Антибиотик-ассоциированная диарея. Нарушения работы кишечника после антибиотиков Антибиотик ассоциированная диарея лечение
Catad_tema Клиническая фармакология - статьи
Catad_tema Дисбактериоз - статьи
Антибиотик-ассоциированная диарея -новая проблема цивилизации
Ю.П.Успенский, Ю.А.Фоминых
ГБОУ ВПО СЗГМУ им.И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Несмотря на прогресс во многих областях медицинской науки, современная цивилизация вынуждена сталкиваться с новыми и новыми проблемами. Известно, что одной из них является развитие нежелательных реакций на фоне применения разных фармакологических препаратов. В частности, данная информация верна для средств антибактериальной терапии. Высокая частота использования разнообразных антибиотиков, а также нерациональное и порой необоснованное назначение данных препаратов оказывает свой негативный вклад на организм человека в целом. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями на фоне проводимой антибактериальной терапии являются аллергические, токсико-аллергические и диспепсические реакции. Кроме того, отдельного внимания заслуживают развитие антибиотик-устойчивых штаммов патогенных микроорганизмов, нарушение микробного баланса и возникновение антибиотик-ассоциированных состояний. Разработка новых мощных антибактериальных препаратов широкого спектра действия способствует актуализации проблемы дисбактериозов. Учитывая изложенную информацию, определенное опасение вызывает возможность приобретения многих препаратов антибактериального ряда в фармацевтической сети без рецепта доктора, неосведомленность населения и некоторых практикующих врачей о высоком риске неоправданного и нерационального применения этих средств. Таким образом, развитие антибиотик-ассоциированных состояний является новой проблемой цивилизации и представляет одну из актуальных задач современной медицины.
Антибактериальная терапия и внутренняя экосистема организма
В настоящее время доказано, что антибактериальные средства оказывают влияние на внутреннюю экологическую систему человека. Известно, что микробная составляющая организма человека представлена на коже, в дыхательных путях, мочеполовых органах, но главным образом в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В пищеварительной системе численность и разнообразие разных микроорганизмов возрастает в прокто-каудальном направлении, максимальное количество представлено в толстой кишке. Микробиота представляет собой уникальную надорганизменную структуру, находящуюся в организме здорового человека в равновесном состоянии. Система «организм человека (макроорганизм) - нормальная микрофлора (микроорганизм)» находится в состоянии баланса . Однако поддержание сбалансированного состояния данной системы является сложным процессом и подвергается воздействию ряда факторов. Количество разнообразных влияний на организм человека и его микробиоценоз очень выраженное. К числу наиболее значимых негативных факторов для микробиоты принято относить следующие влияния :
Таким образом, вследствие негативного воздействия на организм человека все перечисленные факторы, в том числе антибактериальная терапия, способствуют нарушению микробиоты и приводят к формированию дисбиоза кишечника. Согласно определению отраслевого стандарта (ОСТ 91500.11.004-2003), дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся нарушением качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с последующим развитием иммунологических, метаболических нарушений и желудочно-кишечных расстройств. В данной связи актуально высказывание академика РАМН директора Института питания ВА.Тутельяна (2002 г.) о том, что «...относительно недавно кишечная микрофлора, в частности бактерии толстой кишки, стали расцениваться как основная детерминанта здоровья и заболеваний у людей...». Таким образом, неудивительно, что нарушение микробиоты кишки способствует развитию разнообразных гастроинтестинальных симптомов (абдоминального болевого синдрома, проявлений кишечной диспепсии, нарушений стула, изменения аппетита и др.), ослабления иммунной системы и многих других патологических состояний в организме человека .
В литературе данные изменения, развивающиеся на фоне антибактериальной терапии, получили название антибиотик-ассоциированных состояний, а нозологические формы - антибиотик-ассоциированных колитов или антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) .
Взаимосвязь антибактериальных средств и частоты возникновения ААД
Согласно современному определению ААД представляет собой наличие 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне или в течение 2 мес после применения антибактериальных препаратов. В общей популяции населения появление симптомов ААД встречается у 5-30% лиц, получающих антибиотики .
Сопряженность использования разных антибактериальных препаратов и риска развития антибиотик-ассоциированных состояний разная (см. таблицу).
ААД
Принято подразделять ААД на 2 варианта: идиопатическую ААД и диарею, обусловленную микроорганизмом Clostridium difficile.
Идиопатическая ААД неинфекционной природы обусловливает до 80% всех случаев антибиотик-ассоциированных состояний. Согласно используемому статистическому рубрификатору МКБ-10 вариант клинического диагноза К52.9 -неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный. Термин «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие заболевания. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибы.
Факторами риска для развития идиопатической ААД являются:
Патогенетические механизмы развития идиопатической ААД остаются недостаточно изученными. Диарея может развиваться из-за стимуляции двигательной активности кишечника собственно антибактериальным препаратом (например, клавулановой кислотой) - гиперкинетическая диарея; за счет неполного всасывания некоторых антибиотиков из просвета кишечника (цефоперазон и цефиксим) - гиперосмолярная диарея). Наиболее вероятным патогенетическим механизмом возникновения идиопатической ААД считается нарушение состава кишечной микрофлоры, в результате которого развивается чрезмерная деконъюгация желчных кислот, поступающих в просвет толстой кишки и стимулирующих секрецию хлоридов и воды (секреторная диарея) .
Риск развития идиопатической ААД зависит от дозы применяемого препарата. Как правило, данный вариант ААД протекает с умеренным диарейным синдромом, наличие патологических примесей в кале, лихорадки не характерно. Иногда нарушение стула сопровождается болевым абдоминальным синдромом, связанным с усилением двигательной активности кишечника. При эндоскопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, развитие осложнений для идиопатической ААД не характерно.
