Обмен железа в теле человека. Метаболизм, распределение, обмен и депонирование железа в организме Источником железа плазмы крови является

23.06.2020

Железо - биометалл, очень важный для нормального функционирования биологических систем организма на всех ступенях эволюционной лестницы. Оно участвует в митозе клеток, а также в реакциях синтеза ДНК, окислительно-восстановительных реакциях и т.п.

Источником железа в организме являются пищевое железо, всосавшееся в кишечнике, и железо разрушенных эритроцитов. Различают гемовое (содержащее протопорфирин) и негемовое железо. Обе формы усваиваются на уровне эпителиоцитов двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей. В желудке возможна абсорбция только негемового железа, на долю которого приходится не более 20%. В эпителиоцитах гемовое железо распадается на ионизированное железо, окись углерода и билирубин, причем усвоение его не связано с кислотно-пептической активностью желудочного сока. Негемовое железо, получаемое из пищи, первоначально образует легко растворимые соединения с компонентами пищи и желудочного сока, что благоприятствует его усвоению. Ускоренное усвоение железа происходит под влиянием янтарной, аскорбиновой, пировиноградной, лимонной кислот, а также фруктозы, сорбита, метионина и цистеина. Напротив, фосфаты, фитаты, а также сок поджелудочной железы, содержащий ингибиторы всасывания железа, ухудшают его абсорбцию.

Хлористоводородная (соляная) кислота желудочного сока играет ограниченную роль в утилизации железа. Более того, при дефиците соляной кислоты всасывание железа даже усиливается. В тонкой кишке железо захватывается щеточной каймой эпителиоцитов (энтероцитов); часть его поступает в депо слизистой оболочки тонкой кишки, а другая - всасывается в кровь, где соединяется с трансферрином, представляющим собой ß-глобулин, синтезируемый печенью. На уровне костного мозга трансферрин как бы «отгружает» железо на мембрану эритрокариоцитов, а проникновение железа внутрь клетки происходит при участии трансферриновых рецепторов, расположенных на мембране клеток. В клетке железо освобождается от трансферрина, поступает в митохондрии и используется в синтезе гема, цитохромов и других железосодержащих соединений. Хранение и запас железа после вхождения его в клетку регулируют железорегуляторные белки. Они связываются с трансферриновыми рецепторами и ферритином; на этот процесс влияют содержание эритропоэтина, уровень запасов тканевого железа, оксид азота, окислительный стресс, гипоксия и реоксигенация. Железорегуляторные белки служат модуляторами метаболизма железа в клетке. В клетках - предшественницах эритропоэза эритропоэтин повышает способность регуляторных белков связываться с трансферриновыми рецепторами, благодаря чему повышается захват железа клетками. При железодефицитной анемии этот процесс активируется в связи с уменьшением запасов железа в депо, гипоксией и повышенным синтезом эритропоэтина.

Железо, не использованное для синтеза гема, откладывается в лизосомах эритрокариоцитов и макрофагов в виде соединения с апоферритином, образуя запас железа, который расходуется по мере необходимости. Свободное железо - это токсический субстрат; трансферрин в этом случае играет не только транспортную роль, но и выполняет защитную, детоксицирующую функцию.

Диагностическое значение имеет определение уровня трансферриновых рецепторов в крови: при анемии, осложняющей течение хронических заболеваний, несмотря на низкое содержание сывороточного железа, уровень трансферриновых рецепторов понижен, а при железодефицитной анемии, напротив, повышен. При гемолитической анемии уровень трансферриновых рецепторов зависит от стадии процесса (ремиссия или гемолитический криз). Концентрация трансферриновых рецепторов в крови отражает уровень железа в эритрокариоцитах. Поэтому при железодефицитной анемии, сопровождающейся истощением содержания железа, уровень трансферриновых рецепторов повышен, а когда истощения железа на уровне костного мозга нет (например, при анемии хронических заболеваний) уровень трансферриновых рецепторов понижен. Следовательно, трансферриновые рецепторы - это самый чувствительный показатель ограниченного снабжения костного мозга железом.

В течение суток в плазму крови поступает до 35 мг железа, в т.ч. 21 мг - из разрушенных эритроцитов, 11 мг - из лабильного пула костного мозга, 1 мг - из депо и 1 мг - из пищи. В сутки от 17 до 40 мг железа расходуется на синтез гемоглобина. Потери железа у мужчин и неменструирующих женщин составляют не более 0,8-1,0 мг/сут, а у женщин в период менструаций, особенно обильных, - до 50 мг/сут; у матерей за период беременности и грудного кормления расходуется около 1 г железа (при общем запасе железа в организме 4-7 г).

Общий пул железа в организме можно условно разделить на клеточное и внеклеточное.

Клеточное железо ассоциировано с металлопротеидами в макрофагах, а также с порфиринами в эритроцитах и миоцитах, в митохондриальных ферментах (сукцинатдегидрогеназа, ксантиноксидаза), в ферментах, использующих железо в качестве кофермента (аконитаза, рибонуклеотидредуктаза).

Внеклеточное железо содержится в основном в сыворотке крови и связано с белками - трансферрином, лактоферрином, гемопексином, ферритином - или находится в виде свободных ионов. Небольшое количество внеклеточного железа можно обнаружить в лимфе и других биологических жидкостях. Клеточное железо находится главным образом в гепатоцитах, в макрофагах селезенки, легких, мышц и костного мозга в форме ферритина, представляющего собой водорастворимый комплекс апоферритина и гидроокиси трехвалентного железа, и гемосидерина - частично денатурированного и депротеинизированного ферритина. Несмотря на то что больше железа содержится в гемосидерине, оно усваивается хуже, чем из ферритина.

Ежедневно человек теряет около 1 мг железа с биологическими жидкостями и слущенным эпителием ЖКТ. Ровно столько же способно всасываться в ЖКТ из продуктов питания. Следует чётко представлять, что железо поступает в организм только с продуктами питания. Таким образом, ежедневно 1 мг железа теряется и 1 мг всасывается. В процессе разрушения старых эритроцитов освобождается железо, которое утилизируется макрофагами и вновь используется при построении гема. В организме существует специальный механизм всасывания железа, однако выводится оно пассивно, то есть физиологического механизма выведения железа не существует. Следовательно, если всасывание железа из пищи не удовлетворяет потребностям организма, дефицит железа возникает независимо от причины.

Распределение железа в организме

70 % общего количества железа в организме входит в состав гемопротеинов; это соединения, в которых железо связано с порфирином. Основной представитель этой группы - гемоглобин (58 % железа); кроме того, в эту группу входят миоглобин (8 % железа), цитохромы, пероксидазы, каталазы (4 % железа).
Группа негемовых ферментов - ксантиноксидаза, НАДН-дегидрогеназа, аконитаза; эти железосодержащие ферменты локализуются в основном в митохондриях, играют важную роль в процессе окислительного фосфорилирования, транспорте электронов. Они содержат очень мало металла и не влияют на общий баланс железа; однако их синтез зависит от обеспечения тканей железом.
Транспортная форма железа - трансферрин, лактоферрин, низкомолекулярный переносчик железа. Основным транспортным ферропротеином плазмы является трансферрин. Этот белок бета-глобулиновой фракции с молекулярным весом 86 000 имеет 2 активных участка, каждый из которых может присоединить по одному атому Fe 3+ . В плазме присутствует больше железосвязывающих сайтов, чем атомов железа и, таким образом, в ней нет свободного железа. Трансферрин может связывать и другие ионы металлов - медь, марганец, хром, но с иной селективностью, а железо связывается в первую очередь и более прочно. Основное место синтеза трансферрина - клетки печени. С повышением уровня депонированного железа в гепатоцитах синтез трансферрина заметно снижается. Трансферрин, несущий железо, авиден к нормоцитам и ретикулоцитам, причем величина поглощения металла зависит от наличия свободных рецепторов на поверхности эритроидных предшественников. На мембране ретикулоцита значительно меньше участков связывания для трансферрина, чем на пронормоците, то есть по мере старения эритроидной клетки захват железа уменьшается. Низкомолекулярные переносчики железа обеспечивают транспорт железа внутри клеток.
Депонированное, резервное или запасное железо может находиться в двух формах - ферритин и гемосидерин. Соединение резервного железа состоит из белка апоферритина, молекулы которого окружают большое количество атомов железа. Ферритин - соединение коричневого цвета, растворимо в воде, содержит 20 % железа. При избыточном накоплении железа в организме резко возрастает синтез ферритина. Молекулы ферритина имеются практически во всех клетках, но особенно много их в печени, селезенке, костном мозге. Гемосидерин присутствует в тканях в виде бурого, гранулярного, нерастворимого в воде пигмента. Содержание железа в гемосидерине выше, чем в ферритине - 40 %. Повреждающее действие гемосидерина в тканях сопряжено с повреждением лизосом, накоплением свободных радикалов, что приводит к гибели клетки. У здорового человека 70 % резервного железа находится в виде ферритина, а 30 % - в виде гемосидерина. Скорость использования гемосидерина значительно ниже, чем ферритина. О запасах железа в тканях можно судить на основании гистохимических исследований, применяя полуколичественный метод оценки. Подсчитывают число сидеробластов - ядерных эритроидных клеток, содержащих разное количество гранул негемового железа. Особенность распределения железа в организме детей младшего возраста заключается в том, что у них выше содержание железа в эритроидных клетках и меньше железа приходится на мышечную ткань.

