Синдром Альпорта: основные причины, симптомы и лечение заболевания. Что представляет из себя синдром Альпорта? Как проявляется синдром Альпорта в начальной стадии

19.07.2019

Впервые описали Замельсон и Диккинсон (F. Samelsohn, W. H. Dickinson) в 1873 -1875 гг. Позднее Гатри (L. G. Guthrie, 1902) высказал предположение о существовании особой формы наследственной нефропатии, клинически сходной с хроническим нефритом. Альпорт проследил за судьбой членов нескольких семей, обследовал некоторых из них, наблюдавшихся ранее у Гатри, и у многих обнаружил глухоту. С 1961 г. наследственный нефрит, сочетающийся с глухотой, назван Альпорта синдромом [Уилльямсон (D. A. Williamson)].

Этиология.

Альпорта синдром наследуется по доминантному типу, сцепленному с полом. Мутантный ген связан с Х-хромосомой, что может определять более тяжелое течение заболевания у лиц мужского пола. Связана ли комбинация клинических синдромов поражения почек и органов слуха с мутацией одного или нескольких генов, пока не установлено.

Патологическая анатомия.

Морфологическая картина почек при Альпорта синдроме зависит от возраста больного и периода болезни. Начальная стадия болезни, по данным пункционной биопсии, характеризуется отсутствием гистологических изменений ткани почки. Ранним патологоанатомическим признаком является обнаружение эритроцитов в просвете почечных канальцев. В дальнейшем появляется инфильтрация интерстициальной ткани (как следствие нарушения обмена и накопления в ткани почки метаболитов, в частности липоидных субстанций), гломерулярные повреждения в виде пролиферации эндотелия, утолщения базальной мембраны, интер-стициального фиброза, гиалиноза сосудов.

В некоторых случаях находят так называемые пенистые клетки. В этот период Альпорта синдром. трудно дифференцируется с приобретенным гломеруло- или пиелонефритом.

При гистологических исследованиях внутреннего уха выявляется атрофия ганглионарных клеток слухового аппарата.

Клиническая картина.

Заболевание развивается медленно. Наиболее ранним признаком Альпорта синдрома служит гематурия, часто отмечается незначительная протеинурия, реже лейкоцитурия. Гематурия может быть на первом году жизни ребенка, но чаще всего ее выявляют в возрасте 7 - 10 лет случайно, при диспансерных осмотрах, на фоне интеркуррентных заболеваний. У мальчиков Альпорта синдром неуклонно прогрессирует вплоть до развития почечной недостаточности. Дети отстают в развитии. У девочек и женщин наследственный нефрит имеет относительно более доброкачественное течение, проявляется упорной гематурией, лишь во время беременности возможны явления почечной недостаточности.

Для Альпорта синдрома характерно отсутствие острого начала заболевания и экстраренальных проявлений нефрита. Отечный и гипертензионный синдромы как следствие почечной недостаточности (но не активности процесса) появляются только в подростковом возрасте и у взрослых. Исследования белкового, липидного обмена, неспецифических показателей иммунного процесса не выявляют выраженных изменений. Функции коры надпочечников не меняются. Иммунологические сдвиги характеризуются повышением содержания в крови иммуноглобулинов G не только у пробанда, но и его родственников. Глухота развивается в более поздние сроки заболевания или может вообще отсутствовать. Она отмечается у 16% больных. Реже обнаруживаются поражения глаз (катаракта, сферофакия с вторичной миопией, пигментный ретинит), пороки развития мочевыводящих путей. Рентгенологически у большинства больных выявляется односторонняя или двусторонняя пиелоэктазия.

Синдром Альпорта (СА) – это наследственное нарушение коллагена IV типа, характеризующееся сочетанием прогрессирующего гематурического нефрита с изменениями в ультраструктуре и нейросенсорной потерей слуха. При этом синдроме также часто встречаются расстройства зрения. Микрогематурия, выявленная в ранние сроки жизни, является постоянным характерным признаком болезни.

Повторяющиеся эпизоды макрогематурии наблюдаются примерно у 60% пациентов в возрасте до 16 лет, но достаточно редки у взрослых. Со временем присоединяется и заболевание прогрессируют с возрастом, в зависимости от пола пациента и типа наследования заболевания. является поздним признаком.

Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость, поражающая слух высокой и средней частоты, является прогрессирующей у детей, но может выявиться позже. Есть сообщения о нескольких типах зрительных расстройств, также прогрессирующих с возрастом. Передний лентиконус – это конусообразное выпячивание передней части хрусталика. На сетчатке глаза появляются пятна желтоватого цвета, протекающие бессимптомно. Оба типа поражения специфичны и наблюдаются примерно у трети пациентов. Также есть сообщения о наличии у пациентов с СА рецидивирующих эрозий роговицы.

Морфология

При световой микроскопии почечная ткань, полученная на ранних стадиях СА, выглядит нормальной. Фокальное и сегментарное утолщения капиллярных стенок клубочков, лучше выявляемые при окрашивании серебром, становятся видимыми при прогрессировании болезни. Они сочетаются с неспецифическими тубулярными поражениями и интерстицильным фиброзом. Стандартная иммунофлюоресценция, как правило, дает отрицательный результат. Однако могут обнаруживаться слабые и/или фокальные отложения классов G и М и/или фракция комплемента СЗ. Основные повреждения выявляются ультраструктурным методом. Они характеризуются утолщением (до 800-1200нм) с расщеплением и фрагментацией lamina densa на несколько волокон, образующих сеть наподобие корзины. Изменения могут быть фрагментарными (неоднородными), чередующимися с участками нормальной или уменьшенной толщины. В целом, наиболее выраженной чертой у детей является неравномерное чередование очень толстых и очень тонких участков ГБМ. Диффузное истончение ГБМ обнаруживается примерно у 20% пациентов с СА.