ААД инфекционной природы (10-20% случаев) принципиально отличается от идиопатической ААД, обусловлена колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами разных бактерий. Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, называется «псевдомембранозный колит» - (ПМК). Причина развития данного заболевания почти в 100% случаев - инфекция C. difficile.
C. difficile является облигатно-анаэробной грам-положительной спорообразующей бактерией с природной резистентностью к большинству антибиотиков, токсинобразующие штаммы которой являются основным возбудителем госпитальных колитов, в том числе и наиболее тяжелого ПМК с высокой летальностью до 15-30% случаев .
Впервые данный микроорганизм был описан в 1935 г. американскими микробиологами I.Hall и E.O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных . Частота бессимптомного носительства C. difficile у новорожденных достигает 50%, среди взрослого населения - 3-15%, существенно возрастает (до 15-40%) при приеме антибиотиков. Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности к резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения C. difficile и перехода их в токсинобразующие формы. C. difficile продуцирует несколько токсинов, не инвазируя слизистую оболочку кишечника. Токсин А (энтеротоксин) инициирует повреждение колоноцитов и вызывает диарею, обладает просекреторным и провоспалительным действием, способен активировать провоспалительные клетки, высвобождая медиаторы воспаления и субстанцию Р. Токсин В (цитотоксин) оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Провоспалительное и дезагрегирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника .
Впервые клинический случай ПМК был описан в 1893 г. американским хирургом J.Finney. Однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК была установлена позднее, в 1997 г., американским исследователем J.Bartlett. Согласно МКБ-10 клинический диагноз А04.7 - энтероколит, вызванный C. difficile.
К доказанным факторам риска развития диареи, обусловленной микроорганизмом C. difficile, относятся:
В отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика, ни от кратности, ни от способа введения препарата. Клиническая картина ПМК характеризуется наличием интенсивных схваткообразных болей в животе (до развития диареи или на фоне развития пареза кишечника наблюдается клиническая картина «острого живота») , жидкого стула до 20-25 раз в сутки с патологическими примесями крови, слизи, фебрильной лихорадкой. Кроме того, у пациента прогрессируют признаки интоксикации, в случае выраженного диарейного синдрома на первый план выходят проявления, связанные с дегидратацией организма и нарушением водно-электролитного баланса. В ряде случаев ПМК осложняется развитием кишечного кровотечения, токсического мегаколона, перфорации толстой кишки, сепсиса, электролитных нарушений, дегидратации, шока.
Диагностика
Для установления диагноза ААД, обусловленного микроорганизмом C. difficile, необходимы тщательный сбор анамнеза пациента, обнаружение токсинов А или В в анализе кала, цитотоксиновый метод с использованием тканевой культуры (недостатки: длительный период ожидания результатов исследования, дорогостоящий), реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А (быстрая диагностика, менее чем за 1 ч, чувствительность метода около 80%, специфичность более 86%), иммуноферментный анализ (обладает высокой специфичностью, ложноотрицательные результаты фиксируются в 10-20% случаев, недостаток: данный метод не позволяет дифференцировать непатогенные и патогенные штаммы, чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%). При эндоскопическом исследовании кишечника выявляют псевдомембраны - морфологический признак ПМК - фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные сероватожелтые или желтовато-белые бляшки размером от 0,2 до 2 см и более в диаметре на слегка приподнятом основании, покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки (псевдомембраны) являются специфическим признаком ПМК. При среднетяжелой и тяжелой формах течения заболевания псевдомембраны могут полностью обтурировать просвет кишечника. При микроскопическом исследовании биоптата определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. Ультразвуковое исследование выявляет значительное утолщение стенок толстой кишки .
Лечение
Терапия антибиотик-ассоциированных состояний является важной задачей практикующих врачей. Лечение идиопатической ААД требует полной отмены проводимой антибактериальной терапии, применения препаратов с минимальным риском развития ААД (см. таблицу) или изменения пути введения «виновного» антибиотика (отмена перорального назначения препарата и перевод пациента на парентеральное введение лекарственного средства), а также диктует необходимость назначения препаратов для нормализации состава и функций кишечной микрофлоры.
Терапия ААД, обусловленной микроорганизмом C. difficile, является более трудной задачей ввиду выраженности клинических проявлений заболевания, возможного развития осложнений, высокой летальности. Лечение ПМК включает следующие основные направления :
1-е направление терапии обеспечивается назначением одного из двух препаратов, перечисленных ниже. При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания данные средства назначаются в комбинации :
2-е терапевтическое направление реализуется назначением разных энтеросорбентов (активированный уголь, лигнин гидролизный, диоксид кремния) и препаратов цитопротективного действия, уменьшающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит). Энтеросорбция проводится в течение 7-10 дней и, как правило, прекращается после нормализации стула.
С целью адекватной регидратационной терапии, восстановления нарушенного водно-электролитного баланса назначают парентеральные препараты: раствор Рингера, раствор Хартмана, лактосоль, ацесоль, мафусол, поляризующую смесь и пероральные: регидрон, глюкосолан, оралит. Длительность терапии - до 10-14 дней в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома и степени нарушений водноэлектролитного баланса.
Восстановление микробной экологии кишки в случае терапии идиопатической и инфекционной ААД может осуществляться следующими группами препаратов :
Пробиотики
Термин «пробиотики» впервые был использован в 1965 г. D.Lilly и R.Stilwell для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов. Согласно современному определению рабочей группы ВОЗ пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина.