Регуляция баланса железа базируется на принципах почти полной реутилизации эндогенного железа и поддержания необходимого уровня за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте. Полупериод выведения железа составляет 4-6 лет.

Всасывание железа

Абсорбция происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тощей кишки. При дефиците железа в организме зона всасывания распространяется в дистальном направлении. В суточном рационе обычно содержится около 10-20 мг железа, однако в желудочно-кишечном тракте абсорбируется лишь 1-2 мг. Всасывание гемового железа значительно превосходит поступление неорганического. По поводу влияния валентности железа на его всасывание в желудочно-кишечном тракте нет однозначного мнения. В. И. Никуличева (1993) считает, что Fe 2+ практически не всасывается ни при нормальных, ни при избыточных концентрациях. По данным других авторов, всасывание железа не зависит от его валентности. Установлено, что решающее значение имеет не валентность железа, а его растворимость в двенадцатиперстной кишке при щелочной реакции. Желудочный сок и соляная кислота участвуют во всасывании железа, обеспечивают восстановление окисной формы (Fe H) в закнсную (Fe 2+), ионизацию, образование доступных для всасывания компонентов, но это относится только к негемовому железу и не является главным механизмом регуляции абсорбции.

Процесс всасывания гемового железа не зависит от желудочной секреции. Гемовое железо всасывается в виде порфириновои структуры и только в слизистой оболочке кишки происходит его отщепление от гема и образование ионизированного железа. Железо лучше всасывается из мясных продуктов (9-22 %), содержащих гемовое железо, и значительно хуже - из растительных (0,4-5 %), где есть негемовое железо. Из мясных продуктов железо усваивается по-разному: из печени железо всасывается хуже, чем из мяса, так как в печени железо содержится в виде гемосидерина и ферритина. Кипячение овощей в большом количестве воды может снизить содержание железа на 20 %.

Уникальной является абсорбция железа из грудного молока, хотя содержание его низкое - 1,5 мг /л. Кроме того, грудное молоко повышает абсорбцию железа из других продуктов, употребляемых одновременно с ним.

В процессе пищеварения железо попадает в энтероцит, откуда по градиенту концентрации переходит в плазму крови. При дефиците железа в организме ускоряется его перенос из просвета желудочно-кишечного тракта в плазму. При избытке железа в организме основная часть железа задерживается в клетках слизистой кишки. Энтероцит, нагруженный железом, продвигается от основания к вершине ворсинки и теряется со слущенным эпителием, что предотвращает избыточное поступление металла в организм.

На процесс всасывания железа в желудочно-кишечном тракте оказывают влияние различные факторы. Присутствие в птице оксалатов, фитатов, фосфатов, танина снижает всасывание железа, так как эти вещества образуют с железом комплексы и выводят его из организма. Напротив, аскорбиновая, янтарная и пировиноградная кислоты, фруктоза, сорбит, алкоголь усиливают всасывание железа.

В плазме железо связывается со своим переносчиком - трансферрином. Этот белок транспортирует железо преимущественно в костный мозг, где железо проникает в эритрокариоциты, а трансферрин возвращается в плазму. Железо попадает в митохондрии, где и происходит синтез гема.

Дальнейший путь железа из костного мозга можно описать так: при физиологическом гемолизе из эритроцитов освобождается 15-20 мг железа в сутки, которое утилизируется фагоцитирующими макрофагами; затем основная его часть снова идет на синтез гемоглобина и лишь небольшое количество остается в виде запасного железа в макрофагах.

30 % от общего содержания железа в организме используется не для эритропоэза, а откладывается в депо. Железо в виде ферритина и гемосидерина хранится в паренхиматозных клетках, главным образом, в печени и селезенке. В отличие от макрофагов, паренхиматозные клетки очень медленно расходуют железо. Поступление железа в паренхиматозные клетки увеличивается при значительном избытке железа в организме, гемолитических анемиях, апластических анемиях, почечной недостаточности и уменьшается при выраженном дефиците металла. Освобождение железа из этих клеток повышается при кровотечении и снижается при гемотрансфузиях.

Общая картина обмена железа в организме будет неполной, если не учитывать тканевое.железо. Количество железа, которое входит в состав ферроэнзимов, мало - всего 125 мг, но значение ферментов тканевого дыхания трудно переоценить: без них была бы невозможна жизнь любой клетки. Запас железа в клетках позволяет избежать прямой зависимости синтеза железосодержащих ферментов от колебаний его поступления и расходования в организме.

Физиологические потери и особенности обмена железа

Физиологические потери железа из организма у взрослого человека составляют около 1 мг в сутки. Железо теряется вместе с отшелушивающимся эпителием кожи, эпидермальными придатками, потом, с мочой, калом, со слущивающимся кишечным эпителием. У женщин, кроме того, присоединяется потеря железа с кровью во время менструации, в период беременности, родов, лактации, что составляет около 800-1000 мг. Обмен железа в организме представлен на схеме 3. Интересно отметить, что содержание железа в сыворотке и насыщение трансферрина меняются в течение суток. Наблюдают высокие концентрации железа в сыворотке в утренние часы и низкие значения в вечернее время. Лишение людей сна приводит к постепенному уменьшению содержания железа в сыворотке.

На метаболизм железа в организме оказывают влияние микроэлементы: медь, кобальт, марганец, никель. Медь необходима для усвоения и транспорта железа; ее влияние осуществляется через цитохромоксидазу, церулоплазмин. Действие марганца на процесс кроветворения неспецифично и связано с его высокой окислительной способностью.

Чтобы понять, почему дефицит железа наиболее часто встречается у детей младшего возраста, девушек-подростков и женщин детородного возраста, рассмотрим особенности обмена железа в этих группах.

Накопление железа у плода происходит в течение всей беременности, однако наиболее интенсивно (40 %) в последний триместр. Поэтому недоношенность в 1-2 мес приводит к сокращению обеспеченности железом в 1,5-2 раза по сравнению с доношенными детьми. Известно, что у плода имеется положительный баланс железа, идущий против градиента концентрации в пользу плода. Плацента более интенсивно захватывает железо, чем костный мозг беременной, и обладает способностью усваивать железо из гемоглобина матери.

О влиянии дефицита железа у матери на запасы этого микроэлемента у плода имеются противоречивые сведения. Одни авторы полагают, что сидеропения беременной не влияет на запасы железа у плода; другие считают, что имеется прямая зависимость. Можно допустить, что при снижении содержания железа в организме матери развивается дефицит запасов железа у новорожденного. Однако развитие железодефицитной анемии вследствие врожденного дефицита железа маловероятно, так как частота развития железодефицитной анемии, уровень гемоглобина и сывороточное железо в первые сутки после рождения и в последующие 3-6 мес не отличаются у детей, родившихся от здоровых матерей, и матерей с железодефицитной анемией. Содержание железа в организме новорожденного доношенного и недоношенного ребенка составляет 75 мг/кг.

У детей, в отличие от взрослых, алиментарное железо должно не только восполнить физиологические потери этого микроэлемента, но и обеспечить потребности роста, что составляет в среднем 0,5 мг/кг в сутки.

