруднен отток крови путем наложения жгута.
Интрастернальный
Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения. Лекарство вводят в губчатое вещество грудины. Метод используется для детей и людей пожилого возраста.
Внутрибрюшинный
Редко используется, как правило, на операциях. Действие наступает очень быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины.
Ингаляционно
Введение лекарственных препаратов путем вдыхания. Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли.
Легкие хорошо кровоснабжаются, поэтому всасывание происходит очень быстро.
Трансдермально
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповрежденную кожу.
Интраназально
Для введения в полость носа в виде капель или спрея в расчете на местное или резорбтивное действие.
Проникновение лекарственных веществ через мембрану. Липофильные неполярные вещества. Гидрофильные полярные вещества.
Основные способы проникновения – пассивная диффузия, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.
Плазматическая мембрана состоит, в основном, из липидов, а это значит, что проникать путем пассивной диффузии через мембрану могут только липофильные неполярные вещества. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (ГПВ) таким путем через мембрану практически не проникают.
Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной форме, т.е. в неполярной, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.
Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная часть слабого электролита
Для оценки ионизации используют величину pK a – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно pK a равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.
Для определения степени ионизации используют формулу Хендерсона-Хассельбаха:
pH = pKa+-для оснований
Ионизация оснований происходит путем их протонирования
Степень ионизации определяется так
pH = pK а +-для кислот
Ионизация кислот происходит путем их протонирования.
НА = Н + + А -
Для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3.5. При рН = 4.5:
Следовательно, при рН = 4.5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.
Механизмы всасывания веществ
Лекарственные вещества могут проникать в клетку путем:
Пассивной диффузии
В мембране есть аквапорины, через которые поступает вода в клетку и могут проходить путем пассивной диффузии по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул (эти аквапорины очень узкие). Однако, такой тип поступления лекарственных веществ в клетке очень редок, так как размер большинства молекул лекарственных веществ превышает размер диаметр аквапоринов.
Также путем простой диффузии проникают липофильные неполярные вещества.
Активного транспорта
Транспорт лекарственного гидрофильного полярного вещества через мембрану против градиента концентрации с помощью специального переносчика. Такой транспорт избирателен, насыщаем и требует затрат энергии.
Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортному белку, соединяется с местами связывания этого переносчика с одной стороны мембраны, затем происходит конформационное изменение переносчика, и, наконец, вещество высвобождается с другой стороны мембраны.
Облегченной диффузии
Транспорт гидрофильного полярного вещества через мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.
Пиноцитоза
Впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
Фильтрации
Через поры мембран.
Также имеет значение фильтрация лекарственных веществ через межклеточные промежутки.
Фильтрация ГПВ через межклеточные промежутки имеет важное значение при всасывании, распределении и выведении и зависит от:
а) величины межклеточных промежутков
б) величины молекул веществ
1) через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.
2) в капиллярах и венулах подкожно-жировой клетчатки, скелетных мышц промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путем пассивной диффузии в липидной фазе), и гидрофильные полярные (путем фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия).
3) при введении ГПВ в кровь вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между эндотелиоцитами капилляров. Исключения вещества, для которых существуют системы активного транспорта (противопаркинсонический препарат левадопа) и ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами. Гидрофильные полярные вещества могут проникнуть через такие барьеры только в некоторых местах, в которых барьер мало выражен (в area postrema продолговатого мозга проникают ГПВ в триггер-зону рвотного центра).
Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную системы через гемато-энцефалический барьер путем пассивной диффузии.
4) В эпителии ЖКТ межклеточные промежутки малы, поэтому ГПВ достаточно плохо всасываются в нем. Так, гидрофильное полярное вещество неостигмин под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходноого эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.
Липофильные неполярные вещества легко всасываются в ЖКТ путем пассивной диффузии.
Биодоступность. Пресистемная элиминация.
В связи с тем, что системное действие вещества развиваеся только при попадании его в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность».
В печени многие вещества подвергаются биотрансформации. Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. Именно поэтому в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества, остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении через печень.
Элиминация – биотрансформация + экскреция
Кроме того, лекарства могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из него. Все это, вместе с элиминацией при первом прохождении через печень называют пресистемной элиминацией .
Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.
Как правило, в справочниках указано значения биодоступности при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0.01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Для определения биодоступности лекарство вводят в вену (при в/в способе введения биодоступность вещества составляет 100%). Через определенные интервалы времени определяются концентрации вещества в плазме крови, затем строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрацию вещества в крови и также строят кривую. Измеряют площади под кривыми – AUC. Биодоступность – F – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутревенном введении и обозначают в процентах.