Список пробиотических бактерий достаточно широк, и в состав используемых в клинической практике входят: Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, L. acidophilus W37 и W55, L. reuteri, L. salivarius, L. shirota, L. shirota, L. Johnsoni, L. casei и paracasei, L delbrueckii subsp. bulgaricus, L salivarius, L. lactis, Bifidobacterium breve, B. lactis, B. longum, B. bifidum, B. infantis, S. boulardii, Streptococcus salivarius, S. thermophilus.
Доказано, что пробиотические микроорганизмы проявляют свою активность на 3 уровнях организма:
1. Взаимодействие микроб - микроб.
2. Взаимодействие микроб - эпителий пищеварительного тракта.
3. Взаимодействие микроб - иммунная система.
С практических позиций важной является оценка состава пробиотического препарата. Принято подразделение на 3 типа пробиотических продуктов: одноштаммовые - содержащие 1 штамм; мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов 1 вида микроорганизмов; мультивидовые (многовидовые) - включающие в состав штаммы разных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам бактерий.
В 2004 г. группа исследователей из Нидерландов под руководством H.Timmerman, исследуя эффекты одноштаммовых, мультиштаммовых и многовидовых препаратов, доказала, что мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом , что объясняется наличием у них активности на разных уровнях организма (микроб-микроб, микроб-эпителий, микроб - иммунная система). Полученные данные важны, так как открывают возможности для создания пробиотических препаратов с направленным механизмом действия, т.е. средств для дифференцированной патогенетической терапии разных заболеваний.
В 2011 г. арсенал современных препаратов для коррекции микробиоценоза пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для отечественных специалистов препарат группы пробиотиков РиоФлора Баланс Нео, который был разработан дифференцированно для терапии антибиотик-ассоциированных состояний на основе инновационных технологий в Winclove Bio Industries (Нидерланды).
Препарат РиоФлора Баланс Нео является комплексным и содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: 2 штамма бифидобактерий -B. lactis, B. bifidum и 6 штаммов лактобацилл - L. plantarum, L. acidophilus W3 7, L acidophilus W55, L rhamnosus, L. paracasei, L. salivarius. Каждая капсула данного средства содержит не менее 500 млн (5х10 8 КОЕ/г.) пробиотических микроорганизмов. Для бактерий, входящих в состав данного средства, характерна высокая и довольно узкоспециализированная функциональная активность, хорошая выживаемость в ЖКТ, а также способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет. Важно отметить, что данный препарат относится к числу многовидовых пробиотиков, так как в его составе присутствуют штаммы разных кишечных бактерий. Таким образом, пробиотик способен воспроизводить эффекты разных видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорового человека.
Препарат РиоФлора Баланс Нео, являясь мультивидовым, оказывает влияние на 3 уровнях организма: в просвете кишечника (защита от патогенных микробов), на стенке кишечника (восстановление плотного соединения клеток эпителия), в иммунной системе (активизация выработки секреторного иммуноглобулина класса А -sIgA и интерлейкина 10 (ИЛ-10) здоровой микрофлорой).
Применение РиоФлоры Баланс Нео оказывает доказанно широкий спектр положительных эффектов на организм человека:
С целью терапии идиопатической и инфекционной ААД препарат РиоФлора Баланс Нео рекомендуется назначать по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 14 дней, с целью профилактики рецидива диареи - до 1 мес.
Заключение
Антибиотик-ассоциированные состояния -это новая проблема цивилизации. Важным аспектом для их профилактики является просвещение врачей разных медицинских специальностей, уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования антибактериальных средств, назначение пробиотических препаратов. Предпочтение следует отдавать мультивидовым и мультиштаммовым пробиотикам, обладающим преимущественными положительными эффектами на здоровье человека. Препарат РиоФлора Баланс Нео может успешно применяться для лечения идиопатической и инфекционной ААД, профилактики рецидивов заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. СПб.: Наука, 1991.
2. Ардатская МА Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. Cons. Med. 2008; 10 (8): 86-92.
3. Ардатская МА, Минушкин ОН. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики фармакологической коррекции. Cons.Med. 2006; 2:4-18.
4.Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. ЕИТкаченко, АН.Суворова. СПб., 2008.
5. Hentges DJ. Human intestinal microflora in health and disease. New York Academic Press 1983.
6. Salminen S, Isolauri E, Onela T. Gut flora in normal and disorded states. Chemotherapy 1995; 41 (1): 5-15.
7. Ардатская МА Пре- и пробиотики в коррекции микро-экологических нарушений кишечника. Фарматека. Гастроэнтерология/гепатология. 2011; 12: 62-9.
8. Marteau P, Pochart P, Bouhnik Y, Rambaud JC. Fate and effects of some transiting microorganisms in the human gastrointestinal tract. World Rev Nutr Diet 1993; 74:1-24.
9. Иванов ГА., Лебедев В.Ф., Федоров ВГ, Шляпников СА Антибиотик-ассоциированные колиты у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций. СПб, 1996.
10. Малов ВА, Бондаренко ВМ, Пак СГ. Роль Clostridium difficile в патологии человека. Журн. микробиологии. 1996; 1: 91-6.
11. Bartlett JG et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531.
12. Borriello SP. Virulence factors of Clostridium difficile. In «Recent advances in Clostridium difficile and its toxins» Societe-Fransaise de Microbiologie, Tours, May 4 1995.
13. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
14. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. J.C.Rambaud and PRampal (eds), Paris, Doin 1993.
15. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» - следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестн. хирургии им. ИИ. Грекова. 1997; 156 (2): 108-11.