Таким образом, основными предпосылками к развитию дефицита железа у недоношенных, детей от многоплодной беременности, детей до 3 лет являются:

быстрое истощение запасов при недостаточном экзогенном поступлении железа;
повышенная потребность в железе.

Обмен железа у подростков

Особенностью обмена железа у подростков, особенно у девушек, является выраженное несоответствие между повышенной потребностью в этом микроэлементе и низким его поступлением в организм. Причины такого несоответствия: быстрый рост, плохое питание, занятия спортом, обильные менструации, исходный низкий уровень железа.

У женщин детородного возраста основными факторами, приводящими к развитию дефицита железа в организме, являются обильные и длительные менструации, многократные беременности. Суточная потребность в железе у женщин, теряющих 30-40 мл крови за менструацию, составляет 1,5-1,7 мг/сут. При большей потере крови потребность в железе возрастает до 2,5-3 мг/сут. Фактически же через ЖКТ может поступить лишь 1,8-2 мг/сут, то есть 0,5-1 мг/сут железа не удается восполнить. Таким образом, за месяц дефицит микроэлемента составит 15-20 мг, за год - 180-240 мг, за 10 лет - 1,8-2,4 г, то есть этот дефицит превышает содержание запасного железа в организме. Кроме того, для развития дефицита железа у женщины имеют значение количество беременностей, перерыв между ними, длительность лактации.

Глава 16

АНЕМИЯ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Анемия - это состояние организма человека, характеризующееся снижением уровня гемоглобина, уменьшением количества эритроцитов, появлением их патологических форм, изменением витаминного баланса, количества микроэлементов и ферментов.

Анемия - не диагноз, а симптом, поэтому в обязательном порядке необходимо выяснять причину ее развития.

Критериями анемии у женщин, согласно данным ВОЗ, являются: концентрация гемоглобина - менее 120 г/л, а во время беременности - менее 110 г/л.

Анемия - одно из наиболее частых осложнений беременности. По данным ВОЗ, частота железодефицитной анемии у беременных в странах с различными уровнями жизни колеблется от 21 до 80 %. За последнее десятилетие в связи с ухудшением социально-экономической обстановки в России частота железодефицитной анемии значительно возросла, несмотря на низкую рождаемость. Частота анемии, по данным Минздрава РФ, за последние 10 лет увеличилась в 6,3 раза.

Анемия беременных в 90 % случаев является железодефицитной. Железодефицитная анемия - это клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина из-за развивающегося вследствие различных физиологических и патологических процессов дефицита железа и проявляющийся симптомами анемии и сидеропении.

В развитых странах Европы и на территории России около 10 % женщин детородного возраста страдают железодефицитной анемией, у 30 % из них наблюдается скрытый дефицит железа, в некоторых регионах нашей страны (Север, Восточная Сибирь, Северный Кавказ) данный показатель достигает 50-60 %.

В конце беременности практически у всех женщин имеется скрытый дефицит железа, причем у "/з из них развивается железодефицитная анемия.

Наличие железодефицитной анемии нарушает качество жизни пациенток, снижает их работоспособность, вызывает функциональные расстройства со стороны многих органов и систем. У беременных дефицит железа увеличивает риск развития осложнений в родах, а при отсутствии своевременной и адекватной терапии ведет к возникновению дефицита железа у плода.

Обмен железа в организме

Железо относится к одним из жизненно важных для организма элементов, входит в состав гемоглобина, миоглобина, участвует в функционировании множества ферментных систем организма, процессах тканевого дыхания и других физиологических процессах.

Из поступающего в организм с пищей в количестве 15-20 мг в сутки железа всасывается в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки не более 2-3 мг железа (предел усвоения организмом данного элемента). Причем интенсивность этого процесса определяется потребностью в железе (при его дефиците всасывание увеличивается). Наиболее полно усваивается железо из продуктов животного происхождения (мясо), значительно хуже из пищи растительного характера. Высвобождение железа из продуктов снижается при их тепловой обработке, замораживании и длительном хранении.

Следует отметить, что всасывание железа усиливается под влиянием:

Желудочного сока;

Белков животного происхождения;

Аскорбиновой кислоты.

Аскорбиновая кислота образует комплексы железа, хорошо растворимые в кислой среде желудка, и продолжает поддерживать их растворимость даже в щелочной среде тонкой кишки.

Фосфаты, фитин, танин, оксалаты, а также различные патологические процессы в тонкой кишке нарушают и угнетают всасывание железа.

Поступившее в кровь железо соединяется с трансферрином (белок (3-глобулиновой фракции), который осуществляет транспортировку железа в различные ткани и органы, в частности в эритробласты костного мозга, где оно включается в молекулы эритроцитов (1,5-3 г) и представляет основной фонд железа в организме. В результате физиологического гемолиза из распадающихся эритроцитов происходит высвобождение железа (15-25 мг/сут), которое соединяется в крови с трансферрином и вновь используется эритробластами для синтеза гемоглобина. Следует отметить, что 75 % железа человеческого организма находится в гемоглобине.

Важное физиологическое значение имеет фонд запасов железа, представленный ферритином и гемосидерином. Железо запасов содержится в макрофагах паренхиматозных органов (печень, селезенка). Общее количество железа в запасах составляет 0,5-1,5 г.

Небольшое количество железа (около 125 мг) входит в состав миоглобина, цитохромов, ферментов (каталаза, пероксидаза), некоторых белков. Наличие запасного фонда железа обеспечивает временную компенсацию в тех ситуациях, когда потери железа превышают его поступление с пищей.

Таблица 16.1. Основные гематологические показатели во время беременности

Темы

13.1. Синтез гема и его регуляция

13.2. Обмен железа

13.3. Катаболизм гема

Цели изучения Уметь:

1. Описать диагностические признаки порфирий, железодефицитной анемии, гемохроматоза, желтух разной этиологии, используя знания о молекулярных механизмах нарушений метаболизма гема и железа.

2. Интерпретировать уровни биохимических показателей продуктов катаболизма гема в биологических жидкостях для диагностики различных типов желтух.

Знать:

1. Роль железа в метаболизме, пути его поступления, транспорта, депонирования, реутилизации и потерь в организме.

2. Основные этапы синтеза и катаболизма гема.

3. Значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях для диагностики желтух разной этиологии.

ТЕМА 13.1. СИНТЕЗ ГЕМА И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

1. Гем является простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы.

2. Гем синтезируется во всех клетках, но наиболее активно синтез идет в печени и костном мозге. Эти ткани нуждаются в больших количествах гема, необходимого для образования гемоглобина и цитохромов. Субстратами синтеза гема являются глицин, сукцинил-КоА и Fe 2 +. В матриксе митохондрий из глицина и сукцинил-КоА под действием пиридоксальзависимого фермента 5-аминолевулинатсинтазы образуется 5-аминолевулиновая кислота, которая поступает в цитоплазму. В цитоплазме фермент 5 -аминолевулинатдегидратаза катализирует реакцию конденсации двух молекул 5-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Далее из четырех молекул порфобилиногена последовательно образуются промежуточные метаболиты - порфириногены, последний из которых поступает в митохондрии и превращается в протопорфирин ГХ. Фермент феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe 2 + к протопорфирину IX (рис. 13.1).

Рис. 13.1. Синтез гема.

В митохондриях клеток пиридоксальзависимый фермент 5-аминолевулинатсинтаза катализирует первую реакцию синтеза гема. Затем 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму, где 5-аминолевулинатдегидратаза катализирует превращение двух молекул 5-аминолевулината в порфобилиноген, имеющий циклическое строение. В результате последовательных реакций в цитоплазме образуется протопорфирин IX. Он поступает в митохондрии и под действием фермента феррохелатазы соединяется с Fe+ 2 с образованием гема

3. Две первые реакции синтеза гема катализируют ферменты, аллостерическим ингибитором которых является гем. Вместе с тем гем является индуктором синтеза α- и β-цепей гемоглобина. В ретикулоцитах Fe 2 + индуцирует синтез 5-аминолевулинатсинтазы (рис. 13.2). Стероидные гормоны и некоторые лекарства (барбитураты, диклофенак, сульфаниламиды, эстрогены, прогестины) являются индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы.

