Apud серия клеток. Опухоли апуд (apud) - системы: причины, симптомы, диагностика, лечение

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии

Д иффузная эндокринная система

Выполнил

Научный руководитель:

· Немного истории

· Развитие клеток ДЭС

· Закономерности развития клеток ДЭС:

· Строение ДЭС

· Регенерация клеток ДЭС

· Заключение

· Список литературы

Особое место в эндокринологии и в механизмах гормональной регуляции занимает диффузная эндокринная система (ДЭС), или APUD-система – аббревиатура Amine Precursor Uptake and Decarboxylation – поглощение предшественника аминов и его декарбокслирование. Под ДЭС понимается комплекс рецепторно-эндокринных клеток (апудоцитов), основная масса которых расположена в пограничных тканях органов пищеварительной, дыхательной, мочеполовой и других систем организма и которые продуцируют биогенные амины и пептидные гормоны.

Немного истории

В 1870 году Р. Гейденгайн опубликовал данные о существовании в слизистой оболочке желудка хромаффинных клеток. В последующие годы их, а также еще и аргентофильные клетки, обнаружили в других органах. Их функции на протяжении нескольких десятилетий оставались невыясненными. Первые доказательства эндокринной природы этих клеток представили в 1902 году Бейлис и Старлинг. Они провели опыты на деневрированной и изолированной петле тощей кишки с сохраненными кровеносными сосудами. Было установлено, что при введении кислоты в кишечную петлю, лишенную каких бы то ни было нервных связей с остальным телом, наблюдается выделение поджелудочного сока. Было очевидно, что импульс от кишечника к поджелудочной железе, вызывающий секреторную деятельность последней, передавался не через нервную систему, а через кровь. А поскольку введение кислоты в воротную вену не вызывало поджелудочной секреции, было сделано заключение о том, что кислота вызывает в эпителиальных клетках кишечника образование какого-то вещества, которое вымывается из эпителиальных клеток с током крови и стимулирует секрецию поджелудочной железы.

В подтверждение этой гипотезы Бейлисом и Старлингом был проделан опыт, окончательно подтвердивший существование эндокриноцитов в кишечнике. Слизистая оболочка тощей кишки была растерта с песком в слабом растворе соляной кислоты, профильтрована. Полученный раствор вводили в яремную вену животного.

Через несколько мгновение поджелудочная железа отвечала более сильной секрецией, чем раньше.

В 1968 году английским гистологом Э.Пирсом была предложена концепция о существовании клеток серии АРUD, имеющих общие цитохимические и функциональные особенности. Аббревиатура АРUD составлена из начальных букв самых важных характеристик клеток. Уставлено, что эти клетки выделяют биогенные амины и пептидные гормоны и обладают рядом общих черт:

1) поглощают предшественники аминов;

Развитие клеток ДЭС

Согласно современным представлениям, клетки APUD-серии развиваются из всех зародышевых листков и присутствуют во всех тканевых типах:

1. производные нейроэктодермы (это нейроэндокринные клетки гипоталамуса, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, пептидэргические нейроны центральной и периферической нервной системы);

2. производные кожной эктодермы (это клетки APUD-серии аденогипофиза, клетки Меркеля в эпидермисе кожи);

3. производные кишечной энтодермы - это многочисленные клетки гастроэнтеропанкреатической системы;

4. производные мезодермы (например, секреторные кардиомиоциты);

5. производные мезенхимы - например, тучные клетки соединительной ткани.

Закономерности развития клеток ДЭС:

1. Ранняя дифференцировка клеток ДЭС в органах пищеварительной и дыхательной систем еще до появления специфических клеток-мишеней. Эти данные позволяют предположить, что раннее развитие эндокринных клеток в составе тех или иных тканей обусловлено участием их гормонов в регуляции механизмов эмбрионального гистогенеза.

2. Наиболее интенсивное развитие эндокринных аппаратов пищеварительной и дыхательной систем в период наиболее выраженного роста и дифференцировки тканей.

3. Появление клеток ДЭС в тех местах органов и тканей, где у взрослых они не встречаются. Примером этого может служить обнаружение клеток, секретирующих гастрин, в эмбриональной поджелудочной железе и исчезновение их в ней в постнатальный период. При синдроме Золлингера-Эллисона гастринсекретирующие клетки вновь дифференцируются в поджелудочной железе.

Строение ДЭС

Клетки ДЭС, расположенные в эпителии слизистых оболочек пищеварительного канала, воздухоносных и мочевыводящих путей, представляют собой эндоэпителиальные, одноклеточные железы, которые не образуют конгломератов.

В кишечнике между базальными мембранами клеток и лежащими под ними кровеносными сосудами и нервными окончаниями расположена прослойка соединительной ткани, никаких особых взаимоотношений между клетками эндокринного типа и капиллярами не обнаружено.