16. Шевяков МА Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (10): 26-9.
17. Privitera G, Ortisi G, Rizzardini G et al. Third generation cephalosporins as a risk factor for Clostridium difficile - associated disease: a four year survey in a general hospital. J Antimicrob Chemoter 1989; 23: 623.
18. Jaimes EC. Lincocinamides and the incidence of antibiotic-associated colitis. Clin Ther 1991; 13:270.
19. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology 1991; 101 (6): 1497-504.
20. Cook SI, Sellin JH. Review article: short chain fatty acids in health and disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12 (6): 499-507.
21. D’Argenio G, Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. AdvExp Med Biol 1999; 472:149-58.
22. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
23. Hall I, O"Toole E. «Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis». Am J Dis Child 1935; 49:390.
24. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: its disease and toxins. Clin Microbiol Rev 1988; 1: 1.
25. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. JC.Rambaud and P.Rampal (eds), Paris, Doin 1993.
26. Van Ness MM, Cattau EL. Fulminant colitis complicating antibiotic-associated pseudomembranous colitis: case report and review of the clinical manifestations and treatement. Am J Gastroenterol 1987; 82:374.
27. Triadafilopulos G, Hallstone AE. Acute abdomen as the first presentation of pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1991; 101: 685.
28. Downey DB, Wilson SR. Pseudomembranous colitis: sonographic features. Radiology 1991; 180: 61.
29. Жихарева Н.С., Хавкин АИ. Терапия антибиотик ассоциированного дисбактериоза. Рус.мед. журн. 2006; 14 (19).
30. Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea. Int J Antimicrob Agents 2000; 16 (4): 521 -6.
31. Teasley DG et al. Prospective randomized trial of metranidazole versus vancomycin for Clostridium difficile - associated diarrhea and colitis. Lancet 1983; 2:1043.
32. Корнеева ОН., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007; 3: 65-70.
33. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324 (7350): 1361.
34. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. Am J Gastroenterol 2008; 103 (1): 178-89.
35. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea. J Nutr 2007, 137: 803S-811S.
36. WcFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe 2009; 15 (6): 274-80. Epub 2009
37. Gill H, Prasad J. Probiotics, immunomodulation and health benefits AdvExp Med Biol 2008; 606:423-54.
38. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Холин СИ. Пробиотики в лечении диарейного синдрома. Фарматека. 2008; 13: 36-41.
39. Cremonini F et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (8): 1461-7.
40. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007; 6:16-23.
41. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2002; 11:2625-34.
42. Timmerman HM, Koning G, Mulder L et al. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): 219-33.
Эпидемиология . В общей популяции населения появление симптомов антибиотико–ассоциированной диареи, как во время проведения антибактериальной терапии, так и в течение двух месяцев после ее завершения, встречается у 5–62% пациентов.
К факторам риска антибиотико–ассоциированной диареи относятся
:
возраст пациента – младше 6 лет или старше 65 лет;
наличие предшествующей хронической гастроэнтерологической патологии;
перенесенная ранее антибиотико–ассоциированная диарея;
тяжелое хроническое заболевание и иммунодефицит;
длительное пребывание больного в стационаре (частота инфицирования Clostridium difficile (этиологический фактор инфекционной антибиотико-ассоциированной диареи) составляет 13% при госпитализации до 2 недель и 50% при сроке госпитализации более 4 недель);
проведение хирургических и эндоскопических манипуляций;
использование антибактериальных препаратов с широким спектром действия (клиндамицина, аминопенициллинов, цефалоспоринов II и III поколения и др.);
увеличение длительности антибактериальной терапии;
проведение повторных курсов антибактериальной терапии;
комбинация нескольких антибактериальных препаратов;
использовании антибактериальных препаратов выводящихся с желчью.
!!! у пациентов с иммуносупрессией, после хирургических вмешательств и перенесших ранее эпизоды диареи ассоциированной с Clostridium difficile высок риск развития фульминантной формы заболевания (важным признаком угрожающего фульминантного колита служит резкий подъем числа лейкоцитов до 30 10 9 /л и выше, нередко в сочетании с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево)
Классификация антибиотико–ассоциированной диареи
:
антибиотико–ассоциированная диарея неинфекционной природы
(до 80% случаев):
- влияния ряда антибиотиков на моторику и функцию пищеварительного тракта (практически всех препаратов группы четырнадцатичленных макролидов);
- наличие в препарате дополнительного компонента с диарейным эффектом (например, клавулановая кислота) или наличие у препарата непосредственно послабляющего эффекта (парентеральные цефалоспорины - цефоперазон, цефтриаксон и пероральный цефалоспорин - цефиксим);
- прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника (хлорамфеникол, тетрациклин);
- скрытая индукция мальабсорбции, подавление метаболизма углеводов, короткоцепочечных жирных кислот и желчных кислот;
- нарушения состава нормальной микрофлоры кишечника;
антибиотико–ассоциированная диарея инфекционной природы
(идиопатическая, 15–20% случаев) - обусловлена колонизацией кишечника условно–патогенными штаммами бактерий и развивается через 1-3 суток от начала применения антибактериальных препаратов; возможными этиологическими факторами являются Clostridium difficili, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Candida spp., Salmonella и др.
