Всасывание лс. Особенности всасывания лекарственных веществ при разных путях введения
Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка скорость пассивной диффузии пропорциональна количеству остающегося в ЖКТ ЛС (характерно для препаратов, вводимых внутримышечно, подкожно и ректально). При этом период полувыведения (время, в течение которого концентрация вещества уменьшается наполовину) не зависит от концентрации препарата в крови. При кинетике нулевого порядка скорость прохождения ЛС не зависит от концентрации лекарства в ЖКТ.
Особенности ЛФ для приёма внутрь: быстрорастворимые ЛС (например, водные растворы) абсорбируются быстрее, а растворимые (масляные растворы или твёрдые ЛФ) - медленнее.
Поверхность абсорбции и способ введения.
Присутствие в ЖКТ ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию ЛС.
Моторика различных отделов ЖКТ, объём и состав пищи, количество принимаемой жидкости, интервал времени между приёмом пищи и препаратов.
Распределение лекарственных средств
После абсорбции или парентерального введения происходит распределение ЛС в интерстициальной, клеточной и межклеточной жидкости. Скорость, величина и характер начального распределения зависят от физико-химических свойств препарата, функционального состояния сердца и регионарного кровотока. На распределение веществ существенно влияют биологические барьеры:
Стенка капилляра;
Клеточные мембраны;
Гематоэнцефалический барьер;
Плацентарный барьер.
Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения, липофильные - хорошо. Через плацентарный барьер хорошо проходят липофильные соединения, полярные - плохо.
Первый барьер для ЛС - стенка капилляра, представляющая собой липидную мембрану. Растворимые в липидах препараты проникают через неё посредством диффузии, а нерастворимые - путём фильтрации через поры мембраны. ЛС очень быстро проникают в сердце, мозг, печень, почки и другие хорошо перфузируемые ткани, медленнее - в мышцы, и очень медленно - в жировую ткань.
ЛС могут накапливаться в тканях в более высоких концентрациях, чем в плазме, благодаря градиенту рН, связыванию, активному транспорту и высокой растворимости в жирах. Такие ткани служат резервуаром для препарата, обеспечивая его более продолжительное действие. Большая часть ЛС в первые минуты после всасывания попадает в органы и ткани с самым богатым кровоснабжением (скорость перфузии в почках, лёгких, мозге, надпочечниках, щитовидной железе - более 1 мл/мин; печени, сердце, селезёнке - 0,1-1 мл/мин), а затем - в менее интенсивно кровоснабжаемые органы (скорость перфузии в мышцах, слизистых оболочках, коже и жировой ткани, костях - менее 0,1 мл/мин).
Для достижения терапевтических концентраций ЛС в тканях с низкой (менее 0,1 мл/мин) скоростью перфузии требуется от нескольких минут до нескольких часов.
Важным фактором, определяющим распределение ЛС, служит скорость его диффузии в различных тканях. Легче и быстрее она протекает в интерстициальной ткани. Капилляры хорошо проницаемы и для гидрофильных, и для липофильных веществ, поэтому водорастворимые препараты (например, стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально.
Гидрофильные ЛС имеют малый объём распределения (менее 0,2 л/кг), липофильные - большой (более 0,2 л/кг).
Организм можно условно рассматривать как группу компартментов (камер, отделений), различных по доступности для ЛС: плазма - центральный компартмент, различные ткани - периферические.
Основные факторы, определяющие неравномерное распределение препарата в организме: связывание с белками плазмы, различными компонентами тканей, жировой тканью, а также проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Связывание ЛС с белками плазмы, во-первых, способствует созданию более высокой концентрации лекарственного препарата в крови по сравнению с таковой во внеклеточной жидкости. Во-вторых, образуется депо ЛС, так как его часть, связанная с
белком, находится в динамическом равновесии со свободной фракцией: вследствие метаболизма и экскреции не связанного с белком препарата, из связанной фракции освобождается его дополнительное количество, так как связь с белком слабая. В-третьих, увеличивается период полувыведения ЛС, так как препарат, связанный с белком, не может фильтроваться через почечные клубочки и не подвергается биологической трансформации (метабо- лизму). Связанное с белком ЛС неактивно до тех пор, пока оно не перейдёт в свободную фракцию. Препараты связываются главным образом с альбуминами, хотя некоторые гормональные и другие средства могут соединяться с одной из фракций глобулинов.
Способность белков к связыванию с ЛС может быть ограничена, и при насыщении связей или гипопротеинемии дальнейшее поступление препарата может привести к интоксикации, вызванной увеличением фракции лекарственного вещества, не связанной с белком (т.е. фармакологически активной). Выраженное уменьшение способности белков плазмы к связыванию ЛС может наступить при уремии, гипоальбуминемии (менее 30 г/л), гипербилирубинемии и печё- ночной недостаточности. Связывание препаратов с белками может усиливаться (например, для β-адреноблокаторов пропранолола и окспренолола) при остром воспалении, в начальной стадии инфекционного заболевания, а также при увеличении СОЭ (более 20 мм/ч).