Клетки ДЭС, локализованные в эпителии, имеют крупные размеры, треугольную или грушевидную форму. Для них характерна светлая эозинофильная цитоплазма; секреторные гранулы, как правило, сконцентрированы на базальной поверхность клетки или вдоль нижней части ее боковой поверхности. В верхней части боковой поверхности эпителиальные клетки соединены плотными контактами, что препятствует диффузии секреторных продуктов в просвет желудочно-кишечного тракта, по крайней мере, в физиологических условиях. В тоже время часто обнаруживаются пузырьки непосредственно под той поверхностью клетки, которая обращена в просвет кишечника. Точное функциональное значение этих пузырьков не известно. Весьма вероятно, что они являются транспортной системой, направление работы которой будет установлено только в опытах с меченым объектом транспортировки или его предшественниками. Возможно, эти пузырьки образуются на поверхности, обращенной в просвет желудочно-кишечного тракта, и позволяют клетке поглощать содержимое просвета, в том числе и секретогенное; возможно, они происходят из ретикулума (или даже пластинчатого комплекса).

Все клетки ДЭС содержат эндоплазматическую сеть, аппарат Гольджи, свободные рибосомы и многочисленные митохондрии. Наиболее сложно классифицировать активно функционирующие клетки, гранулы которых находятся на разных стадиях секреторного конвейера и поэтому различны по размерам, плотности и характеру содержимого даже в одной клетке. Особенности формирования, созревания и дезинтеграции гранул для каждого типа эндокринных клеток индивидуальны, как и размеры, а также морфология зрелых секреторных гранул.

Все клетки ДЭС по особенностям секретирования могут быть разделены на два типа: открытый и закрытый.

Эндокринные клетки открытого типа всегда одним концом обращены в полость полого органа. Клетки этого типа непосредственно контактируют с содержимым указанных органов. Большинство таких клеток находиться в слизистой оболочке пилорической части желудка и тонкого кишечника. Верхушка клетки снабжена многочисленными микроворсинками. В функциональном отношении они представляют собой своеобразные биологические антенны, в мембраны которых вмонтированы рецепторные белки. Именно они воспринимают информацию о составе пищи, вдыхаемого воздуха и выводимых из организма конечных продуктах обмена веществ. В непосредственной близости с рецепторным комплексом располагается аппарат Гольджи. Таким образом, клетки открытого типа выполняют рецепторную функцию - в ответ на раздражение из секреторных гранул базальной части клеток выделяются гормоны.

В слизистой оболочке дна желудка эндокринные клетки не соприкасаются с содержимым просвета. Это эндокринные клетки закрытого типа. Они не контактируют с внешней средой, но воспринимают информацию о состоянии внутренней среды и выделением своих гомонов поддерживают ее постоянство. Считают, что эндокринные клетки закрытого типа реагируют на физиологические стимулы (механические, термические), а клетки открытого типа - на химические стимулы: вид и состав химуса.

Ответной реакцией клеток открытого и закрытого типов является выделение или накопление гормонов. На основании этого можно сделать заключение, что клетки ДЭС выполняют две основные функции: рецепторную - восприятие информации из внешней и внутренней сред организма и эффекторную- выделение гормонов в ответ на действие специфических раздражителей. Говоря о паракринных и эндокринных эффектах гормонов ДЭС, можно условно выделить три уровня их реализации: внутриэпителиальные паракринные влияния; эффекты, оказываемые в подлежащей соединительной, мышечной и других тканях; и, наконец, дистантные эндокринные влияния. Это дает основание полагать, что каждая клетка ДЭС является центром паракринно-эндокринного региона. Изучение микроокружения эндокринных клеток имеет существенное значение для понимания не только принципов гормональной регуляции, но и для объяснения локальных морфологических изменений при действии тех или иных факторов.

Возвращаясь к анализу функционального значения ДЭС, следует еще раз подчеркнуть, что клетки ДЭС выполняют как рецепторную, так и эффекторную (гормональную) функции. Это дает возможность высказать новую концепцию, согласно которой клетки ДЭС выступают в роли своеобразного диффузно организованного «органа чувств».

Специфическая деятельность ДЭС не ограничивается регуляцией внешнего обмена и барьерной функции эпителиальных тканей. Благодаря своим гормонам она осуществляет связи с другими регулирующими системами организма. Их анализ позволил сформулировать концепцию системы первичного реагирования, оповещения и защиты организма (СПРОЗО). Сущность ее заключается в том, что поступление любых веществ из внешней среды через эпителий во внутреннюю среду организма и выведение метаболитов из внутренней среды через эпителиальные ткани во внешнюю среду осуществляется под контролем СПРОЗО. В ее состав включены следующие звенья: эндокринное, представленное клетками ДЭС; нервное, состоящее из пептидэргических нейронов органов чувств и нервной системы, и местной иммунной защиты, образованное макрофагами, лимфоцитами, плазмоцитами и тканевыми базофилами.