!!! на сегодняшний день установлено, что антибиотико-ассоциированную диарею вызывают только токсигенные штаммы Clostridium difficili (штамм был назван "difficile", так как на начальных этапах его изучения возникли сложности с культивированием), участие в развитии антибиотико-ассоциированной диареи других мигроорганизмов остается спорным вопросом, так как большинство из этих бактерий относится к представителям нормальной флоры желудочно-кишечного тракта
Заражение Clostridium difficile происходит исходно в стационаре (микроорганизм высевается с поверхностей кроватей, пола, подоконников, медицинской аппаратуры, рук медицинского и обслуживающего персонала). Clostridium difficile попадает в кишечник в виде устойчивых к внешним воздействиям спор, которые уже в толстой кишке преобразуются в вегетативные формы. В зависимости от состояния организма пациента формируется либо состояние бессимптомного носительства, либо клиническая картина колита; адекватный иммунный ответ не предотвращает инфицирование, но уменьшает заболеваемость, смертность и частоту рецидивов. Clostridium difficile вырабатывает два белковых токсина (А и В), повреждающих слизистую оболочку и вызывающих воспаление.
Факторы риска развития диареи, вызванной Clostridium difficile
:
длительное пребывание в стационаре;
пребывание в отделении интенсивной терапии;
пребываниев одной палате с пациентом, страдающим диареей, вызванной Clostridium difficile (микроб сохраняется в палатах более 40 дней после выписки инфицированного больного);
антибактериальная терапия;
иммуносупрессивная терапия;
пожилой возраст;
применение назогастрального зонда;
недавно перенесенное хирургическое вмешательство;
применение антацидов;
Клиническая картина . Симптомокомплекс, развившийся на фоне антибиотикотерапии, может варьировать от незначительного преходящего интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и псевдомембранозного колита, который характеризуется водной диареей, лихорадкой, лейкоцитозом и формированием псевдомембран, обнаруживаемых в кале и при колоноскопии. В тяжелых случаях псевдомембранозный колит осложняется токсическим мегаколоном, перфорацией и шоком.
Диагностика : анамнез , анализ кала (при тяжелой или стойкой диарее с целью обнаружения токсинов А или В), цитотоксиновый метод («золотой стандарт», недостаток – длительный период ожидания результатов исследования), иммуноферментный анализ (обладает высокой специфичностью, ложноотрицательные результаты фиксируются в 10–20% случаев), посев Clostridium difficile (недостаток – данный метод не позволяет дифференцировать непатогенные и патогенные штаммы).
Лечение . При антибиотико-ассоциированной диарее легкой и средней степени тяжести : применяется регидратация, отменяются назначенный антибиотик (назначенные антибиотики) или производят замену антибиотика. В некоторых случаях при отмене антибиотика в течение 3 суток отмечается полный регресс симптоматики, если ее развитие было связанно с инфекцией Clostridium difficile. При антибиотико-ассоциированной диарее вызванной Clostridium difficile тяжелой степени применяют перорально метронидазол 250 мг 4 раза в сутки или ванкомицина 125 мг 4 раза в стуки в течение 10 дней. Как правило, диарея исчезает через 2–3 дня. В основоном метранидазол испульзуют в качестве препарата первой линии, а ванкомицин остается в качестве резерва для случаев тяжелой диареи, непереносимости метронидазола, неэффективности метронидазола или беременности. При любой степени тяжести антибиотико-ассоциированной диареи возможно применение пробиотиков (линекс, бифиформ).
Профилактика . Профилактика нозокомиального инфицирования базируется на соблюдении изоляционных и барьерных мер, дезинфекции палат на всем протяжении заболевания, а также тщательном мытье рук (во время вспышки инфекции ассоциированной с Clostridium difficile рекомендуется мытье рук с мылом до и после снятия перчаток), применение пробиотиков. Для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи возможно применение (упомянутых при рассмотрении лечения) пробиотиков (линекс, бифиформ), а также применение пребиотиков (лактулоза, хилак-форте). Помимо этого, одним из подходов к профилактике антибиотико-ассоциированной диареи может быть использование лекарственных препаратов, обладающих цитомукопротективным действием, например, смекта.
Понятие восстановление после антибиотиков появилось тогда, когда началась эпоха широкого применения антибиотиков. Антибиотики не только спасли жизни миллионов людей, но и стали оказывать нежелательные побочные эффекты, такие как , диарея (понос) и колит (воспаление кишечника), связанные с изменениями микрофлоры кишечника.
Рис. 1. Общая площадь кишечника (его внутренней поверхности) у взрослых составляет примерно 200 м 2 .
Диарея и колит после антибиотиков
При лечении антибиотиками количество микробов, чувствительных к ним, снижается и угнетается рост нормальной . Повышается количество устойчивых к антибиотикам штаммов. Усиленно размножаются условно-патогенные бактерии и начинают приобретать повреждающие макроорганизм свойства.
Клостридии, стафилококки, протей, энтерококки, клебсиелла и дрожжеподобные грибы — наиболее известные представители патогенной флоры кишечника. В большинстве случаев диарей, возникших после антибиотиков, ведущее место занимают клостридии (Clostridium difficile ). Частота поражения ими составляет:
- от 15 до 30% случаев при антибиотик-ассоциированной диареи (ААД);
- от 50 до 75% случаев при антибиотик-ассоциированном колите;
- до 90% случаев при псевдомембранозном колите.
Рис. 2. На фото клостридии диффициле под микроскопом.
Рис. 3. На фото колонии клостридий диффициле.
Причина диареи (поноса) и колита — нарушение кишечного микробиоценоза (дисбактериоз кишечника). Рост патогенных бактерий приводит к повреждению стенки кишечника и усилению секреции электролитов и воды.
Кишечная микрофлора участвует в утилизации клетчатки. В результате такого процесса образуются короткоцепочечные жирные кислоты — источник энергии для слизистой оболочки кишечника.
