Что такое антагонисты допамина? Фармакологическая группа — Противопаркинсонические средства Механизмы действия и фармакологические эффекты.

24.07.2020

На протяжении последнего десятилетия ведутся активные разработки новых лекарственных препаратов, которые бы оказывали стабильный дофаминергический эффект. В результате родилась концепция непрерывной дофаминергической стимуляции. На сегодня уже известно, что в то время как короткодействующие дофаминергические препараты быстро вызывают тяжелые дискинезии, назначение препаратов с более длительным периодом действия в аналогичных эффективных дозах редко сопровождается дискинезиями или даже вообще исключает эти осложнения терапии. В настоящее время продолжаются исследования, цель которых – установить, каким образом стабильные уровни дофамина в плазме можно эффективно использовать для получения реальных клинических преимуществ. В этом отношении особого внимания заслуживают новые лекарственные формы агонистов дофамина с модифицированным высвобождением действующего вещества.

Кроме двигательных симптомов, не меньшее, а возможно, и большее влияние на качество жизни больных БП оказывают другие, не связанные с двигательной функцией. Эти так называемые немоторные симптомы доминируют в клинической картине у пациентов с поздними стадиями БП и вносят значительный вклад в тяжесть нетрудоспособности, нарушение качества и уменьшение продолжительности жизни больных. Несмотря на это, немоторные симптомы БП часто не распознаются и, соответственно, не корректируются надлежащим образом. Лечение таких симптомов должно быть комплексным и проводиться на всех стадиях БП. Большие надежды возлагаются на лекарственные формы агонистов дофамина с модифицированным высвобождением, которые могут еще больше снизить двигательные флуктуации и риск дискинезий.

Долгое время лечение БП состояло главным образом в улучшении двигательных проявлений болезни. Современные препараты леводопы и агонистов дофамина могут на протяжении многих лет обеспечивать адекватную коррекцию таких симптомов у большинства больных. Однако сегодня уже является доказанным тот факт, что успешное ведение пациента с БП невозможно без надлежащей коррекции немоторных симптомов. Их точная диагностика часто затруднена из-за наложения органических и немоторных симптомов БП. Например, больному БП с низким уровнем физической активности, эмоциальной бедностью и сексуальной дисфункцией можно легко поставить диагноз депрессии, хотя эти симптомы являются проявлением неврологического заболевания, а не расстройством психики.

Депрессию имеют около половины всех пациентов с БП. Появляется все больше доказательств того, что этот симптом является следствием БП и не связан с эмоциональной реакцией на снижение двигательной функции. Необходимо подчеркнуть, что депрессия у пациентов с БП может быть такой же тяжелой, как и у первично психиатрических больных, однако она отличается качественно. В недавно завершившемся исследовании сравнивали неврологически здоровых пациентов с депрессией и больных БП с депрессией.
В результате было установлено, что в группе БП были меньше выражены такие симптомы, как печаль, утрата способности радоваться жизни, чувство вины и снижение жизненного тонуса.

Интересно также отметить следующую закономерность: у 70% пациентов с БП и предсуществующей депрессией впоследствии развивается тревожное расстройство, а у 90% пациентов с БП и предсуществующим тревожным расстройством впоследствии развивается депрессия.

Помимо депрессии, качество жизни пациентов с БП значительно ухудшают когнитивные нарушения. К ним относятся замедленное время реакции, исполнительная дисфункция, утрата памяти, а также деменция. Последняя развивается у 20-40% всех больных БП, при этом сначала появляется замедленное мышление, затем трудности с абстрактым мышлением, памятью и контролем поведения.

Несмотря на значительную распространенность, немоторные симптомы не распознаются во время 50% неврологических консультаций . В исследовании Shulman и соавт. пациентов с БП сначала просили заполнить ряд опросников для диагностики тревоги, депрессии и других нарушений, после чего их направляли на консультацию к невропатологу.

Оказалось, что проблемы
с депрессией имели 44%,
тревожное расстройство было у 39%
нарушения сна у 43% пациентов

Точность диагностики данных состояний лечащим невропатологом была очень низкой:
21% для депрессии,
19% для тревожного расстройства
39% для нарушений сна.

(!!!) Благодаря появлению новых методов лечения ожидаемая продолжительность жизни и средний возраст пациентов с БП увеличиваются. Следовательно, скрининг на немоторные симптомы БП должен стать частью рутинного клинического ведения этой патологии.

Так как депрессия при БП имеет иную природу, стандартные подходы к ее лечению не всегда оказываются эффективными. В этом плане перспективным является применение агонистов дофамина, в частности прамипексола.

В клинических исследованиях было установлено , что прамипексол не только улучшает двигательные симптомы БП, но и проявляет выраженный антидепрессивный эффект. Однако в этих исследованиях участвовали пациенты с двигательными осложнениями, поэтому уменьшение симптомов депрессии могло представлять улучшение двигательных симптомов под действием лечения. Чтобы лучше разобраться в этом вопросе, мы провели рандомизированное исследование, в ходе которого изучали эффекты агониста дофамина прамипексола и серотонинергического антидепрессанта сертралина у пациентов с БП без двигательных осложнений. В семи клинических центрах Италии 76 амбулаторных пациентов с БП и «большой» депрессией, но без двигательных флуктуаций и дискинезий в анамнезе, получали прамипексол 1,5-4,5 мг/сут или сертралин 50 мг/сут. Через 12 нед лечения оценка по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) улучшилась в обеих группах, однако в группе прамипексола было значительно больше пациентов, у которых депрессия полностью купировалась (60,5 по сравнению с 27,3% в группе сертралина; р=0,006).
Прамипексол хорошо переносился – лечение этим препаратом не прервал ни один пациент, в то время как в группе сертралина таких больных было 14,7%. Несмотря на отсутствие у пациентов двигательных осложнений, в группе пациентов, получавших прамипексол, произошло значительное улучшение двигательной оценки по шкале UPDRS. Таким образом, это исследование показало, что у пациентов с БП прамипексол является выгодной альтернативой антидепрессантам.