Регенерация клеток ДЭС

Восстановительные процессы, развивающиеся в клетках ДЭС после воздействия факторов, приводящих к резкому функциональному напряжению эндокринного аппарата, характеризуется следующим спектром структурно-функциональных реакций:

1. Активацией секреторного процесса. Переход большинства эндокриноцитов из состояния физиологического покоя к активной секреции, что само по себе уже является одной из форм компенсаторной реакции, в ряде случаев сопровождается реализацией в клетках дополнительного механизма секретообразования. При этом формирование и созревание гранул, содержащих гормон, осуществляется в цистернах гранулярной эндоплазматической сети без участия комплекса Гольджи.

2. Способностью эндокриноцитов к регенерации путем митоза. Данная реакция исследована недостаточно и пока остается неясной. В эндокринном аппарате желудочно-кишечного тракта в условиях экспериментальной и клинической патологии фигуры митоза не обнаружены. Даже в отношении клеток панкреатических островков, наиболее изученных в этом плане, до настоящего времени единой точки зрения нет. Поскольку камбиальные элементы в панкреатических островках отсутствуют, митотическому делению подвергаются специализированные клетки. Имеются данные, что репаративная регенерация островков при частичной резекции поджелудочной железы осуществляется за счет митотического деления клеток.

3. Митозом камбиальных клеток эпителиального пласта с последующей их дифференцировкой по эндокринному типу.

Заключение

Выработка апудоцитами жизненно важных химических веществ определяет их значимость в регуляции процессов жизнедеятельности в норме и патологии.

Поскольку значительное участие в регуляции гомеостаза принимает ДЭС, то можно предположить, что изучение динамики ее функционального состояния может в дальнейшем быть использовано для разработки способов направленной коррекции нарушения гомеостаза при различных патологических состояниях. Поэтому изучение ДЭС является достаточно перспективной проблемой в медицине.

Список литературы

1. Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Е.Ф. Котовский. Гистология (учебник). – М.:Медицина, 1999г.

2. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. Эндокринология. – М.:Медицина, 2000г.

3. АПУД-система: достижения и перспективы изучения в онкорадиологии и патологии. Обнинск, 1988г.

4. Физиология. Под ред. К.В. Судакова. – М:Медицина, 2000г.

5. Яглов В.В. Актуальные проблемы биологии ДЭС. 1989г., том ХСVI, стр. 14-30.

1. APUD -СИСТЕМА И ЕЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Предположение о наличии в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта кле­ток, выполняющих эндокринную функцию, было высказано еще в 1914 году П. Массо-ном. Большую роль в развитии учения о данной функции пищеварительного тракта сыграли работы А. Пирса (1968-1976). Согласно его мнению существуют своеобразные клетки, характеризующиеся эмбриологической общностью, определенными морфоло­гическими и биохимическими свойствами, составляющие своеобразную систему APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxylation).

Эти клетки характеризуются высоким содержанием аминов (Amine). способностью к усвоению предшественников аминов (Precursor Uptake) и наличием фермента декар-боксилазы (Decarboxylation).

APUD-клетки локализованы в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе, мозго­вом слое надпочечников, пищеварительном тракте. Как отмечает К. Welbourn с соавт. (1974) "пищеварительный тракт является самой большой эндокринной фабрикой орга­низма".

К APUD-клеткам относится 36 разновидностей клеток, 28 из которых являются произ­водными эктодермы (A.Pearse et all., 1976), источник остальных 18 разновидностей по­ка не выяснен.

Количество клеток с неидентифицированными функциями по окраске и данным электронной микроскопии, относящихся к системе APUD, а также гормонов неясного происхождения, как отмечают М. Grossman с соавт., (1974) и A. Pearse (1974), еще дос­таточно значительно.

Всю систему APUD-клеток подразделяют на 3 группы (A. Pearse, I. Polak. 1978): 1. Нейроэндокринные клетки, происходящие из нервного гребешка (их 7 типов, например, С-клетки, продуцирующие калыщтонин).

2. Клетки, происходящие из нейтральной эктодермы (их 20 типов). Они в подав­ляющем большинстве локализованы в мозговой ткани, продуцирующие, например, люлиберин, тиреолиберин и др.

3. Клетки желудочно-кишечно-панкреатической системы (GEP-celes). Они имеют эктобластическое происхождение. Это самая большая группа клеток APUD-системы.