4. В результате генетических дефектов или нарушений регуляции ферментов, участвующих в биосинтезе гема, развиваются порфирии. Первичные порфирии обусловлены генетическими дефектами в структуре генов,

Рис. 13.2. Регуляция синтеза гема и гемоглобина.

Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует 5-аминолевулинатсин- тазу и 5-аминолевулинатдегидратазу, а также является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина. Ионы Fe 2 + индуцируют синтез 5-аминолевулинатсинтазы

кодирующих ферменты синтеза гема, вторичные - связаны с нарушениями регуляции реакций синтеза гема. Порфирии может вызвать прием лекарственных препаратов, являющихся индукторами синтеза 5-аминолевулинат- синтазы. Эти заболевания сопровождаются накоплением в клетках промежуточных метаболитов синтеза гема порфириногенов, которые оказывают токсическое действие на нервную систему и вызывают нейропсихические симптомы. Порфириногены на свету превращаются в порфирины, которые при взаимодействии с кислородом образуют активные радикалы, повреждающие клетки кожи.

ТЕМА 13.2. ОБМЕН ЖЕЛЕЗА

Железо входит в состав гемсодержащих белков, а также металлофлавопротеинов, железосерных белков, трансферрина, ферритина.

1. Источником железа при биосинтезе белков, содержащих железо, являются пищевые продукты. Обычно всасывается не более 10% железа пищи. Железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезенки, может повторно использоваться для синтеза железосодержащих белков.

Кислая среда желудка и присутствие в пище аскорбиновой кислоты, восстанавливающей Fe 3 +, способствуют освобождению железа из солей органических кислот пищи (рис. 13.3).

2. Поступление железа из энтероцитов в кровь зависит от скорости синтеза в них белка апоферритина. Апоферритин улавливает железо в клетках слизистой кишечника и превращается в ферритин, который остается

Рис. 13.3. Обмен железа.

Железо поступает с пищей, транспортируется кровью в форме трансферрина, запасается в виде ферритина и используется для синтеза цитохромов, железосодержащих ферментов, гемоглобина и миоглобина.

Организм теряет железо с мочой, калом, потом и при кровотечениях.

Гемосидерин аккумулирует избыток железа

в энтероцитах. Это снижает поступление железа в кровь из клеток кишечника. Когда потребности в железе невелики, скорость синтеза апоферритина повышается. Слущивание клеток слизистой оболочки кишечника освобождает организм от излишков железа. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.

Фермент крови ферроксидаза (церулоплазмин) окисляет железо, оно связывается с гликопротеином крови трансферрином и транспортируется кровью (рис. 13.4).

3. Трансферрин взаимодействует со специфическими рецепторами и поступает в клетки. Количество рецепторов трансферрина зависит от содержания железа в клетках и регулируется на уровне транскрипции гена белкарецептора. При снижении содержания железа в клетках скорость синтеза рецепторов повышается, и наоборот.

Рис. 13.4. Поступление экзогенного железа в ткани.

В полости кишечника Fe 3 + высвобождается из белков и солей органических кислот пищи. Усвоение Fe 3 + улучшает аскорбиновая кислота, восстанавливающая его до Fe+ 2 . Поступление Fe 2 + из слизистой оболочки кишечника в кровь сопровождается окислением железа медьсодержащим ферментом плазмы крови ферроксидазой. Избыток поступившего в клетки слизистой оболочки кишечника железа соединяется с белком апоферритином, который окисляет железо и превращается в ферритин. В крови Fe 3 + транспортирует белок плазмы крови трансферрин. В тканях Fe 2 + используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в составе ферритина.

4. Белок ферритин играет роль депо железа в клетках печени, селезенки, костного мозга. Избыток железа аккумулируется в печени и других тканях в составе гранул гемосидерина. Если количество железа в клетках превышает объем ферритинового депо, то оно откладывается в белковой части молекулы ферритина. Таким образом ферритин превращается в гемосидерин, который плохо растворим в воде и может содержать до 37% железа. Накопление гранул гемосидерина в ретикулоэндотелиоцитах печени и селезенки может привести к повреждению органа - гемохроматозу.

При недостаточном поступлении или нарушении утилизации железа развивается железодефицитная анемия.

ТЕМА 13.3. КАТАБОЛИЗМ ГЕМА

1. Распад гема происходит в эндоплазматическом ретикулуме клеток эндотелиальной системы селезенки, костного мозга и печени при участии ферментов гемоксигеназной системы (рис. 13.5). В результате ряда превращений образуется непрямой (не дающий прямую реакцию с диазореактивом, так как связан с белком альбумином) - неконъюгированный билирубин. Билирубин плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином.

Рис. 13.5. Катаболизм гема

2. Билирубин поступает в гепатоциты по механизму облегченной диффузии с помощью белков-переносчиков лигандина и протеина Z. В печени билирубин конъюгирует с глюкуроновой кислотой под действием ферментов эндоплазматического ретикулума УДФ-глюкуронилтрансферазы I, катализирующей образование билирубинмоноглюкуронида и УДФ-глюкуронилтрансферазы II, образующей билирубиндиглюкуронид. В результате реакций конъюгации образуется прямой или конъюгированный, билирубин (рис. 13.6).

Рис. 13.6. Образование билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида (прямого билирубина) в гепатоцитах

Синтез УДФ-глюкуронилтрансфераз индуцируют некоторые лекарственные препараты, например, фенобарбитал.

3. По механизму активного транспорта прямой билирубин в составе желчи поступает в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике ферментами микрофлоры он гидролизуется с образованием билирубина и глюкуроновой кислоты. Билирубин в результате нескольких реакций восстановления превращается в бесцветные тетрапирролы - уробилиногены. В результате окисления они превращаются в уробилин, который выводится из организма, являясь пигментом кала уробилином (стеркобилином) (200-300 мг/сут). Небольшая часть уробилиногенов всасывается в кишечнике, с кровью воротной вены транспортируется в печень, оттуда поступает в кровь, затем в почки и, окисляясь в пигмент желтого цвета уробилин, удаляется с мочой(3-4 мг/ сут).

4. Концентрация общего билирубина в крови здорового человека составляет 1,7-17 мкмоль/л (0,1-1 мг/дл). Повышение концентрации билирубина в крови - гипербилирубинемия - может быть обусловлено увеличением образования билирубина, превышающим способность гепатоцитов его конъюгировать и экскретировать в кишечник, закупоркой желчевыводящих протоков, генетическими дефектами ферментов и белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Когда концентрация билирубина в крови превышает норму более чем в 2,5 раза, он поступает в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение склер глаз, кожи и слизистых оболочек из-за отложения в них билирубина называют желтухой.

5. При дифференциальной диагностике желтух в крови определяют концентрацию прямого, непрямого и общего билирубина, в моче - содержание прямого билирубина и уробилина, в кале - содержание уробилина (стеркобилина). В зависимости от механизма возникновения различают несколько типов желтух.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо- 6-фосфат дегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны эритроцитов, отравлении сильными окислителями, переливании несовместимых групп крови. При этом увеличивается по сравнению с нормой поступление билирубина в кровь и образование непрямого билирубина. Уровень непрямого билирубина в крови возрастает в 2-3 раза по сравнению с нормой, так как потенциальная способность гепатоцитов инактивировать билирубин ограничена. В моче и кале повышено содержание уробилина и стеркобилина, соответственно.

Механическая (подпеченочная) желтуха является результатом нарушения секреции желчи, вызванным закупоркой желчных протоков камнями или послеоперационными рубцами. В крови повышается концентрация непрямого и прямого билирубина, который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В моче и кале отсутствуют уробилин и стеркобилин, поэтому кал больных ахолический (бесцветный).

Печеночно-клеточная (печеночная) желтуха сопровождает разные формы гепатита. В этом случае снижается способность гепатоцитов захватывать билирубин из крови и экскретировать его в кишечник, поэтому в крови повышается концентрация прямого и непрямого билирубина, а в моче и кале снижается содержание конечных продуктов распада гема. Поскольку концентрация прямого билирубина в крови превышает почечный порог, то он фильтруется в мочу, окрашивая ее в коричневый цвет. Из-за снижения содержания стеркобилина кал больных светлый.