БП является хроническим прогрессирующим заболеванием, и на поздних стадиях лечение двигательных и других проявлений БП становится все более сложным. При этом раннее назначение агонистов дофамина позволяет не только отсрочить развитие индуцированных леводопой двигательных флуктуаций и дискинезий, но и снизить частоту утренней заторможенности и связанных с ней немоторных симптомов. В этом отношении качественно новый уровень медицинской помощи больным БП могут предоставить лекарственные формы агонистов дофамина с замедленным высвобождением действующего вещества. Очевидные преимущества таких препаратов – более стабильные концентрации дофамина в плазме на протяжении дня, простая схема приема и, соответственно, высокая приверженность пациентов к лечению.

Агонисты дофамина – это соединения, которые активируют дофаминовые рецепторы, таким образом имитируя действие нейротрансмиттера дофамина. Эти препараты используют в лечении болезни Паркинсона, некоторых опухолей гипофиза (пролактиномы) и синдрома беспокойных ног. Долгое время единственным агонистом дофамина, активным при приеме внутрь, оставался каберголин. Однако недавно появились сообщения, что у пациентов с БП каберголин может вызывать тяжелую митральную регургитацию с последующим кардиогенным шоком, приводящим к смерти. В настоящее время наиболее перспективным является использование новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением неэрголиновых агонистов дофамина, таких как ропинирол и прамипексол.

В теории назначение агонистов дофамина с длительным периодом полувыведения будет иметь следующие преимущества:

Удобство приема – 1 раз в день, что улучшает приверженность пациентов к лечению

Улучшенная переносимость благодаря более быстрой десенситизации периферических дофаминергических рецепторов (меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта), меньшему эффекту пиковой концентрации (менее выражена сонливость) и уменьшенной амплитуде колебаний концентрации в плазме и, следовательно, меньшей пульсовой стимуляции рецепторов (ниже риск двигательных осложнений – флуктуаций и дискинезий, а также психиатрических побочных реакций)

Улучшенная эффективность, особенно в ночное время и ранние утренние часы.

С другой стороны, нельзя исключить теоретический риск того, что использование длительно действующих препаратов может привести к избыточной десенситизации дофаминовых рецепторов и в итоге – к сниженной эффективности. Однако первое опубликованное исследование показало, что такие лекарственные формы являются высоко эффективными.

В настоящее время создана инновационная системы доставки прамипексола на протяжении длительного времени. Выбор прамипексола среди других агонистов дофамина для разработки системы обусловлен его уникальным фармакологическим профилем – этот препарат является полным агонистом и обладает высокой селективностью к семейству дофаминовых рецепторов второго типа (D2).
Система доставки работает по принципу осмотического насоса. В отличие от других подобных систем, требующих заранее сформированных отверстий для выхода действующего вещества, система доставки прамипексола имеет мембрану с контролированной пористостью, которую обеспечивают водорастворимые поры. При контакте с водой (при попадании в желудок) вспомогательные вещества растворяются, что приводит к образованию микропористой мембраны in situ. После этого вода поступает в ядро капсулы, растворяя прамипексол на его поверхности. Внутри системы создается стабильное осмотическое давление, выталкивающее через микропоры раствор действующего вещества наружу. Скорость доставки прамипексола главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остается постоянной до полного растворения прамипексола, а затем, по мере уменьшения его концентрации в ядре, она постепенно снижается.

Фармакокинетические испытания новой системы доставки прамипексола показали, что она позволяет при однократном приеме в сутки поддерживать стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в плазме независимо от приема пищи.

Допамин является нейротрансмиттером из группы катехоламинов, регулирующим различные функции центральной и периферической нервных систем, включая поведение, синтез и высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров, а также кровяное давление и внутриклеточный транспорт ионов . Роль допаминергической иннервации в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с таковой в нервной системе изучена меньше. По-прежнему существуют противоречия во взглядах на источник допамина (нейрональный или ненейрональный) в ЖКТ . Тем не менее, антидопаминергические препараты, в частности домперидон, многие годы чрезвычайно эффективно используются для коррекции таких нарушений двигательной функции верхних отделов пищеварительной системы, как функциональная диспепсия (ФД), нарушение опорожнения желудка различного генеза, тошнота и рвота. Изучение влияния допамина на различные функции мозга привели к появлению гипотезы о существовании нескольких подтипов рецепторов допамина. Ранние исследования позволили выявить два класса рецепторов: D 1 и D 2 . Дальнейшая гетерогенность рецепторов была изучена с использованием метода клонирования, который показал существование по крайней мере пяти подтипов рецепторов допамина (D 1 -D 5) . Данный обзор посвящен роли дофаминергической системы в регуляции деятельности ЖКТ и сосредоточен на D 2 -подтипе рецепторов допамина. В частности, обсуждаются клинические проявления блокады D 2 -рецепторов таким эффективным прокинетическим препаратом, как домперидон, в том числе в ЖКТ (прокинетический терапевтический эффект) и центральной нервной системе (противорвотный эффект).

Многочисленные гистохимические и иммуногистохимические исследования строения стенки кишечной трубки млекопитающих продемонстрировали наличие нескольких популяций нейронов, содержащих амины, которые могут участвовать в регуляции моторики ЖКТ. Эти группы нейронов включают в том числе и норадренергические нейроны, имеющие происхождение из экстраорганной симпатической нервной системы. Они содержат допамин, который выступает как промежуточный продукт метаболизма в процессе формирования норадреналина . В то же время значительное количество допамина в организме не преобразуется в другие катехоламины, что предполагает существование периферической дофаминергической системы, независимой от симпатической норадренергической системы . Ткань тела желудка морских свинок спонтанно продуцирует допамин в количестве, сопоставимом с таковым в центральных дофаминергических нейронах. Высвобождение допамина увеличивается при трансмуральной электрической стимуляции через механизм, чувствительный к тетродотоксину (блокатор нейрональных Na + -каналов), и зависит от концентрации внеклеточного Ca 2+ , что предполагает нейрональный механизм высвобождения . И в организме человека, в тканях ЖКТ, селезенки и поджелудочной железы синтезируется значительное количество допамина . Сопоставление количества допамина и его метаболитов, синтезирующегося во внутренних органах с объемом, удаляемым почками, указывает на то, что до 46% допамина, сформированного в организме, не метаболизируется в норадреналин. Источник этого значительного количества допамина частично представлен не-нейрональными клетками дофаминергической паракринной системы в слизистой оболочке ЖКТ .