Связывание ЛС с белком могут угнетать свободные жирные кислоты, например пальмитиновая кислота - в большей степени, чем олеиновая (две основные свободные жирные кислоты в плазме). Некоторые препараты при совместном применении способны влиять на связывание с белками.
Доказано, что концентрация ЛС в слюне приближается к содержанию в крови его фракции, не связанной с белком. При точном определении концентрации ЛС в плазме и слюне можно установить, что содержание препарата, связанного с белком, равно разности его концентраций в плазме и слюне. Чаще всего определение содержания препарата в слюне неточно, так как эта биологическая жидкость представляет сложную и непостоянную смесь секретов различных желёз ротовой полости, обладающих неодинаковой способностью к выделению ЛС.
Связывание ЛС с тканями. Препарат может связываться с белками тканей, кислыми мукополисахаридами и нуклеиновыми кислотами. Отдельные лекарственные вещества могут селективно соединяться с некоторыми тканями (например, дигоксин и дигитоксин - с тканями сердца, печени и почек), что приводит к увеличению их концентрации в органах.
При приёме липофильных препаратов отмечают их накопление в жировой ткани, но она относительно плохо снабжается кровью, и ЛС перераспределяются в мышечную ткань.
ГЭБ даже при внутривенном введении большинства ЛС препятствует их проникновению в ЦНС вместе со спинномозговой жидкостью.
Из других факторов, влияющих на распределение ЛС, следует отметить форменные элементы крови, в частности эритроциты. С увеличением концентрации в крови некоторых препаратов может усиливаться их сродство к эритроцитам. По-видимому, на этот процесс также влияет возраст больного. ЛС либо связывается с мембраной эритроцита, либо проникает внутрь него. Это необходимо учитывать, так как лишь свободная часть препарата, нахо- дящаяся в плазме, фармакологически активна.
Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств
Биотрансформация - комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), способные элиминироваться из организма.
Выделяют два основных вида превращения ЛС:
Метаболическую трансформацию;
Коньюгацию.
Метаболическая трансформация - это превращение веществ в результате окисления, восстановления, гидролиза.
Коньюгация - это бисинтетический процесс, сопровождающий присоединением к ЛВ, или его метоболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.
Метаболизм ЛС включает комплекс химических превращений в организме, подготавливающих выведение препарата и осущест- вляемый в двух направлениях:
Уменьшение растворимости ЛС в липидах;
Уменьшение биологической активности лекарственного препарата.
Метаболизм ЛС может происходить во всех тканях и жидких средах организма. Наиболее выраженные процессы разрушения веществ происходят в полостях и слизистых оболочках желудка и кишечника.
Печень - основной орган, в котором происходит метаболизм ЛС. Кроме того, отдельные вещества могут подвергаться биотран- сформации в почках (например, имипенем), плазме крови и других тканях (например, в стенке кишечника).
Большинство ЛС в неизменном виде растворимы в липидах и, будучи слабыми органическими кислотами либо основаниями, не способны элиминироваться из организма. Например, при прохождении через почки (после фильтрации в почечных клубочках) они снова реабсорбируются клетками почечных канальцев. Метаболиты препаратов хуже растворимы в липидах, более растворимы в воде и менее ионизированы при физиологических значениях рН. Они в меньшей степени способны к связыванию с белками и фильтрации через клеточные мембраны, в меньшем количестве накапливаются в жировой ткани. Следовательно, метаболические превращения ЛС в большинстве случаев абсолютно необходимы. Их основная часть происходит в печени, где препарат превращается в фармакологически неактивные или активные метаболиты.
Химические изменения ЛС могут быть несинтетическими и синтетическими. При несинтетических превращениях молекулы препарата изменяются посредством окисления преимущественно в микросомах печени, а также путём восстановления и гидролиза. В результате исходная фармакологическая активность ЛС может изменяться в сторону уменьшения, увеличения или полной утраты. При синтетических химических изменениях молекулы препаратов соединяются с другими веществами, в частности, с глюкуроновой (образование глюкуронидов), уксусной (ацетилирование), серной (с образованием эфиров) кислотами, глицином, аденозилметионином, глутатионом и др.
Микросомальные ферменты, участвующие в метаболизме ЛС, представлены оксидазами и монооксидазами со смешанными функциями, т.е. они могут принимать участие в различных реакциях. Индукцию ферментов, метаболизирующих препараты, может вызывать приём жирной пищи, кофе, чая (некоторые сосудорасширяющие средства), некоторых других препаратов, принимаемых одновременно (фенобарбитал, резерпин и др.), алкоголь и курение (теофиллин и др.). Низкобелковая пища, напротив, задерживает метаболизм ряда ЛС. Длительный приём одного и того же препарата иногда приводит к индукции ферментов, влияющих на него, при этом метаболизм ЛС может усилиться в 2-4 раза.
