Причины, последствия и способы лечения хронической гранулематозной болезни. Первичный иммунодефицит

30.06.2020

В диагностике все еще широко используется тест восстановления нитросинего тетразолия, но он быстро вытесняется проточной цитофлюорометрией с дигидрородамином 123. Этот метод выявляет продукцию оксидантов, так как окисление дигидрородамина 123 перекисью водорода усиливает флюоресценцию.

Активность Г-6-ФДГ в нейтрофилах при хронической гранулематозной болезни нормальна. В тех же немногих случаях, когда эта активность оказывалась сниженной, фермент отсутствовал и в эритроцитах, что сопровождалось хроническим гемолизом. По-видимому, у больных имелась не хроническая гранулематозная болезнь, а гемолитическая анемия, обусловленная недостаточностью Г-6-ФДГ в эритроцитах.

Лечение хронической гранулематозной болезни

Единственно радикальный метод лечения - трансплантация костного мозга. Раньше проводили активную поддерживающую терапию рекомбинантным ИФН-у. Для профилактики инфекций больные должны ежедневно принимать внутрь триметоприм/сульфаметоксазол. При подозрении на инфекцию нужно как можно скорее получить культуру возбудителя. Большинство абсцессов требует хирургического дренирования (не только с лечебной, но и с диагностической целью).

Часто при хронической гранулематозной болезни необходим длительный курс антибиотиков. При лихорадке в отсутствие явного очага инфекции следует выполнять рентгенографию грудной клетки и скелета, равно как и КТ печени, чтобы обнаружить пневмонию, остеомиелит или печеночный абсцесс. Причину лихорадки удается выяснить не всегда, и в таких случаях эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия. Продолжительность антибиотикотерапии определяется длительностью сохранения повышенной СОЭ.

При инфицировании Aspergillus назначают амфотерицин В. У детей со стенозом привратника или мочеиспускательного канала можно применять и кортикостероиды. Гранулемы иногда поддаются лечению малыми дозами преднизона (0,5 мг/кг/сут). Дозу препарата постепенно снижают на протяжении нескольких недель.

ИФН-у (по 50 мкг/м2 3 раза в неделю) способствует уменьшению числа тяжелых инфекций. Механизм его действия при хронической гранулематозной болезни неизвестен. В будущем для коррекции недостаточности оксидазы в фагоцитах у некоторых больных можно будет использовать, вероятно, введение интактных генов в соматические клетки.

Генетическое консультирование при хронической гранулематозной болезни

Выявление конкретного генного дефекта важно прежде всего для генетического консультирования и пренатальной диагностики хронической гранулематозной болезни . При подозрении на Х-сцепленную хроническую гранулематозную болезнь необходимость в дальнейших исследованиях отпадает, если плод оказывается женского пола 46,ХХ. Для пренатальной диагностики заболевания можно использовать тест восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами в мазках крови плода. Для более ранней пренатальной диагностики требуется анализ ДНК в клетках околоплодных вод или биоптата ворсин хориона.

Дефекты gp91phox и р67phox можно обнаружить, исследуя полиморфизмы длин рестрикционных фрагментов соответствующих участков ДНК. В семьях с известной мутацией пренатальную диагностику осуществляют путем анализа ДНК плода, выявляя мутантные аллели с помощью ПЦР.

Прогноз хронической гранулематозной болезни

От хронической гранулематозной болезни ежегодно погибают 2 из 100 больных. Наибольшая смертность наблюдается среди маленьких детей. За последние 20 лет долгосрочный прогноз значительно улучшился. Это можно отнести на счет лучшего понимания биологии заболевания, разработки эффективных схем профилактики и выявления инфекций, а также активных хирургических и консервативных методов их лечения.

Хроническая гранулематозная болезнь - наследственное заболевание, обусловленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его активной формы - супероксида. Супероксид - основной компонент респираторного взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетического дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). В зависимости от выраженности дефекта различают 4 основных вида хронической гранулематозной болезни: полное отсутствие образования (Х-сцепленная форма - 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нарушению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны локализация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические особенности вариантов.

Заболеваемость хронической гранулематозной болезнью - от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1 на 200 000-250 000 живых новорождённых). Болеют в основном мальчики, значительно реже девочки.