На генетическом уровне СА — гетерогенное заболевание: мутации COL4A5 на Х-хромосоме связаны с Х-сцепленным СА, в то время как мутации COL4A3 или COL4A4 на 2-й хромосоме связаны с аутосомными формами болезни.

Х-сцепленный синдром Альпорта .

Клинические симптомы.

Х-сцепленный вариант – самая частыя форма СА, характеризуется более тяжелым течением заболевания у пациентов мужского пола, чем у пациенток женского пола, и отсутствием передачи по мужской линии. Наличие гематурии – необходимый критерий для диагностики. постепенно нарастает с возрастом и впоследствии может привести к развитию нефротического синдрома. У всех пациентов мужского пола заболевание прогрессирует до терминальной стадии болезни почек. Существуют два типа СА — ювенильный, при котором тХПН развивается примерно в возрасте 20 лет у мужчин с передачей болезни со стороны матери, и взрослый, характеризующийся более вариабельным течением и развитием тХПН в возрасте около 40 лет. У гетерозиготных лиц женского пола гематурия обнаруживается только во взрослом возрасте. Она отсутствует менее чем у 10% женщин (носителей). Риск развития тХПН у женщин в возрасте до 40 лет составляет около 10-12% (против 90% у мужчин), но возрастает после 60 лет. У большинства гетерозигот никогда не развивается тХПН. Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость прогрессирует у большинства пациентов мужского и у некоторых представительниц женского пола. Изменения органа зрения, передний лентиконус и/или перимакулярные пятна наблюдаются у 1/3 пациентов. В семьях с СА у женщин может встречаться диффузный эзофагеальный лейомиоматоз, также включающий поражение трахеобронхиального дерева и генитального тракта женщин и иногда врожденную катаракту.

Молекулярная генетика позволила установить особенности мутаций в гене COL4A5. Они обусловливают различия в клинических провлениях, течении и прогнозе.

Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта

Синдром Альпорта наследуется аутосомно-рецессивным способом примерно у 15% пораженных семей Европы. Этот тип наследования чаще встречается в странах с более высоким уровнем близкородственных браков. Клинические симптомы и изменения ультраструктур идентичны тем, которые наблюдаются при Х-сцепленном СА. Однако некоторые признаки четко указывают на рецессивное наследование: родственные браки, тяжелое течение болезни у пациентов женского пола, отсутствие тяжелого заболевания у родителей, микрогематурия у отца. Болезнь, как правило, рано прогрессирует до тХПН, почти обязательно встречаются нарушения слуха, не всегда – поражения органа зрения.

Среди гетерозигот отмечается постоянная или интермиттирующая микрогематурия.

Аутосомно-доминантный синдром Альпорта

Аутосомно-доминантное наследование, характеризующееся передачей по мужской линии, встречается редко. Клинический фенотип одинаков для мужчин и женщин. Течение более легкое, чем при Х-сцепленной форме, с поздним и непостоянным прогрессированием до развития тХПН и потерей слуха. Гетерозиготные мутации в генах COL4A3 или COL4A4 были выявлены в некоторых семьях.

Диагностика и лечение синдрома Альпорта. Диагностика СА и определение типа наследования важны для терапевтического ведения, прогноза и медико-генетического консультирования пациентов и их семей. Вопрос легко решается, если гематурия сочетается с глухотой или поражениями глаз и если наследственный анамнез достаточно информативен для установления типа наследования. Каждая случайно обнаруженная гематурия требует обследования других членов семьи. Раннее начало гематурии и определение нейросенсорной тугоухости, лентиконуса или макулопатии при тщательном обследовании может сориентировать в отношении СА, но тип наследования остается неопределенным. Определение мутаций в генах COL4A5, COL4A3 или COL4A4 имеет решающее значение для диагностики заболевания, но молекулярный анализ – процедура дорогостоящая и требующая больших временных затрат из-за крупного размера гена коллагена IV типа и большого разнообразия мутаций.

Важно рано отдифференцировать синдром Альпорта от болезни тонких базальных мембран (БТБМ). Лучше всего это сделать на основании данных семейного анамнеза: наличие в семье взрослых мужчин старше 35 лет с гематурией и сохранными почечными функциями с высокой вероятностью позволяет остановиться на диагнозе БТБМ.

В отсутствие тугоухости диагностика достаточно сложна: если сделать почечную биопсию слишком рано (до 6 лет), можно не увидеть характерных для синдрома Альпорта изменений, которые разовьются позже, да и электронная микроскопия доступна не везде. В связи с этим перспективным является внедрение иммуногистохимического метода определения экспрессии различных цепей коллагена IV типа в почечной ткани или в коже.

Спорадическая гематурия с протеинурией, обнаруживаемая при отсутствии экстраренальных проявлений, является поводом к проведению почечной биопсии, позволяющей исключить другие гематурические гломерулопатии (IgA-нефропатия и др). Прогрессирование до терминальной стадии болезни почек неминуемо при X- сцепленной форме СА у мужчин и у всех пациентов с аутосомно-рецессивным СА. К настоящему времени специфического лечения не существует. Основное лечение – блокада ренин- ангиотензиновой системы для уменьшения и возможного замедления прогрессирования. Трансплантация почек приводит к удовлетворительным результатам, однако около 2,5% всех пациентов с СА развивают анти-ГБМ вследствие образования к «другой» ГБМ донора, что ведет к отторжению трансплантата.

Наследственный нефрит (синдром Альпорта) - генетически детерминированная наследственная неиммунная гломерулопатия, проявляющая гематурией (иногда с протеинурией), прогрессирующим снижением почечных функций с развитием хронической почечной недостаточности, часто сочетающаяся с нейросенсорной глухотой и расстройствами зрения.