Ингибирование ферментов приводит к ещё более серьёзным последствиям, чем их индукция. Это избирательный процесс, происходящий при взаимодействии препаратов: ингибирование циметидином метаболизма пропранолола приводит к большей выраженности брадикардии при приёме последнего.
Экскреция лекарственных средств
Экскреция - выведение ЛС из организма.
ЛС экскретируются из организма после частичного или полного превращения в водорастворимые метаболиты; некоторые препараты выводятся в неизменном виде. Наиболее частый путь экскреции препаратов - с мочой. Другие пути элиминации лекарств - с жёлчью, выдыхаемым воздухом, слюной, потом, молоком, слезой и фекалиями.
Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах.
Почечная экскреция зависит от величины почечного клиренса, концентрации препарата в крови, а также от степени его связывания с белком.
Почечный клиренс ЛС - объём плазмы, который полностью очищается почками от препарата за единицу времени. Клиренс не может превышать величину скорости клубочковой фильтрации (у взрослых мужчин - около 127 мл/мин). Если клиренс превышает её, то это означает, что часть ЛС дополнительно секретируется почечными канальцами (например, для бензилпенициллина почечный клиренс составляет 480 мл/мин). Если почечный клиренс постоянен, то скорость элиминации препарата прямо пропорциональна его концентрации в плазме крови.
Зависимость почечного клиренса от рН мочи подчиняется следующему правилу: у ЛС со свойствами оснований он тем выше, чем более кислая моча; у препаратов со свойствами кислот связь обратная. При заболеваниях почек, сопровождающихся нарушением их функций, некоторые ЛС и их метаболиты накапливаются (кумулируются) в крови, вызывая токсические симптомы.
Экскреция ЛС через кишечник. Через кишечник экскретируются два вида ЛС.
Нерастворимые в липидах или ионизированные при рН кишечника молекулы, которые не абсорбируются через его слизистую оболочку и выделяются в неизменном виде либо перед выделением образуют комплексы с жёлчью, присутствующей в просвете кишечника (например, анионобменные смолы колестерамин, колестипол).
Неионизированные молекулы (например, дигоксин), полярные вещества с молекулярной массой более 300 (например, гормоны, антидепрессанты, эритромицин), растворимые в воде. Многие ЛС и их метаболиты, попадая с жёлчью в ЖКТ, затем реабсорбируются и позже выделяются с мочой, что приводит к более длительному поддержанию их концентрации в крови. Препарат может попасть с жёлчью в жёлчный пузырь и задержаться в нём.
Экскреция со слюной. ЛС, экскретируемые со слюной, попадают в ротовую полость и обычно проглатываются, как и препараты, принятые внутрь. Слюна представляет смесь секретов околоушных, подчелюстных, подъязычных и других желёз, несколько различающихся по составу белков.
В отдельных случаях существует корреляция между концентрациями препарата, не связанного с белком, в крови и слюне. При быстром внутривенном введении прокаинамида его содержание в слюне сначала выше, чем в плазме, а затем постепенно изменяется. Концентрация препарата в слюне обычно не отражает таковую в плазме крови.
Экскреция через лёгкие касается не только летучих анестетиков, но в других случаях (например, в отношении сердечно-сосудистых препаратов) её значение невелико.
Экскреция с грудным молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме крови кормящей матери, могут в небольших количествах экскретироваться с молоком и оказывать нежелательное влияние на грудного ребёнка. Грудное молоко отличается большей кислотностью, чем плазма крови. ЛС со свойствами оснований в большей степени ионизируются и накапливаются в нём, так же как и препараты с хорошей растворимостью в липидах. Количество средства, связанного с белками грудного молока, обычно в два раза меньше такового, связанного с белками плазмы. Необходимо учитывать, что новорождённого иногда докармливают коровьим моло- ком, в котором могут присутствовать антибиотики (бензилпенициллин и др.), способные вызвать аллергические реакции у ребёнка.
Кормящей матери противопоказан приём следующих сердечно-сосудистых препаратов: антикоагулянта непрямого действия фениндиона, антиаритмического средства амиодарона, ацетилсалициловой кислоты (при длительном приёме), β-адреноблокатора соталола (большинство других β-адреноблокаторов безопасны), мочегонных средств (некоторые подавляют лактацию) и глюкокортикоидов (например, при приёме преднизолона в дозе 10 мг/сут и более возможно развитие надпочечниковой недостаточности, но заместительная терапия безопасна).
На концентрацию ЛС в крови влияют многие факторы. Их особенно трудно определить в клинических условиях при наличии сопутствующих заболеваний, патологии печени и почек, нарушении всасывания препаратов, их низкой биодоступности, проведении комбинированной ФТ и др. Чаще всего терапевтический мониторинг проводят для ЛС с узким диапазоном терапевтических концентраций, способных вызывать опасные побочные эффекты (в результате передозировки) и назначаемых длительно. К ним относят препараты дигиталиса, противоаритмические и противосудорожные средства, антибиотики и др.