Желтуха новорожденных - это «физиологическая» желтуха. Она обусловлена большим по сравнению взрослым организмом количеством эритроцитов в расчете на массу тела. После рождения ребенка эритроциты разрушаются, так как HbF замещается HbA. Кроме того, у новорожденных может наблюдаться запаздывание «включения» гена глюкуронилтрансферазы, недостачная способность гепатоцитов улавливать билирубин из крови и экскретировать прямой билирубин в желчь. Неконъюгированный билирубин проходит через гематоэнцефалический барьер и, являясь разобщителем окислительного фосфорилирования, снижает синтез АТФ в клетках головного мозга и вызывает пирогенное действие. Дегенеративные изменения нервных клеток приводят к билирубиновой энцефалопатии. Новорожденным назначают барбитураты для индукции синтеза глюкуронилтрансферазы. Кроме того, для снижения уровня неконъюгированного билирубина используют фототерапию новорожденных сине-зеленым светом с длиной волны 620 нм. В результате такого облучения билирубин окисляется и превращается в гидрофильные фотоизомеры, которые поступают в почки и выводятся из организма с мочой.

Наследственные желтухи обусловлены генетическими дефектами белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Например, синдром Жильбера связан с генетическими дефектами белков, захватывающих билирубин из крови, синдром Дубина-Джонса - с дефектом белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в кишечник, а при синдроме Криглера-Найяра нарушена первичная структура глюкуронилтрансферазы.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ ВНЕАУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

1. Составьте схему синтеза гема, указав регуляторные ферменты и их аллостерические ингибиторы.

2. Рассчитайте количество молекул глицина, необходимое для синтеза молекулы гема, и число атомов азота аминогрупп глицина, включающихся в состав пиррольных колец гема.

3. Объясните, почему при наследственных дефектах ферментов синтеза гема кожа больных обладает повышенной чувствительностью к солнечному облучению, а моча приобретает красный цвет. Накопление каких промежуточных продуктов синтеза гема вызывает эти симптомы? Как называются болезни, обусловленные генетическими дефектами ферментов синтеза гема?

4. Укажите причину возникновения порфирий у некоторых новорожденных при лечении сульфаниламидами.

5. Используя схему метаболизма железа (рис. 13.7), укажите обозначенные цифрами:

1 - условия среды и витамин, способствующие освобождению железа из

солей органических кислот, содержащихся в пище;

2 - белок, регулирующий поступление железа из энтероцитов в капил-

ляры крови;

3 - белок, связывающий избыток железа в энтероцитах;

4 - фермент, окисляющий железо в крови и облегчающий включение

железа в апотрансферрин;

5 - белок, транспортирующий железо в крови;

6, 7 - белки, которые аккумулируют и депонируют железо в тканях; основные железосодержащие белки:

8 - костного мозга;

10-других тканей;

11-основной гемсодержащий белок эритроцитов.

6. Перенесите в тетрадь и заполните таблицу 13.1. Таблица 13.1. Анемии и их характеристики

Рис. 13.7. Поступление, транпорт и использование железа в организме

7. В схеме превращения билирубиндиглюкуронида в кишечнике (рис. 13.8) укажите вещества А, Б, В, Г.

Рис. 13.8. Превращения билирубиндиглюкуронида в кишечнике

Таблица 13.2. Дифференциальная диагностика различных видов наследственных желтух

Синдром	Причины возникновения	Биохимические показатели обмена билирубина
		Кровь			Моча
		Общий билирубин	Билирубин непрямой	Билирубин прямой	Билирубин прямой	Уробилин	Стеркобилин
Синдром Жильбера	Нарушен захват гепатоцитами билирубина из крови
Криглера-	Дефект глюкуронилтранс- феразы
Синдром Ротора и Дубина- Джонсана	Нарушено выделение билирубина в желчь

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Выберите правильные ответы. Синтез гема:

A. Происходит в эритроцитах

Б. Снижается при авитаминозе В 6

B. Регулируется гемом и гемоглобином

Г. Тормозится при дефиците железа в организме Д. Локализован в митохондриях

2. Выберите правильный ответ. Феррохелатаза:

A. Активируется аскорбиновой кислотой Б. Содержит кофермент биотин

B. Присоединяет железо к порфобилиногену Г. Является аллостерическим ферментом

Д. Присоединяет железо к протопорфирину

3. Выберите правильные ответы.

A. Суточная потребность в железе - 10-20 мг

Б. Причина макроцитарной анемии - дефицит железа в организме

B. После распада гема железо используется повторно

Г. Основная часть железа в организме содержится в геме

Д. Большая часть железа в организме находится в ферритине

4. Выберите правильные ответы. Железо в организме:

A. Необходимо для синтеза гемопротеинов Б. Депонируется в ферритине

B. Транспортируется церулоплазмином

Г. Избыток аккумулируется гемосидерином Д. Транспортируется гемоглобином

5. Выберите правильные ответы. Железодефицитные анемии могут возникнуть при:

A. Систематических кровопотерях

Б. Повышении свертываемости крови

B. Снижении синтеза трансферрина Г. Беременности

Д. Недостатке железа в пище

6. Выберите правильные ответы. Причинами гемохроматоза могут быть:

A. Недостаточность синтеза ферритина Б. Интенсивная лактация

B. Частые переливания крови

Г. Повышение всасывания железа в кишечнике Д. Снижение свертываемости крови

7. Установите правильную последовательность событий. При катаболизме гема:

A. Гемоксигеназная система эндоплазматического ретикулума превращает гемоглобин в биливердин

Б. Билирубин соединяется с альбумином

B. Биливердинредуктаза восстанавливает биливердин в билирубин Г. В гепатоцитах образуется конъюгированный билирубин

Д. Непрямой билирубин транспортируется кровью в печень

8. Выберите правильные ответы. Глюкуронилтрансфераза:

A. Катализирует реакцию конъюгации

Б. Индуцируется фенобарбиталом и этанолом

B. Участвует в образовании прямого билирубина Г. Содержится в гепатоцитах

Д. Необходима для обезвреживания прямого билирубина

9. Установите соответствие.

A. Непрямой билирубин

Б. Билирубиндиглюкуронид

B. Уробилиноген Г. Биливердин Д. Уробилин

1. Концентрация в крови повышается при гемолитической желтухе

2. В составе желчи секретируется в кишечник

3. В норме содержится в моче

10. Выберите правильные ответы. При паренхиматозной желтухе:

A. Увеличивается концентрация прямого билирубина в крови Б. В моче присутствует билирубин

B. В кале увеличено содержание стеркобилина

Г. Повышается уровень непрямого билирубина в крови Д. Кал ахолический (обесцвечен)

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К «ЗАДАНИЯМ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ»

1. Б, В, Г

3. В, Г

4. А, Б, Г

5. А, В, Г, Д

6. В, Г

7. А→В→Б→Д→Г

8. А, Б, В, Г

9. 1-А, 2-Б, 3-Д

10. А, Б, Г

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

2. Порфирии

3. Ферритин

4. Ферроксидаза (церулоплазмин)

5. Трансферрин

6. Железодефицитная анемия

7. Гемохроматоз

8. Биливердин

9. Билирубин (прямой и непрямой)

10. Уробилиногены

11. Уробилин

12. Стеркобилин

13. Желтухи: гемолитическая (надпеченочная), печеночно-клеточная (печеночная), механическая (подпеченочная), новорожденных, наследственные.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

Решите задачи

1. Молодая девушка обратилась к дерматологу по поводу красноты, отечности и зуда, появившихся на открытых участках кожи после загородной прогулки в солнечный день. Врач выяснил, что пациентка принимала лекарство

бисептол (препарат, содержащий сульфаниламид) в связи с обострением хронического бронхита. В крови больной обнаружены 5-аминолевулинат и порфобилиноген, моча окрашена в красный цвет. Объясните причину фотодерматоза у этой пациентки и установите заболевание, которым она страдает. Для этого:

а) напишите две первые реакции метаболического пути, в котором обнаруженные в крови пациентки вещества являются промежуточными продуктами;

б) назовите фермент, синтез которого индуцируют сульфаниламиды, укажите механизм его регуляции;

в) объясните молекулярные механизмы возникновения симптомов заболевания.