Впервые заболевание описано в 1902 г. L.G.Guthrie, который наблюда семью, в нескольких поколениях которой наблюдалась гематурия. В 1915 у членов этой же семьи A.F.Hurst было описано развитие уремии. В 1927 г. A Alport впервые выявил тугоухость у нескольких родственников с гематурией В 50-е годы прошлого века были описаны поражения глаз при подобном заболевании. В 1972 г. у больных с наследственной гематурией при морфологически исследовании почечной ткани Hinglais et al. выявили неравномерное расширение и расслоение гломерулярных базальных мембран. В 1985 г. была идентифицирована генетическая основа наследственного нефрита - мутация в гене коллагена IV типа (Fiengold et al., 1985).

Исследование генетической природы заболевания позволило заключить, что различия в фенотипических проявлениях наследственного нефрита (с тугоухостью или без нее) обусловлены степенью экспрессии мутантного гена. Таким образом, в настоящее время все клинические варианты рассматриваются как проявления одного заболевания и термин "наследственный нефрит" является синонимом термина "синдром Альпорта".

Согласно данным эпидемиологических исследований наследственный нефрит встречается с частотой 17 на 100 000 детского населения.

, , , , , ,

Код по МКБ-10

Q87.8 Другие уточненные синдромы врожденных аномалий, не классифицированные в других рубриках

Причины синдрома Альпорта

Генетическая основа болезни - мутация в гене а-5 цепи коллагена IV типа. Этот тип универсален для базальных мембран почки, кохлеарного аппарата, капсулы хрусталика, сетчатки и роговицы глаза, что доказано в исследованиях с использованием моноклональных антител против этой фракции коллагена. В последнее время указывают на возможность применения ДНК-зондов для пренатальной диагностики наследственного нефрита.

Подчеркивается важность тестирования всех членов семьи с помощью ДНК-зондов для выявления носителей мутантного гена, что имеет большое значение при проведении медико-генетического консультирования семей с этим заболеванием. Однако до 20% семей не имеют родственников, страдающих болезнью почек, что позволяет предполагать высокую частоту спонтанных мутаций аномального гена. У большинства больных наследственным нефритом в семьях имеются лица с почечными заболеваниями, снижением слуха и патологией зрения; имеют значение родственные браки между людьми, имеющими одного или более предков, так как в браке родственных особей возрастает вероятность получения одинаковых генов со стороны обоих родителей. Установлены аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный и доминантный, сцепленный с Х-хромосомой пути передачи.

У детей чаще различают три варианта наследственного нефрита: синдром Альпорта, наследственный нефрит без тугоухости и семейная доброкачественная гематурия.

Синдром Альпорта - наследственный нефрит с поражением слуха. В основе лежит сочетанный дефект структуры колагена базальной мембраны клубочков почек, структур уха и глаза. Ген классического синдрома Альпорта расположен в локусе 21-22 q длинного плеча Х-хромосомы. В большинстве случаев наследуется по доминантному типу, сцепленному с Х-хромосомой. В связи с этим у мужчин синдром Альпорта протекает тяжелее, так как у женщин функция мутантного гена компенсируется здоровым аллелем второй, неповрежденной хромосомы.

Генетической основой развития наследственного нефрита являются мутации в генах альфа-цепей коллагена IV типа. Известно шесть а-цепей IV коллагена Г типа: гены а5- и а6-цепей (Соl4A5 и Соl4A5) находятся на длинном плече Х-хромосомы в зоне 21-22q; гены а3- и а4-цепей (Соl4A3 и Соl4A4) - на 2-й хромосоме; гены a1- и a2-цепей (Соl4A1 и Соl4A2) - на 13-й хромосоме.

В большинстве случаев (80-85%) выявляется Х-сцепленный тип наследования заболевания, связанный с повреждениями гена Соl4A5 в результате делеции, точечных мутаций или нарушений сплайсинга. В настоящее время найдено более 200 мутаций гена Соl4A5, ответственных за нарушение синтеза а5-цепей коллагена IV типа. При этом типе наследования заболевание проявляется у детей обоего пола, но у мальчиков протекает тяжелее.

Мутации в локусах генов Соl4A3 и Соl4A4, ответственных за синтез а3- и а4 - цепей коллагена IV типа, наследуются аутосомно. По данным исследований аутосомно-доминантныи тип наследования отмечается в 16% случаев наследственного нефрита, аутосомно-рецессивный - у 6% больных. Изестно около 10 вариантов мутаций генов Соl4A3 и Соl4A4.

Результатом мутаций является нарушение процессов сборки коллагена IV типа, приводящее к нарушению его структуры. Коллаген IV типа является одним из основных компонентов гломерулярной базальной мембраны, кохлеарного аппарата и хрусталика глаза, патология которых будет выявляться в клинике наследственного нефрита.

Коллаген IV типа, входящий в состав гломерулярной базальной мембраны, состоит в основном из двух а1-цепей (IV) и одной а2-цепи (IV), а также содержит а3, а4, а5-цепи. Наиболее часто при Х-сцепленном наследовании мутация гена Соl4A5 сопровождается отсутствием а3-, а4-, а5- и а6 цепей в структуре коллагена IV типа, а количество о1- и а2-цепей в гломерулярной базальной мембране возрастает. Механизм этого феномена неясен, предполагается, что причиной являются посттранскрипционные изменения мРНК.

Отсутствие а3-, а4- и а5-цепей в структуре IV типа коллагена базальных мембран клубочков приводит к их истончению и ломкости на ранних стадиях синдрома Альпорта, что клинически проявляется чаще гематурией (реже гематурией с протеинурией или только протеинурией), снижением слуха и лентиконусом. Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к утолщению и нарушению проницаемости базальных мембран на поздних стадиях заболевания, с разрастанием в них коллагена V и VI типов, проявляющихся в нарастании протеинурии и снижении почечных функций.