При недостаточном количестве клетчатки в рационе человека нарушается трофика (питание) тканей кишечника, что приводит к повышенной проницаемости кишечного барьера для токсинов и патогенной микробной флоры.
Ферменты, которые производит кишечная микрофлора, принимают участие в процессе расщепления желчных кислот. После выброса в желудочно-кишечный тракт вторичные желчные кислоты вновь всасываются, а небольшое их количество (5 — 15%) выделяется с калом, участвуя в формировании и продвижении каловых масс, препятствуют их обезвоживанию.
Если бактерий в кишечнике чрезмерно много, то желчные кислоты начинают расщепляться преждевременно, что приводит к возникновению секреторной диареи (поноса) и стеатореи (выделение увеличенного количества жира).
Все вышеперечисленные факторы формируют:
- антибиотик-ассоциированную диарею — самого частого осложнения при лечении антибактериальными у взрослых. Частота возникновения подобного осложнения колеблется от 5 до 25% у лиц, принимающих антибиотики;
- несколько реже отмечается развитие колита;
- редкое, но грозное заболевание, которое развивается после антибиотиков — псевдомембранозный колит.
Рис. 4. На фото нормальная кишечная стенка (гистологический препарат).
Антибиотики, которые вызывают диарею
Пенициллины
Пенициллины более ранних поколений (ампициллин, бензилпенициллин) более часто воздействуют на кишечную микрофлору. Применение современных пенициллинов не приводит к развитию клостридий — основных виновников псевдомембранозного колита.
Цефалоспорины
Большинство цефалоспоринов способствуют росту энтеробактерий и клостридий. Цефаклор и цефрадин не влияют на кишечный биоценоз.
Эритромицин
М-клетками эпителия тонкого кишечника вырабатывается гормон мотилин, который оказывает влияние на моторику кишечника, способствуя продвижению пищи по пищеварительному тракту. Эритромицин стимулирует выработку мотилина, тем самым ускоряя опорожнение желудка и кишечника, что проявляется поносом (диареей).
Клавулановая кислота
Клавулановая кислота, которая входит в состав многих антибиотиков (амоксиклав, амоксициллина/клавуланат), также стимулирует моторику кишечника.
Тетрациклин и неомицин негативно влияют на кишечный эпителий, оказывая прямое токсическое действие.
Фторхинолоны
Антибиотики этой группы подавляют рост нормальной микрофлоры кишечника, но не способствуют росту клостридий.
Линкомицин
Если у больного отмечается жидкий стул 2 дня подряд спустя два дня от начала приема антибиотиков и вплоть до 2-х месяцев после прекращения их приема — имеет место антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Подобное состояние обозначает, что у больного произошли патологические сдвиги состава кишечной микрофлоры (дисбактериоз кишечника). Его частота составляет от 5 до 25% среди больных, которые лечились антибиотиками.
Если диарея протекает с симптомами интоксикации и высоким лейкоцитозом, то причиной следует считать клостридии.
Рис. 5. Основная масса кишечной микрофлоры сосредоточена в пристеночной зоне кишечника.
В группе риска по развитию антибиотик-ассоциированной диареи находятся:
- дети в возрасте от 2-х мес. до 2-х лет и взрослые старше 65-и лет,
- больные с заболеваниями желудка и кишечника,
- больные, которые лечились антибиотиками более 3-х дней,
- применение при лечении большого количества антибиотиков,
- резкий иммунодефицит.
Бесконтрольное применение антибиотиков способствует развитию дисбактериоза и повышает аллергизацию организма. На риск развития диареи после антибиотиков способ введения антибиотиков и их дозировка не влияет. Описаны случаи, когда диарея развивалась даже после однократного приема .
Симптомы антибиотик-ассоциированной диареи и колита
Клиническая картина дисбактериоза после антибиотиков имеет широкий диапазон проявлений — от минимальных до жизнеугрожающих. У 70% больных симптомы заболевания проявляются в период лечения. У 30% больных — после окончания лечения.
- Вначале жидкий стул (понос) без каких-либо примесей. Часто проходит самостоятельно через 3 — 4 дня. Иногда больного беспокоят схваткообразные боли в животе. Общее состояние больного вполне удовлетворительное. Эндоскопическая картина при ААД без патологии. При развитии колита отмечается воспаление кишечной стенки (отек и гиперемия).
- При негативном развитии заболевания острота процесса нарастает, появляются такие симптомы как лихорадка, учащается стул, в крови повышается уровень лейкоцитов, лейкоциты появляются в кале, постепенно развивается псевдомембранозный колит, причиной которого являются клостридии.
Бессимптомное течение дисбактериоза → антибиотик-ассоциированый (диарея или понос) → колит → псевдомембранозный колит.
Псевдомембранозный колит — крайняя форма проявления клостридий-инфекции.
Псевдомембранозный колит после антибиотиков
Псевдомембранозный колит чаще развивается на фоне лечения антибиотиками, реже — спустя 7 — 10 дней после их отмены. В его основе лежит активация патогенной флоры и в первую очередь клостридий (Clostridium difficile ). Описаны случаи развития колита в результате размножения стафилококков, клебсиелл, сальмонелл и грибов рода кандида. Среди всех псевдомембранозных колитов, колиты, причиной которых явился прием антибиотиков, составляют от 60 до 85% у взрослых.
Клостридии вырабатывают токсины, которые приводят к воспалению слизистой оболочки кишечника. Нарушаются контакты между клетками (энтероцитами), что приводит к повышению проницаемости стенки кишечника с последующим развитием таких симптомов как диарея, лихорадка, судороги. Воспалительный процесс локализуется чаще в толстом кишечнике, реже — в тонком кишечнике.