2. Больному, страдающему железодефицитной анемией, врач назначил лекарственный препарат ферро-фольгамма, содержащий аскорбиновую кислоту, сульфат железа, фолиевую кислоту и витамин В 12 Обоснуйте рекомендацию врача, описав роль каждого компонета препарата в метаболизме железа, синтезе гема и гемоглобина.

3. Врожденная атрансферринемия (болезнь Хелмейера) сопровождается нарушением включения железа в синтез гема. Объясните причину железодефицитного состояния, обусловленного недостаточностью трансферрина. Для этого:

а) опишите этапы поступления экзогенного железа в клетки;

б) укажите роль трансферрина в метаболизме железа.

4. В инфекционное отделение больницы поступил пациент с жалобами на слабость, повышенную температуру - 38,5 °С и с выраженной желтушной окраской кожи и слизистых оболочек. Концентрации прямого и непрямого билирубина в крови пациента повышены. В моче присутствует прямой билирубин, содержание уробилина в моче и стеркобилина в кале снижено. Каким типом желтухи страдает пациент? Для ответа на вопрос:

а) представьте схему образования непрямого билирубина;

б) напишите схему реакций конъюгации билирубина;

в) перечислите свойства прямого и непрямого билирубина, объясните причины токсичности неконъюгированного (непрямого) билирубина;

г) укажите, активность каких органоспецифичных ферментов гепатоцитов определяют в крови для диагностики патологий печени, и опишите основные принципы, лежащие в основе энзимодиагностики.

5. Двум новорожденным, у которых была обнаружена желтуха, врач рекомендовал фототерапию. У одного ребенка состояние улучшилось и симптомы желтухи исчезли. Второму ребенку облучение сине-зеленым светом не помогло, поэтому ему назначили фенобарбитал. Однако такое лечение оказалось неэффективным, и у ребенка появились симптомы энцефалопатии. Обоснуйте рекомендации врача и объясните результаты лечения. Для этого:

а) объясните возможные причины возникновения «физиологической» желтухи новорожденных;

б) укажите, как изменяется концентрация билирубина в крови, стеркобилина и уробилина соответственно в кале и моче больных детей;

в) объясните механизмы лечебного действия фототерапии и фенобарбитала и напишите схему реакции, на скорость которой влияет фенобарбитал;

г) перечислите возможные причины желтухи у второго новорожденного.

6. У больного с генетическим дефектом белка плазматической мембраны эритроцитов появилась желтушность склер, слизистых оболочек и кожи. В крови пациента повышена концентрация непрямого билирубина, кал интенсивно окрашен, в моче билирубин отсутствует. Какой диагноз можно поставить этому пациенту? Для ответа на вопрос:

а) укажите концентрацию общего билирубина в крови в норме;

б) опишите этапы катаболизма гема;

в) объясните причину повышения непрямого билирубина в крови пациента.

7. При определении концентрации прямого и непрямого билирубина в крови трех больных с желтушностью склер, слизистых оболочек и кожи были получены результаты, представленные в табл. 13.3.

Таблица 13.3. Содержание прямого и непрямого билирубина в крови мкмоль/л

Установив соответствие, определите, каким типом желтухи страдает каждый из обследованных пациентов:

а) гемолитическая желтуха, вызваннная генетическим дефектом белка плазматической мембраны эритроцитов;

б) паренхиматозная желтуха, развившаяся при вирусном гепатите;

в) обтурационная желтуха, вызванная обострением желчнокаменной болезни.

Н.Г.Колосова, Г.Н.Баяндина, Н.Г.Машукова, Н.А.Геппе
Кафедра детских болезней Первого МГМУ им.И.М.Сеченова

Уменьшение количества железа в организме (в тканевых депо, в сыворотке крови и костном мозге) приводит к нарушению образования гемоглобина и снижению темпов его синтеза, развитию гипохромной анемии и трофическим расстройствам в органах и тканях. Лечение анемии у детей должно быть комплексным и базироваться на нормализации режима и питания ребенка, возможной коррекции причины железодефицита, назначении препаратов железа, сопутствующей терапии. Современные требования к пероральным препаратам железа, применяемым в детской практике, включают высокую биодоступность, безопасность, хорошие органолептические свойства, возможность выбора наиболее удобной лекарственной формы, комплаентность. В наибольшей степени этим требованиям отвечают препараты железа (III)-гидроксид-полимальтозного комплекса (Мальтофер).
Ключевые слова: анемия, железодефицит, дети, Мальтофер.

Iron exchange in the body and ways of correction of its abnormalities
N.G.Kolosova, G.N.Bayandina, N.G.Mashukova, N.A.Geppe
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Decrease of iron in the body (inside tissue depots, in serum and bone marrow) resulted in disturbances of hemoglobin formation, hypochromic anemia development and trophic disorders in organs and tissues. Treatment of anemia in children should be complex and based on normalization of nutrition, correction of cause of iron deficiency, iron preparation administration and concomitant therapy. Current demands for per oral iron medications for childrens include high bioavailability, safety, good organoleptic properties, possibility to choose most comfortable form of drug as well as appropriate compliance. Iron (III)-hydroxide polymaltose complex drugs such as Maltofer® comply with these criteria best of all.
Key words: anemia, iron deficiency, childrens, Maltofer.

Сведения об авторах:
Колосова Наталья Георгиевна – доцент кафедры детских болезней, к.м.н.
Баяндина Галина Николаевна – доцент кафедры детских болезней, к.м.н.
Машукова Наталья Геннадьевна – ассистент кафедры детских болезней, к.м.н.
Геппе Наталья Анатольевна – д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, зав. кафедрой детских болезней

Железо – очень важный микроэлемент для нормального функционирования биологических систем организма. Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций и незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, таких как дыхание, кроветворение, иммунобиологические и окислительно-восстановительные реакции. Железо является незаменимой составной частью гемоглобина и миогемоглобина и входит в состав более 100 ферментов, контролирующих: обмен холестерина, синтез ДНК, качество иммунного ответа на вирусную или бактериальную инфекцию, энергетический обмен клеток, реакции образования свободных радикалов в тканях организма. Суточная потребность ребенка в железе в зависимости от возраста составляет 4-18 мг. Как правило, поступающей пищи хватает, чтобы перекрывать потребность организма в железе, но в некоторых случаях необходимо дополнительное поступление железа. Основными источниками железа служат: крупа, печень, мясо. У детей до 1 года усваивается до 70% железа пищи, у детей до 10 лет – 10%, у взрослых – 3%.
В организме железо содержится в нескольких формах. Клеточное железо составляет значительную часть от общего количества, участвует во внутреннем обмене и входит в состав гемсодержащих соединений (гемоглобина, миоглобина, ферментов, например, цитохромов, каталаз, пероксидазы), негемовых ферментов (например, НАДН-дегидрогеназы), металлопротеидов (например, аконитазы). К внеклеточному железу относят свободное железо плазмы и железосвязывающие сывороточные белки (трансферрин, лактоферрин), участвующие в транспорте железа. Железо запасов находится в организме в виде двух белковых соединений – ферритина и гемосидерина – с преимущественным отложением в печени, селезенке и мышцах и включается в обмен при недостаточности клеточного железа.
Источником железа в организме являются пищевое железо, всосавшееся в кишечнике, и железо из разрушаемых в процессе обновления клеток эритроцитов. Различают гемовое (содержащее протопорфирин) и негемовое железо. Обе формы усваиваются на уровне эпителиоцитов двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей. В желудке возможна абсорбция только негемового железа, на долю которого приходится не более 20%. В эпителиоцитах гемовое железо распадается на ионизированное железо, окись углерода и билирубин, причем усвоение его не связано с кислотно-пептической активностью желудочного сока. Негемовое железо, получаемое из пищи, первоначально образует легко растворимые соединения с компонентами пищи и желудочного сока, что благоприятствует его усвоению. Ускоренное усвоение железа происходит под влиянием янтарной, аскорбиновой, пировиноградной, лимонной кислот, а также фруктозы, сорбита, метионина и цистеина. Напротив, фосфаты, а также сок поджелудочной железы, содержащий ингибиторы всасывания железа, ухудшают его абсорбцию.
Транспорт железа осуществляется белком трансферрином, который переносит железо в костный мозг, в места клеточных запасов железа (паренхиматозные органы, мышцы) и во все клетки организма для синтеза ферментов. Железо погибших эритроцитов фагоцитируют макрофаги. Физиологическая потеря железа происходит с калом. Незначительная часть железа теряется с потом и клетками эпидермиса. Общая потеря железа – 1 мг/сут. Также физиологическими считают потери железа с менструальной кровью, с грудным молоком.
Дефицит железа в организме развивается, когда потери его превышают 2 мг/сут. Организм регулирует запасы железа в зависимости от его потребностей путем увеличения его усвоения при прежнем количестве. Кальций, витамины С, В12, кислота желудочного сока, пепсин, медь способствуют усвоению железа, особенно если они поступают из животных источников. Фосфаты, входящие в состав яиц, сыра и молока; оксалаты, фитаты и танины, содержащиеся в черном чае, отрубях, кофе препятствуют усвоению железа. Снижение кислотности желудочного сока в результате продолжительного приема антацидов или препаратов для уменьшения кислотности также сопровождается уменьшением усвоения железа.
Всасываемость железа определяется взаимоотношением трех главных факторов: количеством железа в просвете тонкой кишки, формой катиона железа, функциональным состоянием слизистой оболочки кишечника. В желудке ионное трехвалентное железо переходит в двухвалентную форму. Всасывание железа осуществляется и наиболее эффективно протекает главным образом в двенадцатиперстной и в начальной части тощей кишки. Этот процесс проходит следующие этапы:

Захват клетками слизистой оболочки (ворсинками) тонкого кишечника двухвалентного железа и окисление его в трехвалентное в мембране микроворсинок;
перенос железа к собственной оболочке, где оно захватывается трансферрином и быстро переходит в плазму.

Механизмы регуляции всасывания железа окончательно не выяснены, но твердо установлено, что всасывание ускоряется при его дефиците и замедляется при увеличении его запасов в организме. В дальнейшем, часть железа поступает в депо слизистой оболочки тонкой кишки, а другая – всасывается в кровь, где соединяется с трансферрином. На уровне костного мозга трансферрин как бы «отгружает» железо на мембрану эритрокариоцитов, а проникновение железа внутрь клетки происходит при участии трансферриновых рецепторов, расположенных на мембране клеток. В клетке железо освобождается от трансферрина, поступает в митохондрии и используется в синтезе гема, цитохромов и других железосодержащих соединений. Хранение и запас железа после вхождения его в клетку регулируют железорегуляторные белки. Они связываются с трансферриновыми рецепторами и ферритином; на этот процесс влияют содержание эритропоэтина, уровень запасов тканевого железа, оксид азота, окислительный стресс, гипоксия и реоксигенация. Железорегуляторные белки служат модуляторами метаболизма железа в клетке. В клетках – предшественницах эритропоэза эритропоэтин повышает способность регуляторных белков связываться с трансферриновыми рецепторами, благодаря чему повышается захват железа клетками. При железодефицитной анемии этот процесс активируется в связи с уменьшением запасов железа в депо, гипоксией и повышенным синтезом эритропоэтина.
Факторы, влияющие на поглощение ионного железа:

Факторы органов пищеварения – наиболее важные из них: желудочный сок; термолабильные белки сока поджелудочной железы, препятствующие поглощению органического железа; восстановительные агенты пищи, увеличивающие поглощение железа (аскорбиновая, янтарная и пировиноградная кислота, фруктоза, сорбит, алкоголь) или тормозящие его (бикарбонаты, фосфаты, соли фитовой кислоты, оксалаты, кальций);
эндогенные факторы – количество железа в запасе влияет на скорость его поглощения; высокая эритропоэтическая активность увеличивает поглощение железа в 1,5-5 раз и наоборот; уменьшение количества гемоглобина в крови увеличивает поглощение железа.

Несмотря на относительную легкость диагностики и лечения дефицит железа остается основной проблемой здравоохранения во всем мире. По данным ВОЗ, дефицит железа встречается, как минимум, у каждого 4-го младенца; у каждого 2-го ребенка в возрасте до 4 лет; у каждого 3-го ребенка в возрасте от 5 до 12 лет.
Особенно чувствительны к недостатку железа маленькие дети. Так как железо участвует в построении некоторых структур головного мозга, недостаток его во внутриутробном периоде и у детей первых двух лет жизни приводит к серьезным нарушениям обучаемости и поведения. Эти нарушения очень стойки, возможно, пожизненны. Дефицит железа у плода, новорожденного, в грудном возрасте может привести к нарушению умственного развития, гипервозбудимости в сочетании с синдромом невнимательности, плохой познавательной функцией и задержке психомоторного развития, вследствие функциональной недостаточности миоцитов и замедления миелинизации нервных волокон.
У новорожденных и детей грудного возраста значительную долю среди всех видов анемий занимает железодефицитная анемия (ЖДА). Известно, что единственным источником железа для плода является кровь матери. Поэтому решающую роль в процессах антенатального поступления железа в организм плода играют состояние маточно-плацентарного кровотока и функциональный статус плаценты, при нарушении которых уменьшается поступление железа в организм плода. Непосредственной причиной развития ЖДА у ребенка является дефицит железа в организме, который зависит от обеспеченности плода железом внутриутробно и новорожденного после рождения (экзогенное поступление железа в составе грудного молока или смесей и утилизация железа из эндогенных запасов).
Так как дети первых месяцев жизни быстро растут, у них очень быстро истощаются запасы железа, полученные во внутриутробном периоде. У доношенных детей это происходит к 4-5-му месяцу жизни, а у недоношенных детей уже к 3-му месяцу жизни.
Известно, что кроветворение недоношенных новорожденных с 2,5-3-месячного возраста вступает в железодефицитную фазу с развитием у большинства из них, без дополнительного введения железа, поздней анемии недоношенных, характеризующейся всеми признаками дефицита этого микроэлемента. Развитие анемии в этой возрастной группе объясняется первоначально небольшим депо железа (в результате недостаточных фетальных запасов железа к моменту рождения), большей потребностью в железе в процессе роста и недостаточным его поступлением с пищей. Частота возникновения поздней анемии недоношенных составляет 50-100% и зависит от степени недоношенности, вредных факторов перинатального периода (гестоз, ЖДА беременных II-III степеней, хронические болезни матери, инфекции, перинатальные кровопотери), характера выхаживания и вскармливания, патологии постнатального периода (дисбактериоз, гипотрофия, рахит), а также от своевременности и качества профилактики анемии препаратами железа.
У детей и подростков с дефицитом железа развивается эпителиопатия с нарушением кишечного всасывания и недостаточностью дериватов кожи (плохой рост волос и ногтей). У подростков дефицит железа приводит к нарушениям памяти и социального поведения, снижению интеллектуальных возможностей. Дефицит железа способен вызвать и другие расстройства в состоянии здоровья детей в связи с избирательными эффектами металлоферментов, содержащих Fe, а их известно более 40.
Причины дефицита железа:

Недостаточное поступление (неадекватное питание, вегетарианская диета, недоедание);
снижение всасывания железа в кишечнике;
нарушение регуляции обмена витамина С;
избыточное поступление в организм фосфатов, оксалатов, кальция, цинка, витамина Е;
поступление в организм железосвязывающих веществ (комплексонов);
отравление свинцом, антацидами;
усиленное расходование железа (в периоды интенсивного роста и беременности);
потери железа связанные с травмами, кровопотерями при операциях, обильными менструациями, язвенными болезнями, донорством, занятиями спортом;
гормональные нарушения (дисфункция щитовидной железы);
гастриты с пониженной кислотообразующей функцией, дисбактериоз;
различные системные и опухолевые заболевания;
глистная инвазия.

Основные проявления дефицита железа:

Развитие железодефицитных анемий;
головные боли и головокружения, слабость, утомляемость, непереносимость холода, снижение памяти и концентрации внимания;
замедление умственного и физического развития у детей, неадекватное поведение;
учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке;
растрескивание слизистых оболочек в углах рта, покраснение и сглаженность поверхности языка, атрофия вкусовых сосочков;
ломкость, утончение, деформация ногтей;
извращение вкуса (тяга к поеданию непищевых веществ), особенно у детей младшего возраста, затрудненное глотание, запоры;
угнетение клеточного и гуморального иммунитета;
повышение общей заболеваемости (простудные и инфекционные болезни у детей, гнойничковые поражения кожи, энтеропатии);
увеличение риска развития опухолевых заболеваний.