Как сам допамин, так и агонисты допаминовых рецепторов могут оказывать и тормозящее, и стимулирующее действие на двигательную функцию пищеварительного тракта (рис.). Тормозящее действие состоит в расслаблении мышечного слоя стенки и угнетении перистальтики пищеварительной трубки, которые наблюдаются от пищевода до толстой кишки . Известны убедительные работы, демонстрирующие способность допамина приводить к расслаблению стенки желудка в экспериментах на живых собаках . Гораздо реже по сравнению с тормозящим может наблюдаться и стимулирующее действие допамина .

К настоящему времени изучены гены, кодирующие пять подтипов допаминергических рецепторов. Эти пять рецепторов допамина принадлежат к надсемейству G-белок-связанных рецепторов и структурно характеризуются наличием семи трансмембранных доменов, которые связывают допамин. Из этих пяти подтипов D 1 - и D 5 -рецепторы объединены в подсемейство D 1 -подобных рецепторов, потому что имеют до 80% гомологичных аминокислотных последовательностей в трансмембранных доменах. Аналогично рецепторы D 2 , D 3 и D 4 , также демонстрирующие значительное подобие, классифицируются как члены подсемейства D 2 -подобных рецепторов. Эти два подсемейства отличаются тем, что активация D 1 -подобных рецепторов стимулирует выработку аденилатциклазы, тогда как активация D 2 -подобных рецепторов препятствует таковой . D 1 -рецепторы расположены в основном на постсинаптической мембране эффекторных клеток, тогда как D 2 -рецепторы расположены и пост-, и пресинаптически. В последнем случае они оказывают негативное модулирующее влияние на высвобождение ацетилхолина из внутренних холинергических нервных терминалей .

Убедительным доказательством того, что допамин играет существенную роль в регуляции моторики ЖКТ, служит тот факт, что антагонисты рецепторов допамина активно стимулируют двигательную функцию ЖКТ начиная от пищевода и заканчивая толстой кишкой. Домперидон, селективный антагонист D 2 -рецепторов, в частности, существенно улучшает антродуоденальную координацию . Также было установлено, что этот препарат блокирует тормозящий эффект допамина на моторику желудка и усиливает сократительную активность толстой кишки у здоровых добровольцев .

На животных моделях стимуляция D 2 -допаминовых рецепторов (с помощью апоморфина или непосредственно допамина) на уровне триггерной зоны широко используется для изучения рвоты и связанных с ней изменений двигательной активности ЖКТ . Рвота (то есть насильственное изгнание желудочно-кишечного содержимого через рот) является высокоорганизованным процессом, координируемым центром рвоты, который получает импульсы от нескольких периферических и центральных рецепторных полей. Этот процесс включает в себя следующие события. Расслабление желудка начинается за несколько минут до появления гигантского ретроградного сокращения (ГРС) тонкой кишки и достигает максимума к моменту достижения ГРС антрума. ГРС появляется в средней части тонкой кишки и движется по направлению к антруму со скоростью 5-10 см/сек. Его появлению предшествует торможение перистальтики тонкой кишки и исчезновение медленных волн . После прохождения ГРС следуют фазы повышения и снижения тонуса кишки. Данные изменения моторики всегда сопровождают рвоту, но могут наблюдаться и независимо от нее . Блокада ретроградной двигательной активности, которая сопровождает тошноту и рвоту, может вносить вклад в общее прокинетическое действие антидопаминергических препаратов.

Предположение о том, что блокада допаминовых рецепторов может привести к прокинетическому действию, имеет обоснование в тех наблюдениях, которые свидетельствуют об очень широком распространении допамина в стенке пищеварительной трубки, где он оказывает отчетливое действие на моторику: уменьшает тонус нижнего пищеводного сфинктера, снижает тонус стенки желудка, уменьшает внутрижелудочное давление и угнетает гастродуоденальную координацию . Поэтому блокада данных ингибирующих D 2 -допаминовых рецепторов селективными антагонистами оказывает прокинетический эффект. Кроме того, у домперидона можно предположить и наличие еще одного механизма, объясняющего его прокинетическое воздействие. Ряд работ продемонстрировал ингибирующий эффект допамина на стимулированное сокращение гладкомышечных клеток желудка морских свинок, обусловленный активацией альфа-2-адренорецепторов . Впоследствии было установлено, что допамин угнетает высвобождение ацетилхолина в желудке морских свинок путем активации пресинаптических D 2 -рецепторов, и данный эффект снижается при применении домперидона, который, в свою очередь, отчетливо стимулирует сокращения стенки желудка . Таким образом, по меньшей мере, на животных моделях, было показано наличие холинергического механизма прокинетического действия домперидона.

Домперидон как антидопаминергический препарат, обладающий прокинетическим действием, в клинической практике нашел применение в лечении диспепсических расстройств и тошноты и показан при лечении пациентов с ФД, гастропарезом различного генеза, включая диабетический, а также для предупреждения и купирования тошноты и рвоты.

Были проведены многочисленные клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность домперидона при лечении этих состояний . Подробный анализ этих исследований лежит за рамками данной работы, но, тем не менее, среди них следует упомянуть работу Sturm, доказавшую большую эффективность домперидона по сравнению с метоклопрамидом в лечении гастропареза , а также метаанализ, который провели V. Van Zanten et al., продемонстрировавший эффективность домперидона в лечении ФД и установивший его семикратное превосходство над плацебо — отношение шансов (ОШ) 7,0 (95% ДИ, 3,6-16) . Это несомненно делает Мотилиум® (оригинальный домперидон) препаратом выбора в лечении больных с ФД.