Биоэквивалентность
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной! Соответственно различными будут:
Время достижения пиковой концентрации
Максимальная концентрация в плазме крови
Величина фармакологического эффекта
Именно поэтому вводят понятие биоэквивалентность.
Биоэквивалентность – означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Распределение лекарственных веществ.
При попадании в кровоток липофильные вещества, как правило, распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные – неравномерно.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются у них на пути: стенки капилляров, клеточные и плазматические мембраны, гемато-энцефалический и плацентарный барьеры (уместно посмотреть раздел «Фильтрафия через межклеточные промежутки»).
Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, там практически отсутствует пиноцитоз. Также роль играют астроглии, которые увеличивают барьерную силу.
Гематоофтальмический барьер
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткань глаза.
Плацентарный
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (организм условно представляется как единое пространство, заполненное жидкостью. При введении лекарственное вещество мгновенно и равномерно распределяется) используют такой показатель как кажущийся объем распределения - V d
Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество.
Если для лекарственного вещества V d = 3 л (объем плазмы крови), то это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и невыходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (V d для гепарина = 4 л).
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
V d = 400 – 600 – 1000л означает, что ещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина – трициклический антидепрессант - V d = 23л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.
Депонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.
1) Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Средство для наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз продолжительнотью 15-20 минут, так как 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон 2-3 часа в связи с высвобождением тиопентала-натрия.
2) Тетрациклины на длительное время депонируются в костной ткани. Поэтому не назначают детям до 8 лет, так как может нарушить развитие костей.
3) Депонирование, связанное с плазмой крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности.
Биотрансформация
В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.
Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.
Различают два основных вида биотрансформации:
1) метаболическая трансформация
Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.
Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.
Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.
2) конъюгация
Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.
Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!
Различают также :
-специфическую биотрансформацию
Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.
-неспецифическую биотрансформацию
Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.
В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.
Выведение (экскреция)
Лекарственные вещества, метаболиты и конъюгаты, в основном выводятся с мочой и желчью.
-с мочой
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.
Также активную роль играет активная секреция веществ в проксимальном канальце с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты, салицилаты, пенициллины.
Вещества могут замедлять выведение друг друга.
Липофильные незаряженные вещества подвергаются реабсорбции путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные не реабсорбируются и выводятся с мочой.
Большое значение имеет рН. Для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи стоит изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований – в кислую.
- с желчью
Так выводятся тетрациклины, пенициллины, колхицин и др. Эти препараты значительно выделяются с желчью, затем частично выводятся с экскрементами, либо реабсорбируются (кишечно -печеночная рециркуляция ).
- с секретами разных желез
Особое внимание стоит обратить на то, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать.
Элиминация
Биотрансформация + экскреция
Для количественной характеристики процесса используется ряд параметров: константа скорости элиминации (К elim), период полуэлиминации (t 1/2), общий клиренс (Cl T).
Константа скорости элиминации - К elim – отражает скорость удаления вещества из организма.
Период полуэлиминации - t 1/2 – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%
Пример: в вену введено вещество А в дозе 10 мг. Константа скорости элиминации = 0,1 / ч. Через час в плазме останется 9 мг, через два часа – 8,1 мг.
Клиренс - Cl T – количество плазмы крови, очищаемое от вещества в единицу времени.
Различают почечный, печеночный и общий клиренс.
При постоянной концентрайии вещества в плазме крови почечный клиренс – Cl r определяется так:
Cl = (V u х C u)/ C p [мл/мин]
Где C u и C p - концентрация вещества в моче и плазме крови, соответственно.
V u - скорость мочеотделения.
Общий клиренс Cl T определяется по формуле: Cl T = V d х K el
Общий клиренс показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания лекарственных веществ в биологических средах - газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.
Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях ЛС.
Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.
Одним из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, считают концентрацию ЛС на уровне рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. В эксперименте было доказано, что в большинстве случаев между концентрацией препарата в крови и его содержанием в области рецептора существует корреляция.
В связи с этим для определения фармакокинетических параметров изучают содержание ЛС в крови. Для того чтобы получить соответствующее представление о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, отслеживают изменения концентрации ЛС в плазме крови на протяжении длительного времени. Содержание препаратов в плазме крови определяют методами жидкостной или газожидкостной хроматографии, с помощью радиоиммунного или иммуноферментного анализа и другими способами.
На основании полученных данных строят график. На оси абсцисс отмечают время от начала исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛС в плазме крови (в соответствующих единицах).
Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 1).
Время после введения
Концентрация лекарственного вещества (С) - это ее количество в определенном объеме крови в конкретный момент времени после введения в организм.