Факторы, количественно и качественно изменяющие эффект лекарственных средств
Физиологические факторы:
Возраст - дети часто более чувствительны к изменениям водного, электролитного обмена и кислотно-щелочного баланса, вызываемым ЛС; пожилые больные могут необычно реагировать из-за нарушений распределения, инактивации и выведения препарата вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений в организме, а также из-за сопутствующих заболеваний;
Пол - женщины (особенно во время беременности) могут быть более чувствительны к ЛС;
Хронестезия - циклические изменения чувствительности биологических систем организма к ЛС (циркадианные изменения - в течение суток; циркатригентантные - в течение месяца; цирканнуальные - в течение года);
Хронергия - изменения биологических системных эффектов (например, эффективности препаратов), подчиняющиеся определённому ритму; учёт хронергии позволяет определить время достижения оптимального эффекта (например, гормональных препаратов) при минимальном риске возникновения побочных явлений.
Особенности индивидуальной ФК ЛС.
Время введения ЛС в зависимости от приёма и характера пищи, влияния факторов внешней среды.
Генетические факторы, влияющие на биологическую усвояемость и эффективность ЛС.
Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких препаратов.
Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки, ЖКТ).
Чувствительность больного к ЛС.
Приверженность больного лечению.
лекарственный антиаритмический сократительный матка
Механизмы всасывания лекарственных веществ в организме.
Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами:
- а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
- б) растворимостью в тканях;
- в) кровотоком в месте введения.
Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:
1) Пассивная диффузия . Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Диффузия происходит прямо через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран. Это наиболее значимый механизм, так как для большинства лекарств характерна существенно большая растворимость в липидах, чем в воде. Таким образом, для осуществления всасывания (абсорбции) по второму пути пассивной диффузии лекарство должно быть липофильно, то есть должно быть со слабой степенью ионизации. Другими словами, оно должно быть мало ионизировано, недиссоциировано.
Установлено, что если лекарственное вещество при значениях pH, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде (то есть в липофильной форме), оно лучше растворимо в липидах, чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны.
И наоборот, если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью.
Таким образом, скорость и степень всасывания лекарств, например, в желудке и кишечнике зависят от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), а это во многом определяется тем, является ли оно (лекарство) слабой кислотой или слабым основанием.
Зная физико-химические свойства лекарственных средств и характеристику процессов проникновения ксенобиотика через различные тканевые барьеры, можно предсказать, как тот или иной препарат будет всасываться в кровь, распределяться в органах и тканях, выводиться из организма.
Лекарственные средства со свойствами сильных кислот или щелочей при pH крови и содержимого кишечника находятся в ионизированной форме и поэтому плохо абсорбируются. Например, стрептомицин, канамицин являются препаратами, обладающими свойствами сильных щелочей, поэтому всасывание их из желудочно-кишечного тракта незначительно и непостоянно. Отсюда вывод, что такие лекарства нужно вводить только парентерально.
Замечено, что всасывание лекарств снижается, замедлятся при усилении перистальтики кишечника, а также при: диареи (поносе). Изменяется абсорбция и под влияние средств, снижающих двигательную активность кишечника, например, под влиянием холинолитических средств (препараты группы атропина).
Воспалительные процессы слизистой кишечника, ее отек также сопровождаются угнетением абсорбции лекарственных средств, например резко снижается всасывание, гипотиазида у больных с застойной недостаточностью сердца.
На абсорбцию влияет и химико-физическое строение лекарственного вещества. Например, некоторые четвертичные аммониевые соединения (содержащие четырехвалентный атом азота N), являющиеся курареподатными препаратами (тубокурарин, анатруксоний, дитилин и др.) - миорелаксантами, совершенно не проникают через липидный слой клеток, а поэтому их необходимо вводить только внутривенно.
На всасывание препарата влияет и размер его частиц. Таблетки, состоящие из больших агрегатов активного вещества, даже при длительном пребывании в ЖКТ плохо распадаются и поэтому плохо всасываются. Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные всасываются лучше.
2) Активный транспорт . В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;
Активный транспорт предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей (облегченное всасывание) - переносчиков, то есть оно предполагает перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков (белков-ферментов или транспортных белков). Так осуществляется перенос аминокислот (сахаров, пиримидиновых оснований) через гематоэнцефалический барьер, плаценту, слабых кислот - в проксимальных канальцах почек.
Активный транспорт - осуществляется специальными носителями с потреблением энергии и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», то есть достижение максимальной скорости процесса, лимитируемой количеством носителя и не увеличивающейся при дальнейшем повышении концентрации абсорбируемого вещества; таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.;
Важно помнить, что влиять на активный транспорт мы практически не можем.