При железодефицитной анемии в анализах периферической крови еще до снижения показателей гемоглобина и числа эритроцитов, появляются признаки анизоцитоза (выявляемые морфологически или регистрируемые по увеличению RDV-показателя ширины распределения эритроцитов свыше 14,5%) за счет микроцитоза (снижение показателя MCV – среднего объема эритроцитов, менее 80 фл). Затем выявляется гипохромия (снижение цветового показателя до уровня менее 0,80 или показателя MCH – среднего содержания гемоглобина – менее
27 пг). В амбулаторной практике чаще используется морфологическая характеристика эритроцитов и определение цветового показателя.
Биохимическим критерием ЖДА является снижение уровня сывороточного ферритина до уровня менее 30 нг/мл (норма 58-150 мкг/л). Ферритин – растворимый в воде комплекс гидроокиси железа с белком апоферритином. Он находится в клетках печени, селезенки, костного мозга и ретикулоцитах. Ферритин является основным белком человека, депонирующим железо. Хотя в крови ферритин присутствует в небольших количествах, его концентрация в плазме отражает запасы железа в организме. Определение ферритина в сыворотке используется для диагностики и мониторинга дефицита или избытка железа, дифференциальной диагностики анемий. Другие показатели, такие как сывороточное железо, железосвязывающая способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина и др., менее чувствительны, лабильны и поэтому недостаточно информативны.
Лечение анемии у детей должно быть комплексным и базироваться на нормализации режима и питания ребенка, возможной коррекции причины железодефицита, назначении препаратов железа, сопутствующей терапии. При ЖДА препараты железа назначают обычно внутрь, и лишь при заболеваниях, сопровождающихся нарушением всасывания или выраженных побочных явлениях, показаны внутримышечные или внутривенные инъекции лекарств. Длительность курса лечения составляет от 3 до 6 мес в зависимости от степени тяжести анемии. Такое длительное лечение необходимо, потому что восстановление запасов железа происходит медленно, уже после нормализации уровня гемоглобина. Суточная доза препаратов железа подбирается в соответствии с массой тела и возрастом ребенка, степенью тяжести дефицита железа. Учитывая длительность лечения, важно, чтобы препараты железа имели: хорошую переносимость, достаточную степень усвоения, эффективность.
Современные препараты железа, используемые в детской практике, делятся на 2 группы: препараты, содержащие соли железа (сульфат, хлорид, фумарат, глюконат) и препараты на основе полимальтозного комплекса. Следует отметить, что при применении препаратов солей железа возможны побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе, нарушения стула), а также окрашивание зубов и/или десен.
Препараты, представляющие собой неионные соединения железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса трехвалентного железа, относятся к высокоэффективным и безопасным препаратам железа. Структура комплекса состоит из многоядерных центров гидроксида Fe (III), окруженных нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Комплекс имеет большой молекулярный вес, что затрудняет его диффузию через мембрану слизистой кишечника. Химическая структура комплекса максимально приближена к структуре естественных соединений железа с ферритином. Абсорбция железа в виде ГПК имеет принципиально иную схему по сравнению с его ионными соединениями и обеспечивается поступлением Fe (III) из кишечника в кровь путем активного всасывания. Из препарата железо переносится через щеточную каемку мембраны на белке-переносчике и высвобождается для связывания с трансферрином и ферритином, в блоке с которыми депонируется и используется организмом по мере необходимости. Физиологические процессы саморегуляции полностью исключают возможность передозировки и отравления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что при насыщении организма железом его резорбция прекращается по принципу обратной связи. Основываясь на физико-химических особенностях комплекса, в частности, на том, что активный транспорт железа осуществляется по принципу конкурентного обмена лигандами (их уровень определяет скорость абсорбции железа), доказано отсутствие его токсичности. Неионная структура комплекса обеспечивает его стабильность и перенос железа с помощью транспортного белка, что предотвращает в организме свободную диффузию ионов железа, т.е. прооксидантные реакции. Взаимодействия гидроксид-полимальтозного комплекса Fe3+ с компонентами пищи и лекарственными препаратами не происходит, что позволяет использовать неионные соединения железа, не нарушая режим питания и терапии сопутствующей патологии. Побочные эффекты практически не встречаются при использовании препаратов нового поколения (гидроксид-полимальтозный комплекс) и, как показали клинические испытания, проведенные в России и за рубежом, они эффективны, безопасны, лучше переносятся детьми.
В раннем детском возрасте, когда необходимо длительное, в течение нескольких недель и месяцев, введение лекарственных средств, абсолютное предпочтение отдается специальным детским формам препаратов. Из имеющихся на отечественном рынке ферропрепаратов вызывает интерес Мальтофер. Препарат представляет собой комплексное соединение гидроксида трехвалентного железа с полимальтозой. Мальтофер выпускается в форме жевательных таблеток, сиропа и капель, что делает его удобным в применении в любом возрасте, в том числе и у новорожденных. Жидкая консистенция препарата обеспечивает максимальный контакт с абсорбирующей поверхностью кишечных ворсинок. Эффективность и безопасность препаратов на основе ГПК трехвалентного железа, разработанного Швейцарской фирмой «Вифор» Интернэшнл, Инк., продемонстрированы в более чем 60 рандомизированных исследованиях.
Препарат Мальтофер показан с младенческого возраста для коррекции железодефицитного состояния (прелатентного и латентного) и лечения ЖДА, обусловленной кровопотерями, алиментарного происхождения, при повышенных потребностях организма в железе в период интенсивного роста. Железодефицитные состояния характеризуются изолированной сидеропенией без снижения уровня гемоглобина и являются функциональными расстройствами, предшествующими развитию ЖДА. Препарат назначается в детском возрасте внутрь, во время или сразу после еды, капли допустимо смешивать с фруктовыми и овощными соками или с искусственными питательными смесями, не опасаясь снижения активности препарата. Дозировка и сроки лечения зависят от степени недостатка железа. Суточная доза может быть разделена на несколько приемов или принята однократно.
Клиническая эффективность препарата высока и приближается к 90%. Восстановление уровня гемоглобина при легкой и среднетяжелой анемии достигается уже к третьей неделе терапии. Однако критерием излечения ЖДА является не столько повышение уровня гемоглобина, сколько ликвидация дефицита железа в организме, ликвидация сидеропении. Поэтому критерием излечения является восстановление нормального уровня ферритина сыворотки. По данным исследователей, при использовании препарата Мальтофер сывороточный ферритин восстанавливается до нормальных значений к 6-8-й неделе терапии. Мальтофер хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных реакций. Возможны небольшая диспепсия и изменение окраски кала (обусловлена выведением невсосавшегося Fe и не имеет клинического значения).
Таким образом, Мальтофер представляет собой современный антианемический препарат, обеспечивающий физиологические потребности организма в железе, а также максимальный терапевтический эффект и высокую безопасность при лечении железодефицитной анемии у взрослых и детей. Многообразие форм делает препарат Мальтофер очень удобным для использования, особенно в гематологической педиатрической практике.
Значимость проблемы железодефицитной анемии у детей обусловлена ее большой распространенностью в популяции и частым развитием при различных заболеваниях, что требует постоянной настороженности врачей любых специальностей. Тем не менее, на современном этапе в арсенале врача имеется достаточно диагностических и лечебных возможностей для раннего выявления и своевременной коррекции анемии у детей.

Рекомендуемая литература
1. Анемии у детей. Диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Н.А.Финогенова и др. М.: МАКС Пресс, 2004; 216.
2. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. М.: Славянский диалог, 2001.
3. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии. Клиническая фармакология и терапия. 2000; 9: 2: 88-91.
4. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Захарова И. Н. Железодефицитные анемии у детей. М.: 1999.
5. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста и кормящих матерей и ее лечение и профилактика Мальтофером и Мальтофером-Фол. Педиатрия. 2001; 6: 27-32.
6. Block J., Halliday J.et al. Iron Metabolism in Health and Disease. W. B. Saunders company, 1994.
7. Maltofer, Product Monograph, 1996. Vifor (International) Inc.75 pp.