История хронической гранулематозной болезни

Спустя два года после описания Bruton в 1952 г. аaммaглo6yлинeмии. Janeway с группой коллег (1954) описал 5 детей с тяжелыми повторными жизнеугрожающими инфекциями, вызванными стафилококком, протеем или синегнойной палочкой. При этом отмечалось повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов. В 1957 г. в двух независимых сообщениях (Landing and Shirkey и Good и коллеги), а затем и Berendes и Bridges в 1957 г. было описано несколько мальчиков с гнойными лимфаденитами, гепатоспленомегалией, тяжелыми легочными заболеваниями, гнойными поражениями кожи, гипергаммаглобулинемией. Специфический антительный ответ при этом был нормальным, а повышение концентрации гамма-глобулинов соответствовало тяжести инфекционного процесса. Ранняя смертность всех детей, несмотря на интенсивное лечение, дало основание Bridges et at. в 1959 г. назвать этот синдром «фатальным гранулематозом детского возраста». В 1967 г. Jonston и McMurry описали 5 мальчиков и резюмировали 23 ранее описанных пациента с клиническим синдромом гепатоспленомегалии, повторных гнойных инфекций и гипергаммаглобулинемии. Все пациенты были мальчики, 16 из них имели брата или братьев со сходной клинической симптоматикой, что свидетельствовало об Х-сцепленном наследовании заболевания. Jonston и McMurry предложили назвать этот синдром «хроническим фатальным гранулематозом». В этом же году Quie et al. описали нарушения внутриклеточного бактериального киллинга в нейтрофилзх, и с тех пор применяется термин «Хроническая гранулематозная болезнь». Интересно, что по-французски этот заболевание называется «granulomatose septique chronique», что означает «хронический септический гранулематоз».

Патогенез хронической гранулематозной болезни

Хроническая гранулематозная болезнь развивается в результате дефекта фермента НАДФ-оксидазы, катализирующего «респираторный взрыв», который в норме сопутствует фагоцитозу во всех клетках миелоидного ряда. «Респираторный взрыв» приводит к образованию свободных радикалов кислорода, играющих критическую роль во внутриклеточном киллинге патогенных бактерий и грибов. В связи с нарушением переваривания микроорганизмов при сохраненном их фагоцитозе происходит гематогенная диссеминация инфекции нейтрофилами. В результате больные с хронической гранулематозной болезнью страдают тяжелыми рецидивирующими инфекциями, вызванными внутриклеточными патогенами. Кроме того, на этом фоне у больных хронической гранулематозной болезнью развивается диффузный гранулематоз внутренних органов (пищевода, желудка, билиарной системы, мочеточника, мочевого пузыри), который достаточно часто является причиной обструктивных или болевых симптомов.

Фермент NADPH-оксидаза состоит из 4 субъединиц: gp91-phox и р22-рhох, составляющих цитохром b558, и 2-х цитозольных компонентов - p47-phox и p67-phox. Причиной хронической гранулематозной болезни может быть, дефект любого из этих компонентой. Мутация в гене gp91-phox, который локализуется на коротком плече Х-хромосомы (Хр21.1), приводит к развитию Х-сцепленного варианта заболевания и обнаруживается у 65% всех больных с хронической гранулематозной болезнью. Остальные 35% случаев хронической гранулематозной болезни наследуются аутосомно-рецессивно (АР). Ген, кодирующий субъединицу p47-phox, локализуется в хромосоме 7 till.23 (25% АР ХГБ), p67-phox - локализуется в хромосоме lq25 (5% АР ХГБ) и р22-рhох - локализуется в хромосоме 16q24 (5% АР ХГБ).

Симптомы хронической гранулематозной болезни

Клинические проявления хронической болезни почек - как правило, в течение первых 2 лет жизни у детей развиваются тяжёлые повторные бактериальные или грибковые инфекции. Частота и тяжесть варьируют в зависимости от варианта хронической гранулематозной болезни. Девочки заболевают в старшем возрасте, течение болезни среднетяжёлое и лёгкое. Главный клинический признак - образование гранулём. Поражаются преимущественно лёгкие, кожа, слизистые, лимфатические узлы. Характерны печёночные и подпечёночные абсцессы, остеомиелит, перианальные абсцессы и свищи. Могут быть менингит, стоматиты, сепсис. Пневмонии, вызванные В. cepatia, протекают остро, с высокой вероятностью смерти при неправильном лечении антибиотиками; грибковые инфекции, особенно аспергиллёз, также чрезвычайно опасны, имеют длительное хроническое течение с лимфаденитом, гепатоспленомегалией, колитом, поражением почек, мочевого пузыря, пищевода.

Диагностика хронической гранулематозной болезни

Главный диагностический критерий хронической гранулематозной болезни - тест NBT (NitroBlue Tetrazolium - тест с тетразолием нитросиним) или исследование хемолюминесценции нейтрофилов. Методики высокочувствительны, но требуют тщательности проведения исследования и интерпретации его результатов во избежание ошибок диагностики. При более редких вариантах болезни исследуют экстракты нейтрофилов на содержание цитохрома b 55 8 методом иммуноблотинга или с помощью спектрального анализа. Наиболее точны, но менее доступны молекулярно-биологические методы диагностики хронической гранулематозной болезни с определением структурных дефектов соответствующих генов.