Рис. 6. На фото классический «вулкан» поражения при псевдомембранозном колите (гистологическая картина). Процесс экссудации вышел за пределы слизистой язвы, начинается процесс образования фиброзных пленок. Симптомы заболевания в этот период стремительно нарастают.
Признаки и симптомы псевдомембранозного колита
Заболевание характеризуется жидким скудным водянистым стулом с частотой от 10 до 30 раз в сутки, болями в животе и лихорадкой. Сохраняется понос от 8 до 10 недель. Упорная диарея приводит к потере электролитов и воды. Уменьшается объем циркулирующей крови, снижается артериальное давление. Развивается резкое обезвоживание. Снижение уровня альбуминов в крови приводит к развитию периферических отеков.
Лейкоцитоз в крови достигает 15 · 10 9 /л. В некоторых случаях отмечаются более высокие показатели. Снижение количества лейкоцитов регистрируется у больных, которым проводилась химиотерапия по поводу онкологических заболеваний. Толстая кишка повреждается, расширяется (токсическое расширение), происходит ее перфорация. При неоказании своевременной и адекватной помощи, заболевание часто заканчивается смертью больного.
Эндоскопическая картина
При диарее, вызванной приемом антибиотиков, эндоскопия не выявляет никаких изменений. При развитии колита вначале появляется катаральное воспаление. Далее на фоне гиперемии и отека стенки кишки появляются эрозии.
При эндоскопии при псевдомембранозном колите на слизистой оболочке кишечника отмечаются фибринозные пленки (псевомембраны), которые образуются на участках некроза слизистой оболочки. Фибринозные пленки имеют бледную желтоватую окраску, часто лентовидной формы. Их размер составляет от 0,5 до 2 см в диаметре. Эпителий кишечника местами отсутствует. С развитием заболевания оголенные участки и участки, покрытые пленками, расширяются и занимают большую площадь кишки.
Рис. 7. На фото псевдомембранозный колит. Видны фиброзные пленки желтоватого цвета (псевдомембраны).
Компьютерная томография
При компьютерной томографии выявляется утолщенная стенка толстого кишечника.
Осложнения
Инфекционно-токсический шок, перфорация толстого кишечника и перитонит — грозные осложнения псевдомембранозного колита у взрослых. При их развитии обычная терапия оказывается бессильной. Удаление части кишечника — единственный метод лечения.
Молниеносная форма заболевания в половине случаев заканчивается смертельным исходом.
Диагностика заболевания
Диагностика заболевания основана определении в кале энтеротоксинов А и В клостридий диффициле.
Тест латекс-агглютинации является качественным методом диагностики псевдомембранозного колита. Он позволяет в течение одного часа выявить наличие энтеротоксина А в каловых массах. Его чувствительность и специфичность велика и составляет более 80%.
Рис. 8. На фото вид кишечника при псевдомембранозном колите. Видны псевомембраны лентовидной формы, покрывающие большую площадь кишечника (макропрепарат).
Лечение псевдомембранозного колита
Препаратами выбора при лечении псевдомембранозного колита у взрослых являются противомикробные препараты ванкомицин и метронидазол.
Выводы
Дисбактериоз кишечника является фоновым состоянием, которое возникает по целому ряду причин. Почти каждый человек в течение жизни сталкивается с дисбактериозом. В большинстве случаев это состояние протекает без видимых симптомов и проходит бесследно без лечения, не нарушая общее самочувствие. При негативном развитии ситуации появляются симптомы, главными из которых являются диарея (понос). Одной из причин развития дисбактериоза является прием антибиотиков.
Антибиотики назначаются только врачом, именно он подберет правильную разовую суточную и курсовую дозы препарата. Внимательно читайте инструкцию перед приемом лекарственного препарата.
Как часто вы принимали антибиотики без назначения врача? Случалось ли нарушение стула (понос) после приема антибиотиков?
Статьи раздела "Дисбактериоз" Самое популярноеВ кишечнике каждого человека живет множество разнообразных микроорганизмов. Какие-то приносят безусловную пользу, участвуя, например, в синтезе витамина В12; какие-то абсолютно индифферентны и проходят ЖКТ транзитом; кто-то вызывает болезни.
Есть особенная группа микроорганизмов, которые мы называем «условно-патогенными». К ним можно отнести Clostridium difficile. Это грамположительные облигатные анаэробы, название которых происходит от греческого «клостед» — веретено. Клостридии спокойно живут в кишечнике множества людей, не принося никакого вреда. До определенного момента...
Своеобразным «пусковым механизмом» для активизации патогенных свойств клостридий становится прием антибиотиков. Антибиотики имеют свойство убивать микроорганизмы, причем — все без разбора. Но для клостридий, в большинстве своем, они (антибиотики) безвредны. Из-за отсутствия конкурирующих микроорганизмов, «условно патогенные» клостридии переходят в разряд «патогенных». Микроорганизмы активно размножаются, создают колонии. А потом, в один момент, как по команде, все члены «клостридиального сообщества» начинают выделять токсины, которые и вызывают заболевание, именуемое «псевдомембранозный колит».
Клостридиальная инфекция опасна тем, что эти микроорганизмы выделяют сразу 2 токсина — цитотоксин и энтеротоксин. Один вызывает разрушение клеток слизистой кишечника, вплоть до изъязвления и перфорации.
Второй токсин через разрушенную слизистую кишечника беспрепятственно проникает в кровяное русло, разносится по всему организму и вызывает общую интоксикацию.