- 3) Фильтрация (конвекционный транспорт) - прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;
- 4) Пиноцитоз . Лекарственные средства, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, то есть поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами. Данный процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры, а также, по-видимому, комплекса цианокобаламина (витамин В-12) с внутренним фактором Касла.
Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия, активный транспорт, фильтрация, пиноцитоз). Так, в ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.
В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.
В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.
Применение любого лекарства с лечебной или профилактической целью начинается с его введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность.
Распределение и транспорт лекарственных веществ в организме
После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:
- 1) растворимость в липидах,
- 2) степень связывания с белками плазмы крови,
- 3) интенсивность регионарного кровотока.
Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.
Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.
Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.
Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием
тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.
Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.
Некоторые средства для наркоза в силу своейлипофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.
Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.
Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов.
От пути введения лекарственного средства во многом зависит, сможет ли оно попасть к месту действия (в биофазу) (например, в очаг воспаления) и оказать лечебный эффект.
Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1-3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.
Всасывание лекарственного вещества – это процесс поступления его из места введения в кровеносное русло, зависящий не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения. Различают ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:
1. Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества, и скорость их всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны.
2. Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах.
3. Фильтрация. Лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах, причем интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления.
4. Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества, перемещающиеся к противоположной стороне мембраны и высвобождающие свое содержимое. Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1–3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 – оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.
Пассивная диффузия. Пассивная диффузия всегда происходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации ЛС и продолжается до выравнивания этой концентрации по обе стороны клеточной мембраны.
Процесс пассивной диффузии протекает без затраты энергии и может проходить в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки через клеточную мембрану, так и из нее.
Пассивная диффузия ЛС может осуществляться как через фосфолипидный бислой клеточной мембраны, так и через ее поры (рис. 2.1). Через фосфолипидный бислой клеточной мембраны легко проникают липофильные (жирорастворимые) ЛС. Скорость пассивной диффузии липофильных ЛС не зависит от размеров их молекул, а полностью определяется степенью их жирорастворимости, и чем она выше, тем легче эти ЛС проникают через мембрану.
Рис. 2.1. Виды транспорта лекарственных средств через биологические клеточные мембраны (пояснение в тексте)
Не растворимые в жирах ЛС, т.е. гидрофильные, практически не растворяются в жирах и. следовательно, плохо или вообще не проникают через липидный бислой мембран. Это обусловлено тем, что молекулы гидрофильных ЛС полярны (несут отрицательный или положительный заряд), т.е. полностью ионизированы. В том случае, когда такое полярное (ионизированное) соединение подходит к наружной границе липидного бислоя, которая представляет собой также полярные, т.е. заряженные, головки фосфолипидов, происходит электростатическое взаимодействие между молекулами ЛС и головками фосфолипидов. Если, например, эти молекулы имеют одинаковый электрический заряд, согласно законам электростатики они отталкиваются друг от друга.
Таким образом, гидрофильные (син.: водорастворимые, полярные, ионизированные) ЛС путем массивной диффузии могут проникать через клеточную мембрану только сквозь ее поры. Так как размер пор очень мал (не более 0,4 нм), то посредством этого механизма через клеточную мембрану могут проникать только мелкие гидрофильные молекулы. Следовательно, скорость пассивной диффузии гидрофильных ЛС обратно пропорциональна их молекулярной массе.
Определенный вклад в проникновение гидрофильных ЛС через поры клеточных мембран вносит скорость прохождения через них потока (конвекции) воды. В специальной медицинской литературе прохождение ЛС через поры клеточных мембран в некоторых случаях называют конвекционным транспортом ЛС.
Подавляющее большинство применяемых в клинической практике ЛС являются либо слабыми кислотами, либо слабыми основаниями (щелочами), т.е. относятся к неполярным или неионизированным соединениям, поэтому легко проникают через липидный бислой мембран по градиенту концентрации. В настоящее время пассивную диффузию рассматривают как основной механизм, благодаря которому ЛС проникают через биологические мембраны.
Облегченная диффузия. Под облегченной диффузией понимают транспорт ЛС через клеточную мембрану по градиенту концентрации с помощью специализированных переносчиков (см. рис. 2.1). При этом скорость передвижения ЛС по градиенту концентрации выше, чем при пассивной диффузии. Посредством облегченной диффузии через клеточные мембраны проникают витамины, глюкоза, аминокислоты.
Так, например, путем облегченной диффузии преодолевает клеточные мембраны витамин В 12 (цианокоболамин). В его транспортировке принимает участие специализированный транспортный белок - гастромукопротеид, который синтезируется в слизистой оболочке желудка и получил название «внутреннего фактора Кастла» (см. Т. 2, с. 153). В тех случаях, когда выработка внутреннего фактора Кастла в слизистой оболочке желудка по каким-либо причинам недостаточна, резко нарушается процесс всасывания цианокоболамина и развивается В и -дефицитная пернициозная анемия (болезнь Бирмера).