, , , , , , [

Различают Х-сцепленную форму, которая встречается у 70% больных, и аутосомно-рецессивную форму, наблюдающуюся у 30 % больных. Дефект фагоцитоза обусловлен нарушением в клетках кислородзависимого метаболизма, неспособностью их генерировать активные формы кислорода. В клетках больных наблюдается снижение активности НАДФ-оксидазы, отсутствие или дефектный цитохром b558. Наряду с этим снижена способность мононуклеарных клеток выступать в качестве антигенпрезентирующих единиц за счет нарушения процессинга и презентации антигена.

Заболевание может впервые проявиться как в детском возрасте, так и у взрослых.

Одними из первых клинических симптомов заболевания является появление гнойничковых инфильтратов в коже и экзематозный дерматит вокруг рта, носа и ушей. В последующем воспалительные гранулемы и абсцессы возникают в различных органах (чаще всего в легких), при этом развивается гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. Появление гранулем связано с неспособностью фагоцитов (ПМЯЛ и макрофагов) к киллингу и перевариванию поглощенных микроорганизмов (St.aureus, Serratia, Esherichia, Pseudomonas), вырабатывающих перекись водорода (каталазоположительных).

В НСТ-тесте нейтрофилы проявляют низкую кислородзависимую метаболическую активность. Количественное содержание и функциональная активность Т- и В-лимфоцитов, а также уровень комплемента у больных в пределах нормы.

Лечение симптоматическое.

Больные с хроническим гранулематозом (ХГ) нуждаются в постоянной (пожизненной) антибактериальной терапии, требующейся даже в период ремиссии инфекционных проявлений. В зависимости от степени восприимчивости к инфекциям, устанавливаемой индивидуально, больные либо получают постоянно триметоприм – сульфаметоксазол, либо чередование пероральных антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспоринов, полусинтетических пенициллинов, оксихинолонов и др.) в сочетании с антимикотическими препаратами в возрастной дозировке. Интенсивность противомикробной терапии может достигать многомесячного применения одновременно 2-3 препаратов (при абсцессах легких и внутренних органов). Нередким инфекционным осложнением при ХГ являются грибковые поражения легких, внутренних органов, кожи, слизистых покровов.

Высокую эффективность показала антимикробная тарапия следующими препаратами:

– цефалоспорины: цефтазидим – 30-100 мг/кг/сут в 2-3 инъекции, цефотаксим – 50-100 мг/кг/сут в 2-3 инъекции;

– аминогликозиды: гентамицин – 3-5 мг/кг/сутки в 2 инъекции, аминацин – 10 мг/кг/сутки в 2 инъекции;

– имипенем + циластатин – 15 мг/кг 4 раза в сутки (не более 2 г) 2-3 недели;

– комбинированные сульфаниламиды (септрин) более 1 мес: в возрасте 6 мес – 5 лет 240 мг 2 раза в сутки; в возрасте 6-12 лет – 480 мг 2 раза в сутки; в возрасте старше 12 лет – 980 мг 2 раза в сутки;

– при инфекции, вызванной грибами рода Aspergillus – амфотерицин В – 1 мг/кг/сут 6 месяцев;

– при инфекции грибами рода Candida – итраконазол в возрастной дозировке.

Попытки радикальной коррекции иммунного дефекта при ХГ имеют ограниченный успех. Показано назначение ИНФ-?, переливание лейкоцитарной массы, пересадка костного мозга.

Молекулярно-генетические дефекты и характер иммунных расстройств у больных с первичным дефицитом системы фагоцитов.

Заболевание, с которым сцеплен имм-нодефицит	Специфический дефект	Характер нарушения	Характер иммунных расстройств
1. Хрониче-ский грануле-матоз	Снижение активности НАДФ-окси-даз, дефект цитохрома b 558 .	Нарушение cпособности фагоцитов продуцировать активные формы кислорода и, как следствие, нарушение их способности к киллингу и перевариванию поглощенных каталазоположительных микробов	Снижение киллерной способности фагоцитов, НСТ-тест?
2. Синдром Чедиака-Хигаси	-	Нарушение хемотаксиса и способности нейтрофилов высвобождать лизосомные ферменты в фагосомы	Неспособность нейтрофилов разрушать бактерии
3. Синдром гипер-имму-ноглобули- немии Е (синдром Джоба)	Снижение продукции гамма-интерферона, повышенная секреция IgЕ, чрезмерное высвобожде- ние гистамина	Нарушение хемотаксиса нейтрофилов	Нарушение функции нейтрофилов, гамма интерферон?, IgЕ?, гистамин?.
4. Дефицит экспрессии молекул адгезии	Дефект?2 интегрина (CD18)	Нарушение адгезии лейкоцитов	Снижение бактерицидной активности фагоцитов

У подавляющей части больных заболевание проявляется на первом-втором годах жизни, но описаны случаи развития заболевания и в возрасте 17-20 лет.