Мотилиум® (оригинальный домперидон) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что, с одной стороны, подчеркивает его безопасность, с другой стороны, делает препаратом выбора для предупреждения и устранения тошноты, в том числе индуцированной применением L-DOPA у больных с болезнью Паркинсона , при проведении химиотерапии, после хирургических вмешательств, при мигрени. Экстрапирамидные расстройства при применении домперидона встречаются редко, в отличие от других препаратов данной группы, в частности метоклопрамида .

Таким образом, изучение механизмов влияния допамина на двигательную функцию пищеварительного тракта, особенностей функционирования рецепторов допамина позволили внедрить в практику один из самых эффективных классов гастроэнтерологических препаратов — селективные антагонисты D 2 -рецепторов. Наиболее изученным в многочисленных исследованиях, доказавшим свою эффективность в клинической практике представителем этого класса является Мотилиум® (оригинальный домперидон).

Литература

Palermo-Neto J. Dopaminergic systems. Dopamine receptors // Psychiatr Clin North Am. 1997; 20: 705-721.
Willems J. L., Buylaert W. A., Lefebvre R. A., Bogaert M. G. Neuronal dopamine receptors on autonomic ganglia and sympathetic nerves and dopamine receptors in the gastrointestinal system // Pharmacol Rev. 1985; 37: 165-216.
Mann R., Bell C. Distribution and origin of aminergic neurones in dog small intestine // J Auton Nerv Syst. 1993; 43: 107-115.
Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P. et al. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864-3871.
Hartman D. S., Civelli O. Dopamine receptor diversity: molecular and pharmacological perspectives // Prog Drug Res. 1997; 48: 173-194.
Sidhu A. Coupling of D1 and D5 dopamine receptors to multiple G proteins: implications for understanding the diversity in receptor-G protein coupling // Mol Neurobiol. 1998; 16: 125-134.
Kopin I. J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance // Pharmacol Rev. 1985; 37: 333-364.
Shichijo K., Sakurai-Yamashita Y., Sekine I., Taniyama K. Neuronal release of endogenous dopamine from corpus of guinea pig stomach // Am J Physiol.1997; 273: G1044-1050.
Valenzuela J. E. Dopamine as a possible neurotransmitter in gastric relaxation // Gastroenterology. 1976; 71: 1019-1022.
Crocker A. D. A new view of the role of dopamine receptors in the regulation of muscle tone // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995; 22: 846-850.
Tonini M. Recent advances in the pharmacology of gastrointestinal prokinetics // Pharmacol Res. 1996; 33: 217-226.
Schuurkes J. A., Van Nueten J. M. Domperidone improves myogenically transmitted antroduodenal coordination by blocking dopaminergic receptor sites // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 96: 101-110.
Nagahata Y., Urakawa T., Kuroda H. et al. The effect of dopamine on rat gastric motility // Gastroenterol Jpn. 1992; 27: 482-487.
Wiley J., Owyang C. Dopaminergic modulation of rectosigmoid motility: action of domperidone // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242: 548-551.
Wang S. C., Borison H. L. A new concept of organization of the central emetic mechanism: recent studies on the sites of action of apomorphine, copper sulfate and cardiac glycosides // Gastroenterology. 1952; 22: 1-12.
Lang I. M., Sarna S. K., Condon R. E. Gastrointestinal motor correlates of vomiting in the dog: quantification and characterization as an independent phenomenon // Gastroenterology. 1986; 90: 40-47.
De Ponti F., Malagelada J. R., Azpiroz F., Yaksh T. L., Thomforde G. Variations in gastric tone associated with duodenal motor events after activation of central emetic mechanisms in the dog // J Gastrointest Motil. 1990; 2: 1-11.
De Ponti F. Pharmacology of emesis and gastrointestinal motility: implications for migraine // Funct Neurol. 2000; 15 (Suppl. 3): 43-49.
Demol P., Ruoff H. J., Weihrauch T. R. Rational pharmacotherapy of gastrointestinal motility disorders // Eur J Pediatr. 1989; 148: 489-495.
Costall B., Naylor R. J., Tan C. C. The mechanism of action of dopamine to inhibit field stimulation-induced contractions of guinea pig stomach strips // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 328: 174-179.
Kusunoki M., Taniyama K., Tanaka C. Dopamine regulation of acetylcholine release from guinea-pig stomach // J Pharmacol Exp Ther. 1985; 234: 713-719.
Soykan I., Sarosiek I., McCallum R. W. The effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms, gastric emptying, and quality of life in patients with gastroparesis // Am J Gastroenterol. 1997; 92: 976-980.
Barone J. A. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist // Ann Pharmacother. 1999; 33: 429-440.
Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G. Prokinetics in patients with gastroparesis: a systematic analysis // Digestion. 1999; 60: 422-427.
Veldhuyzen van Zanten S. J., Jones M. J., Verlinden M., Talley N. J. Efficacy of cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 689-696.
Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W. Effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms and gastric emptying in patients with Parkinson’s disease // Mov Disord. 1997; 12: 952-957.
Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoclopramide: a review of its pharmacological properties and clinical use // Drugs. 1976; 12: 81-131.
Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Domperidone. A review of its pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic // Drugs. 1982; 24: 360-400.
Sol P., Pelet B., Guignard J. P. Extrapyramidal reactions due to domperidone // Lancet. 1980; 2: 802.

А. С. Трухманов, доктор медицинских наук, профессор

Препараты из группы агонистов дофаминергических рецепторов представлены производными алкалоидов спорыньи бромокриптином и каберголином, производным пиримидина пирибедилом и современными, более избирательно действующими препаратами: прамипексолом и ропиниролом.