Активный транспорт.
Под активным транспортом понимают перенос ЛС через клеточную мембрану против градиента концентрации. Этот вид транспорта всегда сопряжен с существенной затратой энергии (см. рис. 2.1). Посредством активного транспорта через клеточные мембраны проникают витамины группы В, стероидные гормоны из группы кортикостероидов и другие биологически активные вещества, которые, как правило, являются гидрофобными полярными соединениями.
Лекарственные вещества, проникающие через клеточную мембрану посредством активного транспорта, могут преодолевать значительные концентрационные градиенты.
Так, например, при транспорте ионов йода (I) в фолликулы щитовидной железы из плазмы крови градиент концентрации, против которою осуществляется транспорт, составляет от 50 (в плазме крови) до 500 (в фолликулах щитовидной железы).
Пиноцитоз. Под пиноцитозом (от греч. ріпо - пить, поглощать н cytus - клетка, вместилище) - активным поглощением клеткой вещества из окружающей среды с помощью вакуолей - понимают способ перемещения ЛС через клеточные мембраны, который осуществляется путем выпячивания (инвагинации) поверхности биологической мембраны с последующим образованием вокруг транспортируемой молекулы ЛС специальной вакуоли, которая мигрирует сквозь толщу мембраны, а затем высвобождает содержание вакуоли в цитоплазму (см. рис. 2.1). Таким способом через клеточную мембрану транспортируются макромолекулы (белки, жирорастворимые витамины и т.д.).
После того, как ЛС абсорбировалось (всосалось) с места введения, оно попадает в системный кровоток и оттуда - в органы или ткани-мишени. В системный кровоток попадает не все количество ЛС, а лишь какая-то его часть, что обусловлено различными факторами. Например, при энтеральном способе введения часть введенной дозы ЛС может инактивироваться вследствие взаимодействия с желудочным соком, пищеварительными ферментами, флорой кишечника и т.д., а при парентеральном способе введения (кроме внутривенного и внутриартериального) потеря части введенной дозы ЛС может быть следствием его взаимодействия с биологически активными веществами тканевой жидкости (например при подкожном и внутримышечном введении) или полостей тела (например при внутрибрюшинном или внутриплевральном введении) и т.д. Поэтому для оценки количества ЛС, в неизменном виде достигающего сосудистого русла, введен термин биодоступность (биоусвояемость).
Под термином «биодоступность» понимают часть дозы ЛС, выраженную в процентах, поступившую в системный кровоток после внесосудистого введения. При сосудистых способах введения (внутривенно, внутриартериально) биодоступность составляет 100%.
На биодоступность ЛС при приеме per os влияют не только потери его на этапе «Ж КТ-сосудистое русло», но и его потеря при прохождении через печень. Всосавшись из кишечника в кровь. ЛС попадает в систему воротной вены печени и далее в печень. Так как печень является основным дезинтоксикационным органом, а ЛС - ксенобиотиком (от греч. xenos - чужой, bios - жизнь) чужеродным веществом, то при прохождении через печень оно частично инактивируется, т.е. теряет свою фармакологическую активность. Кроме того, определенная часть принятой дозы ЛС экскретируется (выделяется) с желчью. Потеря при всасывании в кишечнике и первом прохождении ЛС через печень носит название «потеря», или «элиминация, первого прохождения», а процесс называют пресистемной (первого прохождения) элиминацией.
В той или иной мере пресистемная элиминация влияет на биоусвояемость ЛС.
Например, морфин очень хорошо всасывается в тонком кишечнике (до 99% принятой дозы). Однако при первом прохождении через печень теряется до 67 % всосавшегося из кишечника в систему воротной вены количества препарата, т.е. биодоступность морфина при приеме per os составляет не более 32 %.
1.1. Всасывание лекарственных веществ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровенос- ную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге скорость развития фармакологи- ческого эффекта, его величина и продолжительность.
Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и паренте- ральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.
Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения относятся сублингвальный (под язык); трансбуккальный (за щеку); пероральный (внутрь, per os); ректальный (через прямую кишку, per rectum).
Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной диффузии) липо- фильные неполярные и незначительно - гидрофильные полярные вещества.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения ЛВ имеют следующие преимущества перед другими путями введения:
Простота и удобство для больного;
Отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;
Поступление ЛВ в общий кровоток, минуя печень, что предо- твращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие эффекта первого прохождения через печень);
Быстрота всасывания ЛВ вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, а следовательно, быстрота раз- вития терапевтического эффекта (возможность применения при неотложных состояниях).
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высо- коактивных веществ, применяемых в малых дозах, таких как нитро-
глицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения при- ступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект развивается через 1-2 мин.