Характер мутации, лежащей в основе наследственного нефрита, во многом определяет его фенотипическое проявление. При делеции Х-хромосомы с одновременной мутацией генов Соl4A5 и Соl4A6, ответственных за синтез а5- и а6-цепей коллагена IV типа, синдром Альпорта сочетается с лейомиоматозом пищевода и половых органов. По данным исследований при мутации гена Соl4A5, связанной с делецией, отмечаются большая тяжесть патологического процесса, сочетание почечного поражения с экстраренальными проявлениями и ранним развитием хронической почечной недостаточности, по сравнению сточечной мутацией этого гена.

Морфологически при электронной микроскопии выявляется истончение и расслоение гломерулярных базальных мембран (особенно lamina densa) и наличие электронно-плотных гранул. Поражение гломерул может быть неоднородным у одного и того же больного, от минимального фокального поражения мезангия до гломерулосклероза. Гломерулит при синдроме Альпорта всегда носит иммунонегативный характер, что отличает его от гломерулонефрита. Характерны развитие атрофии канальцев, лимфогистиоцитарная инфильтрация, наличие "пенистых клеток" с включениями липидов - липофагами. При прогрессировании заболевания выявляется утолщение и выраженная деструкция базальных мембран клубочков.

Выявляются определенные сдвиги в состоянии имунной системы. У больных наследственным нефритом отмечено снижение уровня Ig A и склонность к повышению концентрации IgМ в крови, уровень IgG может быть повышен на ранних стадиях развития заболевания и снижаться на поздних сроках. Возможно, повышение концентрации IgM и G является своеобразной компенсаторной реакцией в ответ на дефицит IgA.

Функциональная активность системы Т-лимфоцитов снижена; отмечается избирательное снижение В-лимфоцитов, ответственных за синтез Ig A, нарушается фагоцитарное звено иммунитета, в основном за счет нарушения процессов хемотаксиса и внутриклеточного переваривания в нейтрофилах

При исследовании биоптата почек у больных с синдромом Альпорта по данным электронной микроскопии наблюдаются ультраструктурные изменения базальной мембраны клубочка: истончение, нарушение структуры и расщепление гломерулярных базальных мембран с изменением ее толщины и неравномерностью контуров. На ранних стадиях наследственного нефрита дефект определяет истончение и ломкость гломерулярных базальных мембран.

Истончение гломерулярных мембран является более благоприятным признаком и чаще встречается у девочек. Более постоянный электронно-микроскопический признак при наследственном нефрите - расщепление базальной мембраны, причем выраженность деструкции ее коррелирует с тяжестью процесса.

Симптомы синдрома Альпорта у детей

Первые симптомы синдрома Альпорта в виде изолированного мочевого синдрома чаще выявляются у детей первых трех лет жизни. В большинстве случаев заболевание обнаруживается случайно. Мочевой синдром выявляется при профилактическом обследовании ребенка, перед поступлением в детское учреждение или во время ОРВИ. В случае появления патологии в моче во время ОРВИ. При наследственном нефрите в отличие от приобретенного гломерулонефрита отсутствует латентный период.

В начальной стадии болезни самочувствие ребенка страдает мало, характерной особенностью является упорство и стойкость мочевого синдрома. Одним из основных признаков является гематурия различной степени выраженности, наблюдаемая в 100% случаев. Усиление степени гематурии отмечается во время или после инфекций дыхательных путей, физической нагрузки или после профилактических прививок. Протеинурия в большинстве случаев не превышает 1 г/сут, в начале заболевания может быть непостоянной, по мере прогрессирования процесса протеинурия нарастает. Периодически в мочевом осадке может присутствовать лейкоцитурия с преобладанием лимфоцитов, что связывают с развитием интерстициальных изменений.

В дальнейшем происходит нарушение парциальных функций почек, ухудшение общего состояния больного: появляются интоксикация, мышечная слабость, артериальная гипотония, часто нарушение слуха (особенно у мальчиков), иногда нарушение зрения. Интоксикация проявляется бледностью, утомляемостью, головными болями. В начальной стадии болезни снижение слуха в большинстве случаев выявляется только с помощью аудиографии. Снижение слуха при синдроме Альпорта может возникнуть в различные периоды детства, однако чаще всего тугоухость диагностируется в возрасте 6-10 лет. Начинается снижение слуха у детей с высоких частот, достигая значительной степени при воздушном и костном проведении, переходя из звукопроводящей в звуковоспринимающую тугоухость. Снижение слуха может быть одним из первых симптомов заболевания и может предшествовать мочевому синдрому.

В 20% случаев у больных с синдромом Альпорта отмечаются изменения со стороны органов зрения. Наиболее часто выявляются аномалии со стороны хрусталика: сферофокия, лентиконус передний, задний или смешанный, разнообразные катаракты. В семьях с синдромом Альпорта наблюдается значительная частота миопии. Ряд исследователей постоянно в этих семьях отмечают билатеральные перимакулярные изменения в виде ярких беловатых или желтоватых грануляций в области желтого тела. Они считают этот признак постоянным симптомом, который имеет высокую диагностическую ценность при синдроме Альпорта. К. S. Chugh и соавт. (1993) при офтальмологическом исследовании выявили у больных синдромом Альпорта снижение остроты зрения в 66,7% случаев, передний лентиконус - в 37,8%, пятна на сетчатке - в 22,2%, катаракту - в 20%, кератоконус - в 6,7%.

У части детей при наследственном нефрите, особенно при формировании почечной недостаточности, отмечают существенное отставание в физическом развитии. По мере прогрессирования почечной недостаточности развивается артериальная гипертензия. У детей она чаще выявляется в подростковом периоде и в более старших возрастных группах.