Механизмы действия и фармакологические эффекты

Одно из наиболее перспективных направлений лечения болезни Паркинсона в настоящее время предполагает применение агонистов дофаминовых рецепторов. Установлено, что постсинаптические дофаминовые рецепторы D1, D2, D3 относительно сохранны при болезни Паркинсона и могут непосредственно реагировать на прямую дофаминергическую стимуляцию, что лежит в основе терапевтического действия агонистов дофамина. Эти препараты действуют «в обход» дегенерирующих нейронов, а также не увеличивают «кругооборот» дофамина, что, по некоторым данным, позволяет избежать риска усугубления оксидантного стресса.

Предотвращение оксидантного стресса — один из компонентов возможного нейропротективного действия агонистов дофаминовых рецепторов.

Как известно, агонисты дофамина обладают определенной специфичностью в отношении различных рецепторов, что открывает перспективы оптимизации их назначения с возможным улучшением переносимости этих препаратов. В настоящее время изучено пять подтипов дофаминергических рецепторов. Подтипы D1 и D5 принадлежат к группе D1-рецепторов, тогда как D2, D3, D4 — к группе D2-рецепторов. Основной терапевтической мишенью при болезни Паркинсона служат D2-рецепторы, широко распространенные в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Важная роль в формировании «порога» дискинезий принадлежит D1 и D3.

В последние годы особое внимание уделяют неэрголиновым агонистам дофаминергических рецепторов, в том числе прамипексолу, ропиниролу, а также пирибедилу. Продемонстрировано влияние пирибедила на все основные симптомы болезни Паркинсона (брадикинезию, тремор, ригидность), а также уменьшение выраженности депрессии. Установлено также действие пирибедила как антагониста α2-адренорецепторов, что обусловливает положительное влияние на когнитивные и двигательные нарушения при болезни Паркинсона.

Прамипексол связывается с пресинаптическими D2-рецепторами и постсинаптическими D2- и D3-рецепторами; при этом для прамипексола характерно сродство к D3-рецепторам. Активация пресинаптических D2-ауторецепторов угнетает синтез, высвобождение дофамина, а также дофаминергическую нейрональную активность. По данным исследований, прамипексол, будучи полным агонистом D2-рецепторов, в свою очередь, оказывает выраженное дозозависимое супрессорное влияние на активность дофаминергических нейронов в стриатуме и мезолимбической области. В противоположность прамипексолу, бромокриптин, перголид и лисурид лишь частично подавляют нейрональную активность, по-видимому, являясь частичными агонистами D2-рецепторов.

Фармакокинетика

Агонисты дофаминергических рецепторов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако характеризуются различной биодоступностью. Экскреция агонистов дофаминергических рецепторов происходит преимущественно через почки и частично через кишечник.

Лечение агонистами дофаминовых рецепторов

Традиционно агонисты дофаминовых рецепторов используют как дополнительную терапию для улучшения эффекта леводопы, уменьшения дозы и коррекции флюктуаций.

Другие показания, при которых целесообразно назначение агонистов дофаминергических рецепторов:

пролактиномы, гиперпролактинемии и состояния, требующие прекращения лактации, — бромокриптин, каберголин, перголид, лисурид;
акромегалия — бромокриптин, перголид, лисурид.

Кроме того, пирибедил используют при нарушениях кровообращения глаза.

Переносимость и побочные эффекты

Отмечается достаточно редкое, но серьезное побочное явление в виде легочного и ретроперитонеального фиброза и эритромелалгии. Прамипексол и ропинирол изредка вызывают внезапные приступы засыпания.

Противопоказания

Основные противопоказания к применению агонистов дофаминергических рецепторов:

повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи (бромокриптин, каберголин);
психозы, беспокойство в пожилом возрасте, делирий (бромокриптин, каберголин, лисурид);
тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний, неконтролируемая артериальная гипертензия (бромокриптин, пирибедил);
беременность и лактация (бромокриптин, каберголин, прамипексол);

Взаимодействие

В настоящее время частая причина обращения к врачам - это проблемы в работе ЖКТ. Практически для каждой из них характерно нарушение моторной функции. Однако они могут проявляться как симптомы какого-либо заболевания, не связанного с пищеварительной системой. В любом случае никак не обойтись без лекарств группы прокинетики. Список препаратов этой группы не имеет ограничительных рамок. Поэтому каждый врач подбирает препарат их в зависимости от течения заболевания. Далее рассмотрим подробнее, что такое прокинетики, список препаратов нового поколения,чаще всего используемых для лечения.

Прокинетики: общая характеристика

Лекарственные препараты, которые изменяют моторную активность кишечного тракта, ускоряют процесс транзита пищи и опорожнения, как раз и относятся к этой группе.

Как говорилось выше, единого списка этих препаратов в гастроэнтерологической литературе не существует. Каждый врач включает сюда свой список лекарств. К ним можно отнести и медикаменты других групп, таких как: противорвотные, противодиарейные, а также некоторые антибиотики группы макролиды, гормональные пептиды. Для начала выясним, в чем заключается фармакологическое действие этой группы лекарственных средств.

Действие прокинетиков

Прежде всего они активизируют моторику пищеварительного тракта, а также обладают противорвотным эффектом. Такие препараты ускоряют опустошение желудка и кишечника, улучшают мышечный тонус ЖКТ, угнетают пилорический и эзофагеальный рефлюкс. Прокинетики назначают в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарствами. Их можно разделить на несколько видов по принципу действия.

Виды прокинетиков

Принцип действия на разные отделы желудочно-кишечного тракта отличается у таких препаратов, как прокинетики. Список препаратов следует разделить на такие виды:

1. Блокаторы дофаминовых рецепторов:

Селективные 1-го и 2-го поколения.
Неселективные.

2. Антагонисты 5-НТ3-рецепторов.

3. Агонисты 5-НТ3-рецепторов.

А теперь поподробнее об этих группах.

Блокаторы дофаминовых рецепторов

Препараты этой группы делятся на селективные и неселективные. Их действие заключается в том, что они стимулируют моторную и обладают противорвотными свойствами. Какие это прокинетики? Список лекарств следующий:

«Метоклопрамид».
«Бромоприд».
«Домперидон».
«Диметпрамид».