Гормоны желудочно-кишечного тракта и места их образования

Название гормона

Место выработки гормона

Типы эндокринных клеток

Соматостатин

Желудок, проксимальный отдел тонкой кишки, под­желудочная железа

Вазоактивный интести-нальный пептид (ВИП)

Во всех отделах ЖКТ

Di -клетки

Панкреатический полипеп­тид (ПП)

Поджелудочная железа

Антральная часть желудка, поджелудочная железа, проксимальный отдел тон­кой кишки

Антральный отдел желудка

Бульбогастрон

Антральньгй отдел желудка

Дуокринин

Антральный отдел желудка

Бомбезии

Желудок и проксимальный отдел тонкой кишки

Секретин

Тонкий кишечник

Холецистокинин-панкреозимин (ХЦК-ПЗ)

Тонкий кишечник

Энтероглюкагон

Тонкий кишечник

Проксимальный отдел тон­кой кишки

ЕС;-клетки

Гастроингибирующий пеп­тид (GIP)

Тонкий кишечник

Нейротензин

Дистальный отдел тонкой кишки

Энкефалины (эндорфины)

Проксимальный отдел тон­кой кишки и поджелудоч-

ная железа

Субстанция Р

Тонкая кишка

ЕС 1-клетки

Вилликинин

Двенадцатиперстная кишка

ЕС i -клетки

Энтерогастрон

Двенадцатиперстная кишка

ЕС i-клетки

Серотонин

Желудочно-кишечный тракт

ЕС]. ЕСг-клетки

Поджелудочная железа

Глюкагон

Поджелудочная железа

Эндокринные клетки ЖКТ характеризуются следующими особенностями, отличаю­щими их от кишечных клеток (энтероцитов):

1. Низким уровнем гранулярного эндоплазматического ретикулюма.

2. Высоким содержанием свободных рибосом.

3. Высоким уровнем гладкого ретикулюма в форме везикул.

4. Электронноплотными и лабильными при фиксации митохондриями.

5. Связанными с мембраной секреторными пузырьками с оксинофяльным содержи-
мыым.

Согласно выработанной единой терминологии, получившей название Висбаден-ской (1970), с новыми поправками, сделанными на встрече пяти исследовательских групп (в том числе участников Висбаденского соглашения и группы японских уче­ных) в Болонье (1973), в ЖКТ классифицируют следующие типы эндокринных клеток:

В желудке - ЕС, G, ECL, AL, D, D,.

В кишке - ЕС, S, EG, G, I, D, D,.

В поджелудочной железе - А, В, D, Di.

G -клетки. Методами иммуноморфологического, иммунофлюоресцентного анализа, с использованием антигастриновои сыворотки доказана связь данного типа клеток с про­дукцией гормона гастрина. Указанные клетки локализованы в слизистой пилорической области желудка, его кардиальной и антральной частях, в двенадцатиперстной кишке, особенно в ее луковице, тощей кишке (в меньшем количестве). На апикальной мембра­не G-клеток имеются микроворсинки.

ЕС-клетки. Клетки данного типа (аргентоффинные, энтерохромаффинные, клетки Кульчицкого) встречаются вдоль всего ЖКТ, локализуясь преимущественно у осно­вания пилорических желез желудка или в криптальнои области ворсинок тонкой киш­ки, Апикальная поверхность данных клеток снабжена небольшими микроворсинками. ЕС-клетки являются продуцентами 5-гидрокситриптамина. Однако результаты иссле­дований, полученные в последние годы, позволяют полагать, что кроме указанного вещества ЕС-клетками продуцируется полипептидный продукт, являющийся мотили-ном.

В фундальной части желудка встречаются энтерохромаффинаподобные клетки ECL, отличающиеся от ЕС-клеток по некоторым деталям ультраструктуры.

EG -клетки (энтероглюкагоновые). Локализованы в слизистой оболочке на всем про­тяжении тонкого и толстого кишечника. Клетки данного типа являются продуцентами энтероглюкагона.

1-клетки. Встречаются в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тощей кишок. Их гранулы схожи с гранулами EG- и S-клеток по электронной плотности, но по раз­мерам занимают промежуточное место (это определило название клеток - intermediate). I-клетки являются продуцентами холецистокинина-панкреозимина.

S -клетки. Располагаются в криптах двенадцатиперстной кишки и в проксимальных отделах тощей. У человека их количество сравнительно невелико. S-клетки являются продуцентами секретина.

D -клетки. Располагаются в слизистой оболочке фундальной и пилорической частей желудка и тощей кишки. Клетки данного типа синтезируют соматостатин.

APUD-система (АПУД-система, диффузная нейроэндокринная система) - система клеток, имеющих предполагаемого общего эмбрионального предшественника и обладающих способностью ситезировать, накапливать и секретировать биогенные амины и/или пептидные гормоны. Аббревиатура APUD образована из первых букв английских слов:
- А - amines - амины;
- р - precursor - предшественник;
- U - uptake - усвоение, поглощение;
- D - decarboxylation - декарбоксилирование.

В настоящее время идентифицировано около 60 типов клеток APUD-системы (апудоциты), которые встречаются в:
- центральной нервной системе - гипоталамусе, мозжечке;
- симпатических ганглиях;
- железах внутренней секреции - аденогипофизе, шишковидном теле, щитовидной железе, островках поджелудочной железы, надпочечниках, яичниках;
- желудочно-кишечном тракте;
- эпителии дыхательных путей и легких;
- почках;
- коже;
- тимусе;
- мочевых путях;
- плаценте и т.д.