Пероральное введение. При введении внутрь лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Таким образом легко всасываются липофильные неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой вели- чины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Некоторые гид- рофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются при участии транспортных белков.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кисло- ты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества не ионизирована. Однако основным местом всасывания всех ЛВ, включая слабые кислоты, является кишечник. Этому способствуют большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше слабых кислот, так как в щелочной среде кишечника слабые основания, в основном, находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникнове- ние через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание ЛВ оказывает также влияние их способность рас- творяться в воде. Для достижения места всасывания вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной среде). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не только липофиль- ными (что облегчает их проникновение через мембраны), но и, в определенной степени, гидрофильными свойствами. Так, прием внутрь слабых кислот и оснований в виде солей улучшает их всасывание, так как соли лучше растворяются в воде.
Определенное значение имеют также размер частиц ЛВ и лекарс- твенная форма. В большинстве случаев наилучшие условия для более полного и быстрого всасывания ЛВ создаются при их введении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов, суспензий, микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде водно-спиртовых растворов. Всасывание ЛВ при их назначении в форме суспензий зависит от размера частиц вещества. Чем выше степень диспергирования вещества (и, следовательно, меньше размер частиц), тем выше скорость его всасывания. Степень диспергирова- ния вещества повышается при добавлении к суспензии поверхностноактивных веществ.
Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых лекарственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасы- вания ЛВ во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость (дезинтеграция) таблеток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ. Для ускорения распадаемости таблеток в их состав включают специальные дезинтегрирующие вещества, спо- собствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его раство- рения в содержимом кишечника и поступления к месту всасывания. Увеличение количества и уменьшение размеров микрочастиц, содер- жащих лекарственное вещество, ускоряют его всасывание.
Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно, различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывает- ся в 2 раза ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора. Для замедления всасывания и создания более посто- янной концентрации ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты пролонгированного действия, которые действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его про- лонгированные формы - 1-2 раза в сутки).
В ЖКТ лекарственные вещества подвергаются воздействию хло- ристоводородной кислоты и пищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желу- дочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка, их назначают в специ- альных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так назывемые кишечнорастворимые лекарственные формы).
Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияет на всасывание ЛВ. Жирная пища, задерживая опорожнение желудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные
плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые вита- мины), которые лучше всасываются в присутствии жиров. Компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так, например, ионы каль- ция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют с антибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а компонент чая танин образует с препаратами железа нерастворимые танаты.
Некоторые лекарственные вещества существенно влияют на вса- сывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так как магний, кальций, алюми- ний, входящие в состав антацидов, образуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот (например, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов), но улучшают всасывание слабых оснований. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).
Всасывание ЛВ при приеме внутрь зависит также от моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, в особенности слабые основания (про- пранолол, кодеин), которые находятся в щелочной среде кишечника преимущественно в неионизированной форме, всасываются более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида).
Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание мед- ленно всасывающихся веществ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перис- тальтику кишечника, таких как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, что повышает риск возникновения их токсических эффектов.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1-4). В печени многие ЛВ частично подвергаются био- трансформации (большинство веществ при этом инактивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому в сис-
Рис. 1-4. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь
темный кровоток поступает лишь часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (термин «элиминация» включает биотрансформацию и выведение ЛВ).
Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям. О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает свое действие). Для этого используют терминбиодоступность.
Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, кото- рая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривен- ном введении принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности ЛВ при введении внутрь.
Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разруша- ются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке кишечника (например, леводопа, которая под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин).
Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элимина- ции при первом прохождении через печень и поэтому имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффек- та при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитрогли- церин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминирует более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.
Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекар- ственных форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме при одном и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью), могут иметь разную биодоступность.
Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступ- ности, но также по скорости всасывания ЛВ. При этом препараты с одинаковой биодоступностью, имеют разную константу скорости абсорбции (время достижения максимальной концентрации веще- ства в крови при введении таких препаратов может существенно различаться). Это, как правило, связано с различиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц, степени гидратации и др.), технологии производства препарата (в том числе способов
таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).
В связи с этим для характеристики идентичности фармацевти- чески эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятиебиоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛВ и одинаковую скорость достижения его макси- мальной концентрации в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое значение при получении воспро- изведенных лекарственных препаратов, или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет ряд преимуществ перед парентеральными путями введения: наиболее прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и спе- циально обученного персонала. Однако внутрь можно назначать вещес- тва, не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени. На степень вса- сывания оказывает также влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишеч- ника, рН среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичная инактивация многих ЛВ при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пище- варения и всасывание компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов. Например, осмотические слабительные средства затруд- няют всасывание питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Назначение лекарственных препаратов внутрь невозможно у неко- торых больных (например, при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛС можно вводить с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцати- перстную кишку.
Ректальное введение. Введение ЛС в прямую кишку (ректально) используют при невозможности перорального приема (например,
при рвоте), при неприятном вкусе и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника. Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.
Ректально ЛВ назначают в форме суппозиториев или в лекарс- твенных клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно смешивают со слизями.
Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток, при этом более 50% введенной дозы всасывается, минуя печень. Ректальный путь не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров, полисахаридов). Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные суппозитории с бензокаином).
Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относят: внутривенный; внут- риартериальный; интрастернальный (в грудину); внутримышечный; подкожный; внутрибрюшинный; под оболочки мозга; некоторые другие.
Внутривенное введение. При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток, что объясняет короткий латентный период их действия.
В вену вводят только водные растворы лекарственных веществ. Во избежание резкого повышения концентрации большинство ЛВ вводят медленно (в течение 1 мин), часто после предваритель- ного разведения, например раствором натрия хлорида. Большие объемы растворов вводят капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения (обычно составляет 20-60 капель в минуту, что соответствует приблизительно 1-3 мл раствора в минуту). Внутривенно можно вводить гипертонические растворы. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных рас- творов с пузырьками газа.
Основной недостаток внутривенного введения - действие вещес- тва, попавшего в системный кровоток, не может быть быстро прекращено в случае необходимости (например, при передозировке или непереносимости препарата).
Внутривенный путь введения обычно используют при оказании неотложной медицинской помощи, но можно применять планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение. Введение ЛВ в артерию, кровоснабжа- ющую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при невозможности внутривенного введения, например у детей, пациен- тов старческого возраста.
Внутримышечное введение. ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант ягодицы). Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии через мембраны эндотелиальных клеток. Скорость всасывания зави- сит от интенсивности кровотока в месте введения. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение, поэтому всасывание ЛВ происходит довольно быстро, что позволяет в большинстве случаев создать доста- точно высокую концентрацию ЛВ в крови через 5-10 мин.
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обес- печения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии (рис. 1-5). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу липофильные и гидро- фильные вещества всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж, что стимулирует кровоток в месте введения. Для уско- рения всасывания можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу, фермент разрушающий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается площадь всасывания ЛВ). При подкожном введе- нии веществ, всасывание которых является нежелательным (например, местных анестетиков), одновременно вводят сосудосуживающие вещества (адреналин), что уменьшает кровоток в месте введения.
Рис. 1-5. Парентеральные пути введения лекарственных веществ
Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторожностью мас- ляные растворы и суспензии, которые обеспечивают более медленное всасывание ЛВ в кровь. В подкожную клетчатку можно имплантиро- вать силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. Благодаря медленному высвобождению веществ из этих лекарственных форм достигается достаточно постоянная кон- центрация ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким образом вводят некоторые контрацептивы, препараты тестостерона. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертоничес- кие растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюши- ны между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используют, например, для введения антибиотиков во время хирурги- ческих вмешательств на органах брюшной полости.
Введение под оболочки мозга. ЛВ можно вводить субарахноидаль- но или субдурально. Так при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через ГЭБ. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримы- шечно, подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарственные формы; введение осуществляет квалифицированный медицинский персонал.
Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ обычно диаметром от 1 до 10 мкм).
Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные соединения. Этот способ используют для введения средств для инга- ляционного наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).
Ингаляционное введение в виде аэрозолей используют в основ- ном для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей, при этом мелкие частицы (менее 2 мкм) достигают альвеол, а более крупные (6 мкм и более) задер- живаются эпителием бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное введение - один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при лечении бронхиальной астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так как приво- дит к появлению системных побочных эффектов). Из дыхательных путей частицы веществ удаляются с помощью мукоцилиарного транспорта, при этом значительное количество вещества дости- гает ротовой полости, проглатывается и может всасываться из кишечника. Поэтому для предупрежедения резорбтивного дейс- твия веществ при ингаляционном введении в виде аэрозолей используют или плохо всасывающиеся гидрофильные соединения (например, ипратропия бромид) , или вещества, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие как сальбутамол или глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид и др.).
Интраназальное введение. ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препа- раты некоторых пептидных гормонов, назначаемых в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные ЛВ в виде дози- рованных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу. Они всасываются с ее поверхности, попа- дают в системный кровоток, минуя печень, и оказывают резорбтивное действие. Таким путем вводят нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии, скополамин при морской и воздушной болез- ни, никотин для отвыкания от курения. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию ЛВ в крови и таким образом обеспе- чить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержа- щие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Всасывание ЛВ, в том числе гидрофильных веществ с поверхности кожи значительно повышается под действием диметилсульфоксида (димексида*), который применяется иногда вместе с мазями и крема- ми, содержащими противовоспалительные средства.
Возможно введение ионизированных ЛВ с помощью ионофоре- за (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воз- действием слабого электрического поля. Ионофоретический способ введения нередко применяют в стоматологии.
Кроме того, ЛВ наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специаль- ные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). Всасывание ЛВ в кровь в этом случае нежелательно.
ЛВ можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоид- ном артрите), в тело и в просвет органа (введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).