Основное действующее вещество - метоклопрамид, его используют достаточно давно. Действие заключается в следующем:

Повышение активности нижнего пищеводного сфинктера.
Ускорение опустошения желудка.
Возрастание скорости продвижения пищи по тонкому и толстому кишечнику.

Однако препараты неселективные могут инициировать серьезные побочные явления.

Есть широко известные первого поколения прокинетики. Список препаратов:

«Церукал».

«Реглан».
«Перинорм».
«Церуглан».

Один из недостатков заключается в способности вызывать признаки и симптомы паркинсонизма у взрослых и у детей, нарушение менструального цикла у женщин.

К селективным препаратам второго поколения относятся лекарства с активным действующим веществом домперидон. Эти лекарства не вызывают сильных побочных реакций, но могут проявиться другие:

Сонливость.
Слабость.
Тревожность.
Головная боль.

Именно по этой причине препараты с активным веществом домперидон - лучшие прокинетики. Список препаратов:

«Мотилиум».
«Домидон».
«Мотинорм».
«Моторикс».
«Гастропом».

Прокинетики нового поколения

К селективным прокинетикам второго поколения относят препараты с активным веществом итоприд гидрохлорида. Такие средства завоевали признание благодаря отличному лечебному эффекту и отсутствию побочных явлений даже при длительном употреблении. Наиболее часто врачи назначают:

«Итомед».
«Ганатом».
«Итоприд».

Это можно объяснить положительными свойствами итоприда гидрохлорида:

Улучшение моторной и эвакуаторной функции желудка.
Повышение активности желчного пузыря.
Повышение динамичности и тонуса мышц толстого и тонкого кишечника.
Содействие устранению

Кишечные прокинетики

Сюда можно отнести прокинетики - агонисты 5-НТ3-рецепторов. Активное вещество - тегасерод. Оно положительно влияет на моторную и эвакуаторную функцию толстого и тонкого кишечника. Способствует нормализации стула, уменьшает симптоматику раздраженного кишечника.

Не вызывает повышения давления, не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему. Однако существует достаточное количество побочных эффектов. В несколько раз повышается риск развития инсульта, стенокардии, развития ангинального приступа. В настоящее время препараты с этим активным веществом сняты с производства у нас и в ряде других стран для дальнейших исследований. Сюда относятся следующие прокинетики (список препаратов):

«Тегасерод».
«Зелмак».
«Фрактал».

Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов

Прокинетики этой группы подходят для лечения и профилактики тошноты и рвоты. При их приеме уменьшается время пребывания пищи в желудке, увеличивается скорость транзита пищи по кишечнику, нормализируется тонус толстого кишечника.

Наблюдается высвобождение ацетилхолина, и улучшается моторная функция ЖКТ. В настоящее время пользуются большим спросом у пациентов и врачей современные прокинетики. Список препаратов нового поколения:

«Трописетрон».
«Осетрон».
«Ондасетрон».
«Силансетрон».

Хочется отметить, что антагонисты 5-НТЗ-рецепторов не оказывают лечебного эффекта, если рвота вызвана апоморфином.

Эти препараты отлично переносятся, хотя имеются у них побочные эффекты:

Головная боль.
Запор.
Приливы крови.
Ощущения жара.

Еще один плюс этих препаратов - они не оказывают седативного действия, не взаимодействуют с другими лекарствами, не вызывают эндокринных изменений, не нарушают двигательную активность.

При каких заболеваниях назначают

Как говорилось выше, прокинетики используют в монотерапии или совместно с антибиотиками. Врачи знают, что имеются такие заболевания, при которых назначение прокинетиков в несколько раз повышает эффективность лечения. В эту группу можно отнести:

Заболевания пищеварительной системы с нарушением моторной активности.
Гастроэзофагельную рефлюксную болезнь.
Язвенную болезнь желудка (двенадцатиперстной кишки).
Идиопатический гастропарез.
Рвоту.
Запоры.
Диабетический гастропарез.
Метеоризм.
Тошноту, вызванную лекарственной и радиотерапией, инфекцией, функциональными нарушениями, неправильным питанием.
Диспепсию.
Дискинезию желчевыводящих путей.

Кому нельзя принимать

Для препаратов группы прокинетики существуют противопоказания:

Гиперчувствительность к активному веществу.
Желудочные или кишечные кровотечения.
или кишечника.
Кишечная непроходимость.
Острая печеночная недостаточность, нарушения работы почек.

Беременные и кормящие матери

Несколько слов хочется сказать о приеме препаратов при беременности. Исследования показали, что прокинетики имеют свойство проникать в грудное молоко, поэтому на период лечения такими лекарствами не следует продолжать кормление грудью.

В первый триместр беременности у женщин часто бывает рвота и тошнота. В этом случае возможно назначение таких лекарств, как прокинетики. Список препаратов для беременныхбудет включать в себя только те, которые не представляют угрозы для жизни беременной женщины и для плода.

Польза от него должна превышать все возможные риски. Прокинетики с активным веществом метоклопромид могут быть использованы из этой группы только по назначению врача. В последующие триместры беременности прокинетики не назначают.

В настоящее время препараты этой группы при беременности не назначают из-за большого количества побочных эффектов.

Прокинетики для детей

Применять прокинетики с активным веществом метоклопрамид у детей следует собенно осторожно, так как есть риск возникновения дискинетического синдрома. Его назначают в зависимости от веса ребенка.

Если педиатр назначает прокинетики, "Мотилиум" чаще всего входит в этот перечень. Он обладает хорошей переносимостью и имеет много положительных отзывов. Но могут быть назначены и другие прокинетики. Список препаратов для детей может содержать еще следующие названия:

«Домперидон».
«Метоклопромид».

Стоит отметить, что детям до 5 лет препарат "Мотилиум" рекомендуется использовать в виде суспензии. Лекарство назначают в зависимости от веса ребенка, из расчета 2,5 мл на каждые 10 кг веса. Если есть необходимость, дозу можно увеличивать, но только для малышей старше года. Также препарат выпускается в форме таблеток для рассасывания.