В результате проведенных эмбриологических исследований сделано предположение, что первичные клетки APUD-системы происходят из нервного гребешка (нейро-эндокринно-программированного эпибласта). В ходе развития организма они распраделяются между клетками различных органов. Апудоциты могут в органах и тканях могут располагаться диффузно или группами среди других клеток.

В клетках APUD-системы синтезируются, наряду с биогенными аминами, пептиды. Установлено, что биологически активные соединения, образующиеся в клетками данной системы, выполняют эндокринную, нейрокринную и нейроэндокринную, а также паракринную функции. Следует подчеркнуть, что ряд соединений (вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и др.) высвобождаются не только из клеток APUD-системы, но и из нервных окончаний.

Этот факт и широкое представительство в отделах головного мозга , а также дифференцировка клеток данной системы из нервного гребешка и их расположение в тканях эндокринных желез, связанных с головным мозгом (гипофиз, шишковидная железа и т.д.) позволяет сделать вывод о том, что эта система является особым звеном, ответственным за поддержание гомеостаза организма.
Ряд авторов считают, что APUD-система является отделом нервной системы, помимо центральной, периферической и автономной систем.

Однако на основании анализа данных многочисленных исследований последних лет можно заключить, что в основе механизма регуляции всех органов и систем организма лежит координированное функциональное взаимодействие между эндокринной (в том числе APUD-сиетемой) и нервной системами.

В результате обобщения результатов изучения «получения» и «переноса» информации на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях о состоянии организма в целом и его отдельных частей, что подтверждается фактом идентичности физиологически активных соединений как в нервной системе (нейротрансмиттеры) так и в качестве гормонов APUD-системы. Это позволяет объединить эти две системы, ранее рассматриваемые в отдельности, в универсальную нейроэндокринную систему.

В 1968 г. английский патолог и гистохимик Е. Пирс обосновал теорию существования в организме специализированной высокоорганизованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в АПУД-систему клетки получили название апудоцитов. Название системы - это аббревиатура английских слов (amin - амины; precursor - предшественник; uptake - накопление; decarboxilation - декарбоксилирование), указывающих на одно из основных свойств апудоцитов: способность образовывать биогенные амины путем декарбоксилирования их накопленных предшественников. По характеру функций биологически активные вещества системы делят на две группы: 1) соединения, выполняющие строго определенные конкретные функции (инсулин, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.) и 2) соединения с многообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.). Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты выступают на уровне тканей в роли регуляторов гомеостаза и контролируют метаболические процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответствующая профилю секретируемых гормонов.

Наиболее полно в настоящее время изучена деятельность АПУД-системы, локализованной в тканях легких и ЖКТ (желудка, кишечника и поджелудочной железы).

Апудоциты в легких представлены клетками Фейтера и Кульчицкого. Они более развиты в легких плода и новорожденных, чем в легких взрослых. Эти клетки расположены поодиночке или группами в эпителии бронхов и бронхиол, имеют обильную иннервацию. Многие специфические эндокринные клетки легких сходны с таковыми в гипофизе, 12-перстной кишке, поджелудочной и щитовидной железах. Среди нейропептидов, синтезируемых легкими, обнаружены: лей-энкефалин, кальцитонин, вазоинтестинальный полипептид, субстанция Р и др. Наиболее многочисленной и хорошо организованной группой апудоцитов в ЖКТ также являются клетки Кульчицкого (Ec-клетки). Их функцией считаются синтез и накопление биогенных аминов - серотонина и мелатонина, а также пептидных гормонов - мотилина, субстанции Р и катехоламинов. Кроме того, в ЖКТ обнаружено больше 20 типов клеток (A,D,G,K и др.), синтезирующих полипептидные гормоны. Среди них инсулин, глюкагон, соматостатин, гастрин, субстанция Р, холецистокинин, мотилин и др.

Виды апудопатий. Нарушения структуры и функций апудоцитов, выражающиеся клиническими синдромами, называют апудопатиями. По происхождению различают первичные (наследственно обусловленные) и вторичные (приобретенные) апудопатии.

К первичным апудопатиям относится, в частности, синдром множественных эндокринных опухолей (СМЭО) различных типов (см. табл. по Н.Т. Старковой). Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множественными доброкачественными или злокачественными опухолями, исходящими из апудоцитов различной локализации. Так, в группу заболеваний, относящуюся к СМЭО I типа, включаются больные прежде всего с семейной формой гиперпаратиреоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех околощитовидных желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и (или) гипофиза, которые могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ, АКТГ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО I типа могут сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиреоз - наиболее экспрессированная эндокринопатия при СМЭО I типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже встречаются гастриномы (37 %), ВИПомы (5 %).