Клиническая картина псевдомембранозного колита может развиваться как на 3 день с начала приема антибиотика, так и спустя 1-10 дней с момента окончания его приема. А возможно и более отсроченное развитие колита — до 8 недель после антибиотикотерапии. Поэтому сложно бывает выявить этиологию диареи и поставить диагноз.
Типичным проявлением псевдомембранозного колита является жидкий стул, иногда с зеленоватой, бурой или кровянистой слизью. Больного мучают режущие боли в животе, усиливающиеся при пальпации. Боль объясняется повреждениями слизистой и воспалительным процессом в кишечнике.
В отдельных случаях манифестация заболевания может начинаться с лихорадки. Температура может подниматься до 40°С, а в некоторых случаях и выше.
Степень проявления симптомов у разных пациентов сильно варьирует.
При исследовании кишечника на всем протяжении слизистой обнаруживаются беловато-желтые псевдомембранозные бляшки. В тяжелых случаях видны перерождение и расширение желез, увеличение продукции слизи, очаги фибринозного налета на слизистой. Неизмененная слизистая оболочка в виде мостиков перекинута между участками изъязвления.
Чаще всего причиной активации Clostridium difficile становится прием таких антибиотиков, как линкомицин, клиндамицин, тетрациклин, ампициллин, цефалоспорины. Даже однократный прием антибиотиков может привести к появлению псевдомембранозного колита. Некоторые антибиотики (особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин) индуцируют продукцию цитотоксина, повышая его уровень в 16-128 раз без прироста биомассы микроорганизма; несколько меньше, но также ощутимо повышается продукция энтеротоксина.
При легких проявлениях антибиотик-ассоциированной диареи иногда для излечения достаточно отмены антибиотика. При более тяжелых формах терапия состоит в назначении ванкомицина и/или метронидазола. Важную роль в лечении больного играет регидратация и восстановление электролитического баланса. Пациенту необходимо рекомендовать больше теплого питья и щадящую диету.
Но прием антибиотика — это полумера. Одновременно с антибиотиками необходимо назначение пробиотиков (препаратов, содержащих живые микроорганизмы.) Если бы врачи помнили об этом и назначали пробиотики одновременно с назначением антибиотикотерапии, то развития псевдомембранозного колита в большинстве случаев удалось бы избежать.
Препараты биологического действия
Среди врачей ведутся споры по поводу корректности термина «дисбактериоз». Но к какому бы выводу в итоге не пришли спорящие стороны, реальность остается реальностью — в результате приема антибиотиков нормальная микрофлора кишечника нарушается и на смену привычным для организма бактериям приходят вредоносные микробы вроде С. Difficile. И коль скоро они уже там поселились, то одними лекарственными препаратами с ними не справиться хотя бы потому, что они способны образовывать споры и в таком состоянии пережидать неблагоприятные условия. Поэтому, чтобы победить патогенную флору, необходимо, чтобы в кишечнике обитали микроорганизмы, которые успешно будут конкурировать за еду и жизненное пространство с патогенными.
Еще в 1907 г. Мечников И.И. говорил, что многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье.
С 1995 г. микроорганизмы со специфическими терапевтическими свойствами, ингибирующие рост патогенных бактерий, используются в официальной медицине и называются пробиотиками. Эти микроорганизмы при естественном способе введения оказывают положительное действие на физиологические, метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма.
Ряд пробиотиков имеют прямое антибактериальное и антитоксическое действие в отношении следующих микроорганизмов:
Saccharomyces boulardii: Clostridium difficile, Candida albicans, Candida crusei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolitica, Lamblia (Giardia) intestinalis.
Enterococcus faecium: С. difficile, E. coli, Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Yersinia, Citrobacter, Clebsiel- la, Staphylococcus, Pseudomonas, Proteus, Morginella, Listeria;
Lactobacterium acidophilus: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
Если верить не рекламным проспектам, а контролированным рандомизированным исследованиям, то наиболее эффективными в лечении антибиотик-ассоциированных поражений кишечника являются дрожжевые грибы — сахаромицеты Saccharomyces boulardii. Не зря издавна людям с расстройством пищеварения рекомендовали принимать кефир — сбраживающим агентом кефира является симбионт лактобактерий и сахаромицет. Но содержание полезных дрожжей в молочнокислых продуктах недостаточно, чтобы оказать терапевтический эффект. Поэтому в качестве профилактики развития нарушения баланса бактериальной флоры в кишечнике и для лечения антибио тик-ассоциированных диарей рекомендуется принимать препараты с живыми сахаромицетами.
Виды пробиотических препаратов
Классические монокомпонентные пробиотики: Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus и др.;
- Самоэлиминирующиеся антагонисты патогенов: Saccaromyces boulardii, Bacillus licheniformis, Bacillus subtilis и др.;
- Поликомпонентные пробиотики (симбиотики), содержащие несколько видов флоры в одном препарате: Lactobacillus acidophilus+ Bifidobacterium infantis+ Enterococcus faecium;
- Комбинированные (синбиотики), содержащие пробиотик +
пребиотик (фактор роста бактерий): Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium + лактулоза.
Предрасполагающие факторы для развития псевдомембранозного колита
Антибиотикотерапия.
- Возраст старше 60лет.
- Нахождение в стационаре (особенно в одной палате с инфекционным больным или в реанимационном отделении).
- Недавно перенесенная операция на органах брюшной полости.
- Применения цитостатических препаратов (особенно метотрексата).
- Гемолитико-уремический синдром.
- Злокачественные заболевания.
- Ишемия кишечника.
- Почечная недостаточность.
- Некротический энтероколит.
- Хронические воспалительные заболевания кишечника.