Константы скорости элиминации (К el), абсорбции (К а) и экскреции (К ex) – характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т 1/2 = 0,693/К el).
где Т 1/2 – период полувыведения; 0,693 – коэффициент, который является логарифмом от 2; V d - объем распределения; Сl - общий клиренс.
Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации ЛВ в крови за единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови. Константа элиминации зависит от периода полувыведения:
Период полуабсорбции (Т 1/2а) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в системный кровоток; пропорционален скорости абсорбции (Т 1/2а = 0,693/К а ).
Константа абсорбции (К а) - характеризует скорость всасывания ЛВ в организме человека или животного. Константа абсорбции зависит от периода полувыведения:
Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения.
Период полураспределения (Т 1/2,a) - время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями.
Кажущаяся начальная концентрация (С 0) - концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям.
Равновесная концентрация (С ss) - концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (С ssmax) и минимальную (С ssmin) равновесные концентрации.
Объем распределения препарата (Vd - volume of distribution) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. V d (V d = D/C 0) - условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С 0).
Общий клиренс препарата (Cl t) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата.
Где Сl – общий клиренс; D – доза введенного препарата; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.Выделяют почечный (Cl r) и внепочечный (Cl er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.
Площадь под кривой “концентрация - время” (AUC - area under the curve)- площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = C 0 /K el). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUC t , например, площадь под кривой от 0 до 8 ч - AUC 8 .
Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC’/AUC)(D/D’) после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”.
Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - это соотношение количества ЛВ, поступающего в кровь при введении его в различных лекарственных формах (или ЛС разных фирм). Если лекарственные препараты демонстрируют схожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентны.
ВСАСЫВАНИЕ - процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральном введении (рис. 2):
Ø пассивная диффузия;
Ø активный транспорт;
Ø фильтрация через поры;
Ø пиноцитоз
Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую оболочку пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции отличается в различных отделах ЖКТ.
Q - молекула лекарственного вещества
После прохождения через стенку желудка и/или кишечника лекарственный препарат поступает в печень. Некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным изменениям (“эффект первичного прохождения”). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции, для достижения достаточного эффекта дозы некоторых препаратов (пропранолола, аминазина, опиатов) при приеме их внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени.
На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке - 5-6, а в тонкой и толстой кишках - около 8. Кислоты легче всасываются в желудке, а основания - в тонкой или толстой кишке.
Под действием кислой среды желудка некоторые лекарственные средства, в частности бензилпенициллин, могут разрушаться.
На лекарственные препараты оказывают также действие ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать белки и полипептиды (АКТГ, вазопрессин, инсулин и т.д.), а также некоторые другие вещества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот в свою очередь могут ускорить всасывание лекарственных средств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.
На всасывание лекарственных веществ влияют также моторика желудочно-кишечного тракта, объем и состав пищи, количество принимаемой жидкости, интервал времени между едой и приемом препаратов. Так, молоко нарушает всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты.
Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 ¯, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии. Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:
[А¯], [ВН + ] – молярные концентрации ионизированных,
[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;
рН – кислотно-основной показатель среды;
рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.
Из уравнения видно, что с увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.
Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.
Фармакология как наука (в частности это касается клинической фармакологии) включает в себя два важнейших раздела: фармакодинамику и фарма-кокннетику. Если фармакодинамика занимается изучением биологического и терапевтического действия различных лекарственных средств на организм, то основной задачей фармакокинетики является изучение абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (выведения) медицинских препаратов. Таким образом, можно сказать, что фармакодинамика изучает отношение «лекарство - человек», а Фармакокинетика, [нэ] -и; ж. Раздел фармакологии, изучающий всасывание, распределение, превращения и выведение из организма лекарственных веществ." data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip14" id="jqeasytooltip14" title="Фармакокинетика">фармакокинетика - «человек - лекарство». Итак, фармакокинетика - это один из главных разделов клинической фармакологии, предметом изучения которого являются процессы распределения, всасывания, связывания с организма, биотрансформации и выведения лекарственных препаратов.Для описания процессов, которые происходят с фармакологическими препаратами, после того, как они введены в организм, принят целый ряд специальных параметров:
1) константа (постоянная) скорости абсорбции (К а) - это показатель, который характеризует скорость поступления лекарственного вещества из места введения в кровь ;
2) константа скорости элиминации (K et) - отражает скорость исчезновения конкретного препарата из организма посредством его биотрансформации и экскреции;
3) константа скорости экскреции (К ех) - это показатель, который определяет скорость выведения фармакологического препарата с выделениями (мочой, калом, слюной), а также другими путями;
4) период полувыведения (7/2) - это то время, которое необходимо для снижения уменьшения концентрации вещества в крови пациента в 2 раза; данный показатель напрямую зависит от упомянутой константы скорости элиминации (Ti/2 = 0,693/K e i);