Для СМЭО IIа типа характерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или опухоли ОЩЖ. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961), поэтому данный вариант СМЭО называется синдромом Сиппла.

Вторичные апудопатии могут возникать при заболеваниях сердечно-сосудистой или нервной системы, инфекционных болезнях, интоксикациях, опухолях, локализованных вне АПУД-системы.

По признаку распространенности различают множественные апудопатии (характеризуются вовлечением в патологический процесс различных типов апудоцитов) и солитарные апудопатии (нарушается функция какого-либо одного типа апудоцитов). Примером одной из форм множественных апудопатий может быть описанный выше синдром МЭО. Среди солитарных наиболее часто встречаются апудомы-опухоли, исходящие из клеток АПУД-системы и обладающие гормональной активностью. Хотя такие опухоли могут иногда продуцировать несколько гормонов, происходящих из клеток различных типов, однако клинические проявления солитарных апудопатий определяются обычно действием одного гормона. Апудопатии различают и по функциональному признаку. Выделяют гипер-, гипо- и дисфункциональные формы расстройств. Основу первых двух форм обычно составляет соответственно гипер- или гипоплазия апудоцитов; дисфункциональные расстройства характерны для множественных апудопатий. Ниже будет дана краткая характеристика лишь некоторых пептидных гормонов АПУД-системы и их роли в патологии.

Гастрин . Этот пептид образуется G-клетками преимущественно в пилорическом отделе желудка. Установлен и другой представитель АПУД-системы - бомбезин, вырабатываемый Р-клетками, являющийся стимулятором высвобождения гастрина. Поэтому бомбезин называют релизинг-гормоном гастрина. Гастрин является сильным стимулятором секреции соляной кислоты, а последняя по типу отрицательной обратной связи тормозит его образование. Кроме того, гастрин стимулирует выработку ферментов поджелудочной железы и усиливает отделение панкреатического сока, увеличивает желчевыделение; тормозит в тонком кишечнике абсорбцию глюкозы, натрия и воды, наряду с усиленным выделением калия; стимулирует моторную активность ЖКТ.

В 1955 г. Золлингер и Эллисон впервые описали больных с рецидивирующими пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией соляной кислоты и островковой клеточной опухолью - гастриномой, продуцирующей в повышенном количестве гастрин. Эта триада признаков получила название синдром Золлингера–Эллисона. Гастринома чаще локализуется в поджелудочной железе, а также в подслизистой 12-перстной кишки. До 75 % панкреатических и до 50 % дуоденальных гастрином дают метастазы. Клинически синдром проявляется быстроразвивающимся язвенным поражением (чаще в луковице 12-перстной кишки), болями в эпигастрии, частыми язвенными кровотечениями, тошнотой, рвотой, диареей.

Глюкагон . Пептидный гормон, образуется альфа-клетками островков поджелудочной железы. Глюкагон с несколько большей молекулярной массой секретируется клетками слизистой 12-перстной кишки. Панкреатический глюкагон обладает выраженным гипергликемизирующим действием за счет резкого усиления под его влиянием гликогенолиза в печени. Энтеральный гормон оказывает стимулирующее влияние на выделение инсулина. Таким образом, глюкагон принимает участие в стабилизации уровня глюкозы в крови. При снижении содержания глюкозы в крови происходит выделение глюкагона. Кроме того, он является липолитическим гормоном, мобилизующим жирные кислоты из жировой ткани.

Описано более 100 глюкагеном - злокачественных гормонально-активных опухолей, локализующихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Глюкагенома приводит к развитию диабетическо-дерматитного синдрома. Он характеризуется признаками умеренно выраженного сахарного диабета (вследствие гиперглюкагонемии) и изменениями кожи в виде мигрирующей некролитической эритемы. Развивается также глоссит, стоматит, анемия, похудание. У детей нередки судороги, периодами апноэ, иногда коматозное состояние.

Еще один гормон АПУД-системы - соматостатин (или соматотропин-релизинг). Этот ингибирующий гормон вырабатывается не только в ЦНС (в гипоталамусе), но и в D-клетках желудка, кишечника и поджелудочной железы, а также в малых количествах во всех тканях организма. Кроме основной физиологической роли - ингибирования высвобождения соматотропного гормона, соматостатин тормозит выделение инсулина, тироксина, кортикостерона, тестостерона, пролактина, глюкагона, а также гастрина, холецистокинина, пепсина и др. Наряду с перечисленными эффектами соматостатин угнетает моторную активность ЖКТ, оказывает седативное действие, обладает способностью связываться с опиатными рецепторами мозга, оказывает влияние на непроизвольные движения. Из сказанного следует, что этот гормон играет очень важную роль в жизнедеятельности организма.

Клинические проявления гиперсоматостатинемии (при опухолях поджелудочной железы, секретирующих данный гормон - соматостатиномах) весьма полиморфны. Это различные сочетания сахарного диабета, желчно-каменной болезни, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, желудочной гипо- и ахлоргидрии, железодефицитной анемии и др.

Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Этот пептид вначале был выделен из тонкой кишки, затем обнаружен в нервных образованиях всего ЖКТ, а также в ЦНС, легких и других органах. ВИП тормозит желудочную секрецию, активирует секрецию кишечного сока, а также выделение поджелудочной железой воды и бикарбоната, вызывает релаксацию нижнего пищеводного сфинктера и толстой кишки. Кроме того, ВИП способен вызывать вазодилятацию, расширение бронхиол, стимулировать высвобождение гормонов из поджелудочной железы, передней доли гипофиза; активировать глюкогенез и гликогенолиз. Увеличение образования ВИП чаще всего наблюдается при випоме - эндокринной опухоли островкового аппарата поджелудочной железы. Эта опухоль приводит к развитию синдрома Вермера–Моррисона, проявляющегося диареей, стеатореей, обезвоживанием организма, похуданием, гипо- и ахлоргидрией. Развивается гипокалиемия, гиперкальциемия, ацидоз, гипергликемия. Могут наблюдаться судороги, артериальная гипотензия. Избыточное образование ВИП является основной причиной профузного поноса при синдроме Вернера–Моррисона (эндокринная холера).

И, наконец, дадим характеристику еще одного пептида АПУД-системы. Это субстанция-Р. Он широко распространен в ЦНС, особенно много в гипоталамусе, спинном мозге, в легких. В ЖКТ субстанция Р обнаружена в мейснеровском и ауэрбаховском сплетениях, в циркуляторных и продольных мышцах кишечника. В ЦНС этот пептид играет роль типичного нейромедиатора; он способен ускорять метаболизм биогенных аминов мозга, модулировать болевую реакцию. На уровне ЖКТ установлено, что субстанция Р усиливает секрецию, но угнетает всасывание электролитов и воды в тонком кишечнике, вызывает сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов.

В завершение обсуждения темы подчеркну следующее: 1) представленный материал свидетельствует о сложившейся в организме в процессе филогенеза весьма сложной структурной организации нейроэндокринной регуляции жизнедеятельности и об очень широком спектре возможных причин и механизмов развития эндокринных нарушений; 2) можно отметить, что за последние годы наши представления об этиопатогенезе эндокринопатий существенно расширились и углубились. Предметом изучения стала не только «классическая» патология эндокринной системы, но и ее «неклассические» виды.

В 1968г. английским гистохимиком Пирсом была выдвинута концепция о существовании в организме особой высокоорганизованной диффузной системы эндокринных клеток, специфической функцией которых является выработка биогенных аминов и пептидных гормонов, - так называемой APUD – системы. Это позволило значительно расширить и в определенном плане пересмотреть сложившееся взгляды о гормональной регуляции процессов жизнедеятельности. Поскольку спектр биогенных аминов и пептидных гормонов довольно широк и включает в себя многие жизненно важные вещества (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины, гормоны гипофиза, гастрин, инсулин, глюкагон и т.п.), то значительная роль этой системы в поддержании гомеостаза становится очевидной, а изучение ее приобретает все большую и большую актуальность.

Сначала APUD-теорию встретили критически, особенно то ее положение, что APUD-клетки происходят исключительно из нейроэктодермы, точнее, из гребешка эмбриональной нервной трубки. Причина этого первоначального заблуждения, видимо, в том, что апудоциты, кроме пептидов и аминов, содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, и т.д. а также демонстрируют другие «нейрокрестопатические» свойства. Позже авторы и сторонники APUD-теории признали, что апудоциты имеют разное происхождение: одни из гребешка нервной трубки, другие, например, апудоциты гипофиза и кожи, развиваются из эктодермы, в то время как апудоциты желудка, кишечника, панкреас, легких, щитовидной железы, ряда других органов являются дериватами мезодермы. В настоящее время доказано, что в онтогенезе, (или в условиях патологии) может происходить структурная и функциональная конвергенция разных по происхождению клеток.

В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R. Gilleman, удостоенного Нобелевской премии именно за открытие пептидой нейроэндокринной регуляции в ИНС, APUD-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергичеекой нейроэндокринной системы (ДПНЭС). Относящиеся к этой системе клетки были идентифицированы в ЦНС и АНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, т.е. фактически всюду. Повсеместное представительство этих «химерных» клеток или трансдюсеров, сочетающих свойства нервной и эндокринной регуляции, полностью отвечало главной идее APUD-теории, что по структуре и функции ДПНЭС служит связующим звеном между нервной и эндокринной системами.