Характерно наличие у больных с наследственным нефритом разнообразных (более 5-7) стигм соединительнотканного дизэмбриогенеза. Среди соединительнотканных стигм у больных наиболее часто встречаются гипертелоризм глаз, высокое нёбо, аномалии прикуса, аномальная форма ушных раковин, искривление мизинца на руках, «сандалевидная щель» на стопах. Для наследственного нефрита характерна однотипность стигм дизэмбриогенеза внутри семьи, а также высокая частота их распространения у родственников пробандов, по линии которых передается болезнь.

На ранних этапах болезни выявляется изолированное снижение парциальных функций почек: транспорта аминокислот, электролитов, концентрационной функции, ацидогенеза, в дальнейшем изменения касаются функционального состояния как проксимального, так и дистального отдела нефрона и носят характер сочетанных парциальных нарушений. Снижение клубочковой фильтрации наступает позднее, чаще в подростковом периоде. По мере прогрессирования наследственного нефрита развивается анемизация.

Таким образом, для наследственного нефрита характерна стадийность течения болезни: сначала латентная стадия или скрытых клинических симптомов, проявляющаяся минимальными изменениями мочевого синдрома, затем наступает постепенная декомпенсация процесса со снижением почечных функций с манифестными клиническими симптомами (интоксикация, астенизация, отставание в развитии, анемизация). Клинические симптомы появляются обычно вне зависимости от наслоения воспалительной реакции.

Наследственный нефрит может манифестовать в разные возрастные периоды, что зависит от действия гена, который до определенного времени находится в репрессированном состоянии.

Классификация

Выделяют три варианта наследственного нефрита

I вариант - клинически проявляется нефритом с гематурией, тугоухостью ипоражением глаз. Течение нефрита прогрессирующее с развитием ХПН. Тип наследования - доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Морфологически выявляется нарушение структуры базальной мембраны, ее истончение и расщепление.
II вариант- клинически проявляется нефритом с гематурией без тугоухости. Течение нефрита прогрессирующее с развитием хронической почечной недостаточности. Тип наследования - доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Морфологически выявляется истончение базальной мембраны капилляров клубочков (особенно laminadensa).
III вариант - доброкачественная семейная гематурия. Течение благоприятное, хроническая почечная недостаточность не развивается. Тип наследования - аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный. При аутосомно-рецессивном типе наследования у женщин отмечено более тяжелое течение заболевания.

, , , ,

Диагностика синдрома Альпорта

Предложены следующие критерии:

наличие в каждой семье не менее двух больных нефропатией;
гематурия как ведущий симптом нефропатии у пробанда;
наличие тугоухости хотя бы у одного из членов семьи;
развитие хронической почечной недостаточности у одного родственника и более.

При диагностике разнообразных наследственных и врожденных заболеваний большое место принадлежит комплексному подходу к обследованию и прежде всего обращение внимания на данные, получаемые при составлении родословной ребенка. Диагноз синдрома Альпорта считается правомочным в случаях обнаружения у больного 3 из 4 типичных признаков: наличие в семье гематурии и хронической почечной недостаточности, присутствие у больного нейросенсорной тугоухости, патологии зрения, обнаружение при электронно-микроскопической характеристике биоптата признаков расщепления гломерулярной базальной мембраны с изменением ее толщины и неравномерностью контуров.

Обследование больного должно включать клинико-генетические методы исследования; направленное изучение анамнеза заболевания; общий осмотр больного с учетом диагностически значимых критериев. В стадии компенсации уловить патологию можно лишь ориентируясь на такие синдромы, как наличие наследственной отягощенности, гипотонии, множественных стигм дизэмбриогенеза, изменения мочевого синдрома. В стадии декомпенсации возможно появление эстраренальных симптомов, таких как выраженная интоксикация, астенизация, отставание в физическом развитии, анемизация, проявляющиеся и усиливающиеся с постепенным снижением почечных функций. У большинства больных при снижении почечных функций наблюдается: снижение функции ацидо- и аминогенеза; у 50% больных отмечают значительное снижение секреторной функции почек; ограничение пределов колебания оптической плотности мочи; нарушение ритма фильтрации, а затем и снижение клубочковой фильтрации. Стадия хронической почечной недостаточности диагностируется при наличии у больных в течение 3-6 мес и более повышенного уровня мочевины в сыворотке крови (более 0,35 г/л), снижение клубочковой фильтрации до 25% от нормы.

Дифференциальную диагностику наследственного нефрита приходится проводить прежде всего с гематурической формой приобретенного гломерулонефрита. Приобретенный гломерулонефрит имеет чаще острое начало, период 2-3 нед после перенесенной инфекции, экстраренальные признаки, в том числе гипертензию с первых дней (при наследственном нефрите, напротив, гипотония), снижение клубочковой фильтрации в начале заболевания, отсутствие нарушения парциальных канальцевых функций, тогда как при наследственном они присутствуют. Приобретенный гломерулонефрит протекает с более выраженной гематурией и протеинурией, с увеличенной СОЭ. Диагностическое значение имеют типичные изменения гломерулярной базальной мембраны, свойственные наследственному нефриту.

Дифференциальная диагностика от дисметаболической нефропатии проводится с хронической почечной недостаточностью, в семье клинически выявляются неоднотипные болезни почек, а может быть спектр нефропатии от пиелонефрита до мочекаменной болезни. У детей часто присутствуют жалобы на боли в животе и периодически при мочеиспускании, в осадке мочи - оксалаты.

В зарубежной и отечественной литературе имеются сообщения о лечении преднизолоном и использовании цитостатиков. Однако об эффекте судить трудно.

При хронической почечной недостаточности применяются гемодиализ и трансплантация почек.

Методов специфической (эффективной патогенетической) терапии наследственного нефрита не существует. Все лечебные мероприятия направлены на предупреждение и замедление снижения почечных функций.