Прокинетики детям назначают, если у ребенка наблюдаются:

Рвота.
Тошнота.
Эзофагит.
Замедленное переваривание пищи.
Диспептические симптомы.
Частые срыгивания.
Желудочно-пищеводный рефлюкс.
Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

Следует отметить, что в самые первые месяцы жизни организм ребенка и все его функции не очень развиты, поэтому все препараты следует принимать под строгим наблюдением и контролем врача. В случае передозировки прокинетики могут вызвать неврологические побочные эффекты у детей грудного и младшего возраста.

Большой популярностью у родителей грудничков пользуется растительный препарат, улучшающий пищеварение и уменьшающий газообразование в кишечнике. Это концентрат на основе плодов фенхеля «Плантекс».

Стоит сказать несколько слов о растительных прокинетиках.

Природные помощники

Так устроен мир, что лекарство от любого недуга можно найти в каком-нибудь растении, нужно знать только - в каком. Так, известны растительные прокинетики, которые стимулируют моторную функцию ЖКТ. Вот некоторые из них:

Фенхель обыкновенный.
Ромашка аптечная.
Бузина черная.
Укроп.
Душица.
Пустырник.
Одуванчик.
Мелисса.
Сушеница болотная.
Подорожник большой.
Крушина ольховидная.

Список растений, помогающих улучшить моторику желудочно-кишечного тракта, включает в себя большое количество и других представителей флоры. Также следует учитывать, что некоторые овощи и фрукты оказывают аналогичный эффект:

Брюква.
Дыня.
Капуста.
Морковь.
Свекла.
Тыква.
Брусника.
Виноград.

Очень хорошо проявляются свойства прокинетиков у этих овощей, если принимать приготовленные из них свежие соки.

Стоит отметить, что не следует заменять лекарственные препараты растительными в периоды обострения заболеваний и без консультации с врачом.

Побочные эффекты

Очень важно, что прокинетики нового поколения имеют гораздо меньшее количество побочных эффектов, чем препараты первого поколения с активным веществом метоклопрамид. Однако и у самых новых лекарств отмечаются побочные явления:

Головная боль.
Повышенная возбудимость.
Сухость во рту, жажда.
Спазм гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта.
Крапивница, сыпь, зуд.
Гиперпролактинемия.
У малышей могут проявляться экстрапирамидные симптомы.

После отмены препарата побочные явления полностью проходят.

Если врач назначает прокинетики, список препаратов может включать несколько лекарств с разными названиями, но с одним активным действующим веществом. При этом побочные явления будут одинаковыми.

Особенности использования прокинетиков

Очень осторожно следует назначать прокинетики людям с печеночной недостаточностью и при плохой работе почек. Такие больные должны быть под строгим наблюдением врача.

При длительном использовании прокинетиков пациенты также должны чаще посещать лечащего врача. С осторожностью использовать прокинетики у детей младшего возраста, особенно до одного года.

Осторожно надо назначать препараты из этой группы пациентам пожилого возраста.

При лечении прокинетиками не стоит заниматься работой, требующей повышенного внимания и быстрой реакции.

Перед приемом следует обязательно проконсультироваться с доктором. От этого зависит ваше здоровье. Не стоит медицинский препарат заменять на его растительный аналог без предварительной консультации с врачом.

Прокинетики - лекарственные препараты - стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта .

Группа прокинетиков

В отечественной гастроэнтерологической литературе отсутствует единый общепризнанный список прокинетиков. Разные гастроэнтерологи по-разному очерчивают круг лекарств-прокинетиков. Многие из прокинетиков также могут быть включены в состав других групп (противорвотные, противодиарейные и даже антибиотики). В «теоретическом» (научном) плане анализа группы прокинетиков важно, что на российском рынке присутствует лишь меньшая часть существующих в мире прокинетиков. Однако для практической медицины это не имеет значения. Не зарегистрированные сегодня в России прокинетики либо запрещены (например, FDA в США), либо не обладают преимуществами перед разрешенными.

Для российского пациента интерес представляют только два типа прокинетиков: с действующим веществом домперидон (мотилиум, мотилак и др.) и с действующим веществом итоприд (ганатон и итомед), а также тримебутин , миотропный спазмолитик , относимый часто к прокинетикам (Алексеева Е.В. и др.).

Распространенный ранее прокинетик (церукал, реглан и др.) считается устаревшим из-за большого числа побочных эффектов. Близкий по фармацевтическим свойствам к метоклопрамиду бромоприд (бимарал) по тем же причинам уже несколько лет в РФ не продается (в США запрещён). Считавшийся ранее перспективным цизаприд (координакс и др.) в 2000 году запрещен и в США, и в РФ.

Другие группы препаратов: агонисты 5-НТ1-рецепторов (буспирон , суматриптан), улучшающие аккомодацию желудка после приёма пищи, мотилиноподобный пептид грелин (агонист грелиновых рецепторов), аналог гонадотропин-рилизинг гормона леупролид, агонисты каппа-рецепторов (федотоцин , азимадолин), снижающие висцеральную чувствительность, и другие находятся на стадии клинического изучения (Ивашкин В.Т. и др.), агонист 5-HT 1 и 5-HT 4 и антагонист 5-HT 2 рецепторов цинитаприд , имеющий регистрацию в Испании, но не имеющий в России и США.

К перспективным и экспериментальным прокинетикам, но не имеющим пока регистрацию в России, США и Евросоюзе можно отнести:

антагонист мускариновых М1 и М2 рецепторов, а также ингибитор ацетилхолинэстеразы акотиамид (Маев И.В. и др.)
агонисты ГАМК B -рецепторов (англ. GABA B R) арбаклофен и лезогаберан (Шептулин А.А.)
антагонист метаботропного рецептора глутамата-5 (mGluR 5) мавоглурант (Шептулин А.А.)
антагонист рецепторов холецистокинина (CCK-A-рецепторов) локсиглумид (Шептулин А.А. и др. , Титгат Г.).