Дальнейшее развитие APUD-теория получила в связи с открытием гуморальных эффекторов иммунной системы - цитокинов. хемокинов. интегринов. дефенсинов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было установлено, что эти субстанции образуются не только в органах и клетках иммунной системы, но и в апудоцитах. С другой стороны, выяснилось, что клетки иммунной системы обладают APUD-характеристиками. В результате возникла современная версия APUD-теории. Согласно этой версии в организме человека имеется многофункциональная и широко распространенная, иными словами, диффузная нейроиммунноэндокринная система (ДНИЭС), соединяющая нервную, эндокринную и иммунную системы в единый комплекс, с дублирующими и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями (табл. 11.1). Физиологическая роль ДНИЭС - это регуляция фактически всех биологических процессов, на всех уровнях - от субклеточного до системного. Не случайно, первичная патология ДНИЭС отличается яркостью и многообразием клинико-лабораторных проявлений, а ее вторичные, (т.е. реактивные) нарушения сопровождают фактически любой патологический процесс.

На основе ДНИЭС-концепции сформировалась новая интегральная биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология, которая утверждает системный, а не нозологический подход к патологии человека. Основой «нозологизма» является постулат, согласно которому каждая болезнь или синдром имеют специфическую причину, четкий патогенез, характерные клинико-лабораторные и морфологические стигматы. Концепция ДНИЭС снимает эти методологические шоры, давая возможность интегрально трактовать причины и механизмы патологического процесса.

Теоретическое значение ДНИЭС-теории состоит в том, что она помогает понять природу таких физиологических и патологических состояний, как апоптоз, старение, воспаление, нейролегенеративные болезни и синдромы, остеопороз. Онкопатологи, в том числе гемобластозы, аутоиммунные нарушения. Еe клиническая актуальность объясняется тем, что функциональное и/или морфологическое повреждение апудонитов сопровождается гормонально-метаболическими, неврологическими, иммунологическим и другими тяжелыми нарушениями. Соответствующие клинико-лабораторно-морфолотические синдромы и их ассоциации представлены в таблице 11.2.

В своих первых статях Пирс объединил в APUD–систему 14 типов клеток продуцирующих 12 гормонов и располагающихся в гипофизе, желудке, кишечнике, поджелудочной железе, надпочечниках и параганглиях. Позднее этот перечень расширился, и в настоящее время известно более 40 типов апудоцитов (таблица).

В последние годы обнаружено присутствие пептидных гормонов в клетках центральной и периферической нервной системы. Такие нервные клетки обозначаются термином « пептидергические нейроны».

Таблица 11.1.

Морфофункциональные характеристики диффузной нейроиммунноэндокринной системы
Системная принадлежность апудоцитов Типы клеток Наиболее часто секретируемые субстанции
ЦНС Апудоциты Нейрогормоны гипоталамуса, гормоны гипофиза, системные гормоны, катехоламины, другие амины, энкефалины Катехоламины, энкефалины, серотонин, мелатонин, КТ
Автономная нервная система Хромаффинные и нехромаффинные апудоциты, СИФ-клетки КТ-связанный пептид, пептид V, цитокины
Сердечно-сосудистая система Апудоциты Натрийурические пептиды, амины, цитокины. АКТГ, АДГ, ПТГ, соматостатин, серотонин, мелатонин, энкефалины
Дыхательная система Клетки ЕС, L, Р, С, Д КТ, КТ-связанный пептид, «кишечные» гормоны (гормоны ЖКТ) АКТГ, инсулин, глюкагон, панкреатический полипептид
Желудочно-кишечный тракт, панкреас, печень, желчный пузырь Клетки А, В, Д, Д-1, РР, ЕС, ЕС-1, ЕС-2. ECL, G, GER, VL, CCK(J), К, L, N, JG, TG, X (А-подобные клетки), Р, М. Соматостатин, катехоламины, серотонин, мелатонин, эндорфин, энкефалины, цитокины, гормоны ЖКТ: гастрин, секретин, VIP, субстанция Р, мотилин, холецистоки-нин, бомбезин, нейротензин, пептид V АКТГ, ПТГ, ПТГ-связанный протеин, глюкагон, амины
Почки и урогенитальный тракт Клетки ЕС, L, Р, С, Д, М Бомбезин, цитокины Пептидные гормоны, пептид V, катехоламины, серотонин, мелатонин, энкефалины, нейротензин, цитокины АКТГ, СТГ, эндорфины, катехоламины, серотонин
Надпочечники, щитовидная, паращитовидные, половые железы Апудоциты, С-клетки, В-клетки (онкоциты) Мелатонин, инсулиноподобный фактор роста
Иммунная система Апудоциты тимуса, лимфоидных структур, иммунокомпетентные клетки крови Фактор некроза опухолей, интерлейкины, цитокины, КТ- и ПТГ-связанные пептиды Пролактин, ПТГ-связанный пептид, КТ-связанный пептид
Молочные железы, плацента Апудоциты Амины, цитокины. Соматостатин, эндорфины, амины, цитокины
Кожа Клетки Меокеля Амины, эндорфины, цитокины
Глаза Клетки Меокеля Мелатонин, серотонин, катехоламины
Эпифиз Пинеалоциты


Похожие статьи