Диета должна быть сбалансированной и высококалорийной, с учетом функционального состояния почек. При отсутствии нарушений функционального состояния в питании ребенка должно быть достаточное содержание белков, жиров и углеводов. При наличии признаков почечных дисфункции количество белка, углеводов кальция и фосфора следует ограничивать, что отдаляет сроки развития хронической почечной недостаточности.

Физические нагрузки должны быть ограничены, детям рекомендуется отказ от занятий спортом.

Следует избегать контактов с инфекционными больными, снижать риск развития острых респираторных заболеваний. Необходима санация очагов хронической инфекции. Профилактические прививки детям с наследственным нефритом не проводятся, вакцинация возможна только по эпидемиологическим показаниям.

Гормональная и иммуносупрессивная терапия при наследственном нефрите неэффективна. Есть указания на некоторый положительный эффект (снижение уровня протеинурии и замедление прогрессирования заболевания) при длительном многолетнем применении циклоспорина А и ингибиторов АПФ.

В терапии больных используют препараты, улучшающие обмен:

пиридоксин - по 2-3 мг/кг/сут в 3 приема в течение 4 недель;
кокарбоксилаза - по 50 мг внутримышечно через день, всего 10-15 инъекций;
АТФ - по 1 мл внутримышечно через день, 10-15 инъекций;
витамин А - по 1000 ЕД/год/сут в 1 прием в течение 2 недель;
витамин Е - по 1 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 недель.

Подобная терапия способствует улучшению общего состояния больных, снижению тубулярных дисфункций и проводится курсами 3 раза в год.

В качестве иммуномодулятора может быть использован левамизол - по 2 мг/кг/сут 2-3 раза в неделю с перерывами между приемами в 3-4 дня.

Поданным исследований положительный эффект на выраженность гематурии и нарушений функции почек оказывает гипербарическая оксигенация.

Наиболее эффективным методом лечения наследственного нефрита является своевременная трансплантация почки. При этом не отмечается рецидива заболевания в трансплантате, в небольшом проценте случав (около 5%) возможно развитие нефрита в трансплантированной почке, связанного с антигенами к гломерулярной базальной мембране.

Перспективным направлением является пренатальная диагностика и генно-инженерная терапия. Эксперименты на животных показывают высокую эффективность переноса нормальных генов, ответственных за синтез а-цепей коллагена IV типа, в почечную ткань, после чего отмечается синтез нормальных коллагеновых структур.

Впервые этот синдром описал английский врач Артур Альпорт в 1927 году, который наблюдал за целым семейством с поголовной почечной недостаточностью и одновременным поражением органов зрения и слуха у нескольких поколений.

В дальнейшем были сделаны выводы о генетическом происхождении заболевания, что в конечном итоге было доказано на практике.

Что это такое?

Синдром Альпорта – это редко встречающееся генетическое заболевание, связанное с нарушением структуры фибриллярного белка коллагена, входящего в состав почек, органов зрения и слуха человека.

По причине патологии у больного развивается почечная недостаточность, ухудшается слух и снижается острота зрения. Для болезни характерен постоянный прогресс.

В медицинской практике данный синдром имеет другие названия – наследственный нефрит или семейный гломерулонефрит . Заболевание является наследственным и связано с патологией в одном из генов, который отвечает за структуру белка коллагена.

Данное соединение служит составной частью кохлеарного аппарата органов слуха, хрусталиков глаз и клубочкового аппарата почек. Благодаря этому у больного одновременно развивается ряд симптомов в соответствующих органах: почечная недостаточность, ухудшение зрения и слуха.

Согласно международной классификации по МКБ-10 имеет код Q87.8 («Другие синдромы врожденных аномалий»). То есть болезнь относится к врожденным патологиям с хромосомными нарушениями.

Согласно статистике число людей с данной аномалией в генах около 0,017% по всей планете, в странах Северной Америки показатель в несколько раз выше. Замечено, что мутировавший ген чаще активизируется у лиц мужского пола.

Классификация болезни

Выделяют 3 основных формы заболевания:

Доминантный тип наследования, соединенный с Х-хромосомой. Развивается истончение и расщепление базальной мембраны в почках, состоящей из коллагена. Симптомы: ухудшение слуха, снижение зрения, нефрит и гематурия. Постоянно развивается .
Аутосомно-рецессивный тип наследования. Клиническая картина аналогична предыдущему типу, однако без ухудшения слуха.
Аутосомно-доминантный тип наследования. Называется доброкачественной семейной гематурией. Почечная недостаточность не развивается, течение болезни благоприятное.

Причины

Основной причиной служит мутация генов, отвечающих за код коллагеновых цепей.

Данная патология обычно передается от родителей к , в редких случаях происходит самостоятельно (20% случаев). Причем мать передает по Х-хромосоме сыну и дочери, а отец может передать только дочери.

Вероятность развития заболевания многократно увеличивается , если у близких родственников были другие хронические заболевания мочеполовой системы. Также замечено, что болезнь может быть спровоцирована дополнительными факторами:

инфекционные заболевания (вирусные, бактериальные и грибковые);
травмы;
прием лекарственных препаратов;
прививки;
повышенные умственные и физические нагрузки;
стрессы и эмоциональное переутомление.

Симптомы болезни

Первые симптомы проявляются в возрасте 3-6 лет . Мутация генов приводит к дефициту коллагена, что в свою очередь негативно сказывается на состоянии базальной мембраны в почках, хрусталиках глаз и структуре внутреннего уха. У данных органов снижается функциональность.

В первую очередь страдают почки – ухудшается способность к фильтрации, вследствие чего в кровь начинают попадать белки, токсины и эритроциты. Развивается постоянно прогрессирующая почечная недостаточность.