5) период полуабсорбции (Ti/ 2 a) - это время, которое требуется для всасывания 1 /2 дозы определенного фармакологического препарата из места введения в кровь; данный показатель пропорционален константе скорости абсорбции (П/2а = 0,6Q3/K a);
6) кажущаяся начальная концентрация (Со) - это концентрация вещества, которая могла быть достигнута "(в плазме крови) при внутривенном пути введения и моментальном распределении препарата по различным тканям и органам;
7) равновесная концентрация (C S 3) - данный показатель отражает концентрацию вещества, которая устанавливается в плазме крови при условии его поступления в организм с определенной скоростью. Если осуществляется прерывистое введение (или же прием) фармакологического препарата через одинаковые отрезки времени и в одинаковых
дозах, то принято выделять максимальную равновесную концентрацию (C asm ax) и минимальную равновесную концентрацию (C ssmin);
8) объем распределения препарата (Vd) определяет степень захвата определенного вещества различными тканями организма из плазмы крови. V d (Yd = D/Co) - это некий условный объем жидкости, который необходим для растворения всей поступившей в организм дозы фармакологического препарата (D) для достижения концентрации, равной (Со), т. е. кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови;
9) общий клиренс препарата (Ck) - это показатель, который характеризует скорость полного освобождения организма от определенного медицинского препарата. Принято рассматривать почечный клиренс (С1 Г) и внепочечный клиренс (С1 ег). Эти два показателя отражают выведение фармакологического препарата, соответственно, с мочой и прочими путями (главным образом, с желчью). Таким образом, общий клиренс представляет собой сумму почечного и внепочечного клиренсов;
10) площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - это площадь условной фигуры, которая при построении ограничена фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = Со/К е {). Величина (AUC) непосредственно связана с такими фармакокинетическими параметрами, как объем распределения и общий клиренс препарата. При линейности кинетики определенного вещества в организме данная величина (AUС) пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, которое поступило в кровеносную систему. Нередко определяют площадь фигуры под отдельной частью кривой (от нулевой отметки до определенного времени t); данный параметр принято обозначать как AUCu так, к примеру, AUC 4 - площадь под кривой от 0 до 4 ч;
11) абсолютная биодоступность (/) - под этим термином подразумевается некоторая часть от общего объема (дозы) вещества (в %), которая попадает в системный кровоток при внесосудистом введении; данная величина равна отношению AUC после введения определенным методом к AUC после введения в вену;
12) относительная биодоступность - это параметр, который необходим для сравнения биодоступности двух различных препаратов (лекарственных форм), предназначенных для внесосудистого введения. Относительная биодоступность равна отношению (AUC/AUC) j (£>/£>");
13) общая биодоступность - это часть принятой внутрь дозы фармакологического препарата, которая попала в системный кровоток в неизмененном виде, а также в виде различных метаболитов. В данном случае, имеются в виду
10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.
Фармакокинетика - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.
Положения Фармакокинетики
I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О 2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.
Основные показатели фармакокинетики
лекарственных препаратов
– Константа скорости абсорбции(Ка), характеризующая скорость их поступления в организм.
– Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их биотрансформации в организме.
– Константа скорости экскреции(Кex), характеризующая скорость их выведения из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).
– Период полуабсорбции (Т 1/2 , a) как время, необходимое для всасывания их половинной дозы из места введения в кровь (Т 1/2 , a = 0,693/Ка).
– Период полураспределения (Т 1/2 , a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.
– Период полувыведения(Т 1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т 1/2 = 0,693/Кel).
– Кажущаяся начальная концентрация (С 0), которая была бы достигнута в плазме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в органах и тканях.
– Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сss max) и минимальную (Сss min) равновесные концентрации).
– Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необходимо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концентрации, равная кажущейся начальной (С0).
– Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризующие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).
– Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фармакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.
– Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (%).
Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма почечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его равновесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого препарата равны друг другу.
В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.
Существует много математических методов и моделей, от простейших одномерных до разного уровня сложности многомерных.
Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведением характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).
Фармакодинамика - раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.
Основные Положения Фармакодинамики
I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами. II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).
Механизмы действия лекарственных средств.
Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.
Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.
Действие на специфические рецепторы . Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.
Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α 1 ,α 2 , β 1, β 2 .
Выделяют также H 1 - и Н 2 -гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.
Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.
Физико-химическое действие на мембраны клеток . Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.
Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
Связь "доза-эффект"
Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.
Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.