Торговые наименования прокинетиков

Прокинетики - антагонисты дофаминовых рецепторов

Антагонисты дофаминовых рецепторов, блокируют D 2 –дофаминовые рецепторы и, тем самым, оказывают стимулирующее моторную функцию желудка и противорвотное действия.

К антагонистам D 2 –дофаминовых рецепторов относятся: метоклопрамид, бромоприд, домперидон, диметпрамид. Также антагонистом D 2 –дофаминовых рецепторов является итоприд, но он, кроме того, является ингибитором ацелинхолина и, поэтому, часто в группе антагонистов дофаминовых рецепторов не рассматривается.

Широко известные прокинетики церукал и реглан (активное вещество метоклопрамид), менее известный бимарал (бромоприд) относятся к прокинетикам первого поколения.

Домперидон является прокинетиком II поколения и он, в отличие от метоклопрамида (и бромоприда), не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает свойственных метоклопрамиду экстрапирамидальных расстройств: спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус и т.п. Также, в отличие от метоклопрамида, домперидон не является причиной паркинсонизма: гиперкинеза, мышечной ригидности. При приёме домперидона встречаются реже и в меньшей степени выражены такие побочные эффекты метоклопрамида, как сонливость, утомляемость, усталость, слабость, головные боли, повышенная тревожность, растерянность, шум в ушах. Поэтому домперидон является более предпочтительным прокинетиком, чем метоклопрамид .

Прокинетики - антагонисты дофаминовых рецепторов применяются при терапии ГЭРБ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, ахалазии пищевода, диабетического гастропареза, послеоперационных парезах кишечника, дискенизии желчевыводящих путей и метеоризме.

Прокинетики из этой группы также применяют при тошноте и рвоте по причине нарушения диеты, инфекционных заболеваний, раннего токсикоза беременных, болезней почек и печени, инфаркта миокарда, черепно-мозговой травмы, наркоза, лучевой терапии, в качестве профилактики рвоты перед эндоскопией и рентгеноконтрастными исследованиями. Антагонисты дофаминовых рецепторов не действуют на рвоту по причинам вестибулярного характера. По фармакологическому указателю прокинетики–антагонисты дофаминовых рецепторов относятся к группе «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства». По АТХ - к группе A03FA «Стимуляторы моторики ЖКТ».

Нейролептики - антагонисты дофаминовых D2-рецепторов со свойствами прокинетиков

Некоторые нейролептики, в частности, сульпирид и левосульпирид , оказывают прокинетическое действие на органы пищеварительной системы, поэтому при рассмотрении гастроэнтерологических проблем их относят к прокинетикам, обладающим противорвотным эффектом, активирующим проксимальные отделы кишечника (Саблин О.А. , Riezzo G. et al.). Сульпирид в течение длительного времени широко используется в гастроэнтерологии в связи с выраженной прокинетической активностью, реализуемой за счет «регулирующего» влияния на центральную нервную систему. Являясь селективным антагонистом дофаминовых рецепторов, он обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании с некоторым стимулирующим и антидепрессивным действием (Маев И.В. и др.). По фармакологическому указателю сульпирид и левосульпирид относятся к группе «Нейролептики», по АТХ - к подгуппе «N05AL Бензамиды» группы «N05A Антипсихотические препараты ».

Агонисты ацетилхолина - стимуляторы перистальтики кишечника

Препараты этой группы чаще всего только частично относят к прокинетикам, хотя все они, обладают прокинетическими свойствами. В России из препаратов этой группы наиболее известен координакс. Однако его активное вещество, цизаприд, являясь холиномиметиком, может вызвать развитие синдрома удлиненного интервала Q-T и, как следствие, жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Поэтому, хотя он и обладает наилучшими прокинетическими свойствами среди лекарств свой группы, цизаприд в настоящее время не рекомендуется для применения и имевшиеся разрешения на его использование отозваны. В ряде стран СНГ зарегистрирован близкий по механизму действия к цизаприду мозаприд . В отличие от цизаприда, мозаприд

оказывает незначительное влияние на активность каналов калия, и, поэтому, имеет меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма.

К этой группе также относятся: М-холиномиметик отечественной разработки ацеклидин (был разрешён к применению в СССР), обратимые ингибиторы холинэстеразы (физиостигмин, дистигмина бромид, галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид), тегасерод и прукалоприд .

Тегасерод и прукалоприд, являющиеся энтерокинетиками (прокинетиками, селективно воздействующими на кишечник), недавно в рамках АТХ перенесены из раздела «A03 Препараты для лечения функциональных расстройств ЖКТ » в раздел «A06 Слабительные »

Прокинетики - агонисты мотилиновых рецепторов

Гормон мотилин вырабатывается в желудке и двенадцатиперстной кишке , способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтики антральной части желудка, стимулируя его опорожнение. Эритромицин (а также другие макролиды: азитромицин , кларитромицин , атилмотин), взаимодействуют с рецепторами мотилина , имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса . Эритромицин может вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные таковым мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твердой пищи, эритромицин увеличивает скорость эвакуации из желудка при ряде патологических состояний, в частности при гастропарезе у диабетиков и больных с прогрессирующей системной склеродермией, сокращает время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки . Однако на моторику пищевода он практически не влияет и, поэтому, не применяется при лечении ГЭРБ (Маев И.В. и др.). Однако эритромицин при приеме в течение месяца и больше в два раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости и, поэтому, не рассматривается, как перспективный прокинетик.

Профессиональные медицинские статьи, затрагивающие вопросы применения прокинетиков при лечении заболеваний ЖКТ: .

Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Функциональная диспепсия: эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение. - М.: ООО «СТ-Принт», 2015.- 40 с .

Шептулин А.А., Курбатова А.А., Баранов С.А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с ГЭРБ // РЖГГК. 2018. № 28(1). С. 71–77 .

На сайте в каталоге литературы имеется раздел «Прокинетики », содержащий ссылки на статьи, посвященные применению прокинетиков при лечении заболеваний органов ЖКТ.