Одновременно и с задержкой происходит снижение остроты зрения и ухудшение слуха. Симптомы имеют тенденцию постоянно усиливаться и прогрессировать . У ребенка могут появляться дополнительные симптомы:

кровь в моче;
повышенный уровень в крови и моче;
анемия;
симптомы интоксикации (тошнота, рвота, слабость);
боли в мышцах;
скачки артериального давления;
снижение физической активности;
головная боль;
бессонница;
повышение температуры тела;
озноб;
отставание в развитии от сверстников;
тугоухость (неспособность отличать низкие и высокие тональности);
аномалии хрусталика.

В дальнейшем без адекватного лечения болезнь может приобрести хроническую форму , для которой характерны:

хроническая усталость;
постоянное недомогание;
сухость кожи;
снижение аппетита;
потеря в весе;
неприятный вкус во рту;
умственная отсталость и заторможенность;
постоянная жажда и пересыхание во рту;
бледный цвет кожи.

Диагностические мероприятия

В первую очередь врач изучает историю болезни родителей, так как заболевание передается от родителей к детям в 4 случаях из 5 . Он обращает внимание на следующие детали у ребенка и родителей:

наличие гематурии;
биопсия почек показала нарушения в структуре базальной мембраны;
врожденные проблемы со зрением и слухом;
в роду встречались случаи почечной недостаточности с летальным исходом;
наблюдается постоянное снижение слуха и зрения у ребенка.

Достаточно наличия 3-х признаков , чтобы почти наверняка поставить диагноз. Далее будут назначены дополнительные исследования в виде:

почек,
биопсии коллагеновых структур,
рентгенографии,
мочи и крови,
консультации врача-генетика и нефролога.

Как лечить патологию?

На сегодняшний день болезнь полностью излечить невозможно.

Комплекс терапевтических мероприятий помогает остановить прогресс заболевания . Для этого применяются медицинские препараты и особое питание, причем нет какого-то конкретного лекарственного средства против данного недуга.

Для замедления процесса развития почечной недостаточности назначают ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (АТФ), а также блокаторы ангиотензина. Это снижает протеинурию (уровень белка в моче) и нормализует функции почек.

Среди дополнительных медицинских средств могут применяться Эритропоэтин при наличии анемии и препараты для нормализации артериального давления. Возможно проведение перитонеального диализа и . В тяжелых случаях больному необходима пересадка почек независимо от возраста.

В качестве вспомогательной терапии для детей важно соблюдать ряд правил:

снизить физические нагрузки (вплоть до освобождения от уроков физкультуры);
принимать витамины А, В6 и Е для нормализации обменных процессов в организме;
совершать прогулки на свежем воздухе;
заниматься фитотерапией для улучшения функциональности почек и очищения крови (употреблять отвары и настои тысячелистника, крапивы и сок рябины черноплодной).

Отдельно стоит рассмотреть питание , которое напрямую влияет на почки и может как помочь, так и навредить. Больному запрещено употреблять жирное, жареное, соленое, копченое и острое. Данные виды продуктов перегружают почки и могут вызвать прогресс заболевания.

Также нельзя употреблять спиртное, за исключением красного вина в небольших количествах и только по решению врача. Опасными для здоровья служат любые продукты с красителями в составе (цветные газировки, желейные изделия с красителем и прочее).

Вся пища должна быть питательной и содержать как можно больше витаминов . При этом еда должна хорошо усваиваться и не перегружать пищеварительную систему, которая влияет на работу почек. Для этого подходят нежирные сорта мяса (телятина, нежирная говядина), рыба, морепродукты, мясо птицы, а также различные овощи и фрукты.

Прогноз

Прогноз зависит от формы заболевания и пола человека. По мужской линии синдром развивается по схожему сценарию, поэтому данные анамнеза отца могут помочь спрогнозировать течение заболевания у сына, у такой зависимости не наблюдается.

Наиболее опасной является Х-доминантная форма, прогрессирующая довольно быстро и представляющая угрозу для жизни из-за хронической почечной недостаточности. Однако сделать точный прогноз сложно.

В отличие от Х-доминантной формы аутосомно-доминантный тип менее агрессивен, и почечная недостаточность менее выражена. Возможно замедление развития симптомов почти полностью. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Больному лишь требуется постоянный контроль за состоянием почек и соблюдение . Медикаментозная терапия обычно не применяется.

Синдрома Альпорта невозможно избежать, так как это генетическое заболевание. Действенных мер профилактики нет. Специфических лекарственных средств против болезни также нет. Главное – контроль за состоянием больного.

При обнаружении заболевания необходимо пройти все обследования и соблюдать рекомендации врачей.

Единственный по-настоящему эффективный способ – трансплантация почек , которая проводится при серьезной почечной недостаточности и угрозе жизни пациента.

Как проходит операция по трансплантации почки узнайте из видео:

Страница 30 из 60

Синдром Альпорта (нефрит наследственный семейный с глухотой, отоокулоренальный синдром)
Заболевание характеризуется прогрессирующей почечной недостаточностью разной степени (обычно тяжелее протекает у мужчин), сенсоневральной тугоухостью и аномалиями глаз. Оно распространено широко, им заболевают представители разных этнических и расовых групп; это наиболее распространенное наследственное заболевание почек.
Патология и патогенез . Изменения в клубочках и интерстициальной ткани развиваются одновременно. При световой микроскопии выявляемые в ранние сроки проявления могут быть минимальными и состоять из очаговых и сегментарных участков утолщения клубочковой базальной мембраны, увеличения количества мезангиального матрикса и числа клеток. Возможны спайки капсулы клубочков, пролиферация эпителиальных клеток, диффузное утолщение базальной мембраны с прогрессирующим склерозом клубочков. При иммунологическом исследовании отложения иммуноглобулина или комплемента не находят. Результаты электронно-микроскопического исследования хотя и не патогномоничны, но очень характерны: изменения диффузные, процесс распространяется на многочисленные базальные мембраны. Первоначально утолщаются отдельные участки мембран. В местах утолщения lamina densa может расщепляться или расслаиваться, и при электронно-микроскопическом исследовании выявляются разреженные области с круглыми плотными гранулами или частицами. Аналогичным образом может быть повреждена и канальцевая базальная мембрана.
В интерстициальной ткани происходит околоклубочковый фиброз, увеличивается масса фиброзной ткани, канальцы атрофируются, встречаются очаги инфильтрации одноядерными клетками. У каждого третьего больного видны пенистые клетки, главным образом в месте соединения коркового и мозгового слоев. Ранее это считали специфичным для болезни Альпорта, но они встречаются и при других болезнях почек.
По мере прогрессирования заболевания почки сморщиваются и гломерулонефрит переходит в конечную стадию.
Клинические проявления и течение . Средний возраст, в котором начинается болезнь, составляет 6 лет, но оно может развиться и в первые месяцы жизни. Основным и характерным признаком служит первоначально микро-, а периодически и макрогематурия, иногда связанная с физической нагрузкой или респираторными инфекциями. В моче определяются эритроцитарные зернистые цилиндры, белок может отсутствовать или выявляется в очень небольшом количестве, но со временем у 75% больных отмечают разную степень протеинурии. У 25% больных суточная экскреция белка превышает 1 г, что может быть связано с нефротическим синдромом. Вначале скорость клубочковой фильтрации обычно остается в пределах нормы, но по мере прогрессирования заболевания появляются азотемия, гипертензия и другие симптомы хронической почечной недостаточности. Нефротический синдром развивается редко, но возможен даже у детей младшего возраста. В большинстве случаев заболевание протекает тяжелее у мальчиков, чем у девочек; терминальная стадия уремии развивается в возрасте 20-30 лет. В некоторых семьях девочки болеют так же тяжело, как мальчики.
Около половины больных страдают сенсоневральной тугоухостью по отношению к высокочастотным звукам. Она обычно отмечается в первые 10 лет жизни и более выражена у мальчиков; степень тугоухости связана с выраженностью нефропатии, обычно прогрессирует и может быть асимметричной или односторонней. Тяжело протекающее заболевание почек может не сопровождаться тугоухостью, а последняя может наступить у ребенка, у которого почки в процесс не вовлекаются. Клинически тугоухость может не выражаться, поэтому необходимо произвести аудиометрию.
Почти у 10% больных выявляют аномалию глаз, чаще всего катаракту и миопию; могут развиться лентиконус, кератоконус, нистагм и микросферофакия. На сетчатке могут быть видны характерные симметричные перимакулярные гранулы, но зрение не нарушается. Чаще эти изменения выражены у мужчин и обычно связаны с передним лентиконусом.
Описаны варианты болезни Альпорта, когда наследственная тугоухость и прогрессирующий нефрит связаны с макротромбоцитопатией, тромбоцитопенией или тем и другим. У детей раннего возраста отмечают бледность кожных покровов и слизистых оболочек и склонность к кровоизлияниям в кожу; нарушение функции почек и тугоухость присоединяются позднее.
Генетические аспекты . Наиболее вероятен аутосомно-доминатный тип наследования с варьирующей пенетрантностью. Половина сыновей и половина дочерей больных родителей получают мутантный ген. Пенетрантность может быть неполная и менее вероятно, что мальчики, получившие ген от отца, заболеют. В противоположность этому пенетрантность полная для сыновей, родившихся от больной матери, у которой дети обоего пола имеют одинаковую степень риска наследования заболевания.
Данные лабораторного исследования. Первоначально появляется микрогематурия с эритроцитарными цилиндрами, у 75% больных выявляют протеинуршо и относительно редко - пиурию. Уровень комплемента в сыворотке остается в пределах нормы. По мере развития заболевания в ней повышается уровень креатинина и азота мочевины, становятся очевидными и другие признаки хронической почечной недостаточности.
Диагноз и дифференциальный диагноз. На основании прогрессирующего течения наследственного заболевания почек, сочетающегося с нарушением слуха, аномалией глаз, характерными изменениями в биоптате почек, можно предположить болезнь Альпорта. Наследование по аутосомно-доминантному типу, более тяжелое течение у мальчиков и глухота у членов семьи, не страдающих нефритом, косвенно подтверждают диагноз. У каждого члена семьи необходимо исследовать кровь, мочу и слух (аудиография). Следует учитывать и другие наследственные или семейные заболевания почек, сопровождающиеся микрогематурией, в частности доброкачественную семейную гематурию, при которой прогноз наиболее благоприятен. В этом случае слух не нарушается, а почечная недостаточность не прогрессирует. Следует исключить и рецидивирующую гематурию со скоплением в мезангии IgA или без него. Решающее значение в дифференциальной диагностике имеют результаты биопсии почки, особенно подкрепленные данными иммунологического и электронно-микроскопического исследования.
Профилактика . Генетическое консультирование взрослых больных может способствовать уменьшению числа больных детей.
Лечение . Специфического лечения не существует. Обычные терапевтические мероприятия проводят при почечной недостаточности и ее осложнениях. При их прогрессировании производят диализ и трансплантируют почку.
Прогноз . Для каждого больного характерна своя степень прогрессирования процесса в почках. В основном у 50% больных мальчиков терминальная стадия почечной недостаточности развивается к возрасту 30, а иногда даже к возрасту 20 лет. У остальных процесс идет медленнее, но в конечном счете приводит к нарушению функции почек. У большинства девочек заболевание прогрессирует медленнее и не влияет на продолжительность жизни, несмотря на стойкую микрогематурию. Диализ и трансплантация почки способствуют более благоприятному прогнозу.