Задержка физического развития.
Рецидивирующие (возникающие повторно) гнойные процессы кожи (абсцессы – отграниченное скопление гноя в различных тканях и органах, фурункулы, чиреи – острое воспаление волосяной луковицы, сальной железы и окружающей ткани).
Различные, часто повторяющиеся гнойные заболевания органов и тканей:
- лимфатических узлов (например, лимфаденит – воспаление лимфатических узлов, проявляющееся отеками и болезненностью кожи вокруг воспаленных узлов);
- кишечника (энтерит – воспаление тонкой кишки, проявляющееся внезапными болями (преимущественно в середине живота), нередко рвотой, поносом, повышением температуры);
- легких (например, пневмония – воспаление легочной ткани, проявляющееся повышением температуры, головной, мышечной болью, кашлем, одышкой, слабостью, – или абсцесс – отграниченное скопление гноя в различных тканях и органах);
- костей (остеомиелит – инфекционное поражение кости, характеризующееся опуханием тканей и сильной болью в пораженной области, повышением температуры, у маленьких детей – нежеланием двигать пораженным конечностями).

Возможно развитие параректальных (рядом с прямой кишкой) абсцессов, абсцессов печени, селезенки, сепсиса (проникновение инфекции в кровь).
Различные, часто повторяющиеся грибковые заболевания. Например:
- кандидоз - одна из разновидностей грибковой инфекции, которая вызывается микроскопическими дрожжеподобными грибами рода Candida (Candida albicans) . Характеризуется зудом, жжением, творожистыми выделениями (например, в области половых органов), белесоватым налетом на видимых слизистых оболочках (например, полости рта - на языке, щеках);
- апергиллез – заболевание, вызываемое грибами рода Aspegillus; чаще протекает с преимущественным поражением легких (одышка, приступы удушья, кашель с отделением мокроты, возможно наличие прожилок крови и комочков в мокроте, повышение температуры тела, боль в грудной клетке, общая слабость), ногтей (ногтевые пластинки утолщаются, крошатся), кожи (пузырьковая, узелковая сыпь) и др. органов.
Увеличение селезенки и печени в размерах (гепатоспленомегалия).
Образование гранулем (узелков, возникающих в результате скопления фагоцитов (клетки иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток), не способных разрушить патоген (чужеродные клетки)).
БЦЖит (воспалительная реакция в месте прививки БЦЖ (вакцина против туберкулеза), сопровождающаяся воспалением подмышечного лимфоузла) у привитых против туберкулеза (инфекционного заболевания человека и животных, вызываемого Mycobacterium tuberculosis (палочкой Коха)).

Причины

Генетический метаболический (связанный с метаболизмом – обменом веществ) дефект в фагоцитах (клетках иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток), приводящий к снижению их активности, который проявляется неспособностью разрушать захваченные ими чужеродные клетки.

Диагностика

Анализ анамнеза заболевания и жалоб больного (как давно пациента беспокоит):
- повышение температуры тела, слабость;
- головная, мышечная боль;
- со стороны пищеварительной системы – боли в животе, рвота, понос;
- со стороны дыхательной системы – одышка, приступы удушья, кашель с отделением мокроты, возможно наличие прожилок крови и комочков в мокроте;
- зуд, жжение, творожистые выделения в области половых органов, белесоватый налет (пленочки) в полости рта, например, на щеках, языке.

Анализ семейного анамнеза: выяснение факта наличия данного заболевания у близких родственников.
Осмотр пациента: обращают на себя внимание задержка в физическом развитии, множественные фурункулы (чиреи – острое воспаление волосяной луковицы, сальной железы и окружающей ткани), при пальпации (ощупывании) лимфатических узлов обнаруживается их увеличение и болезненность, увеличение печени и/или селезенки.
Общий анализ крови (проводится для определения воспаления).
Определение уровней лимфоцитов (главных клеток иммунной системы, обеспечивающих выработку антител, необходимых для борьбы с чужеродными клетками) и антител (клеток, используемых иммунной системой для обнаружения и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов).
Проточная цитометрия с использованием дигидрородамина (анализ крови, в котором определяется наличие в фагоцитах (клетках иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток) химических веществ, которые могут уничтожить бактерии).
Рентгенография органов грудной клетки. Исследование органов грудной клетки с помощью рентгеновских лучей, применяемое для диагностики патологических изменений грудной клетки, органов грудной полости и близлежащих анатомических структур. При рентгенографии грудной клетки пациент размещается между рентгеновской трубкой и пленкой. По результатам данного обследования можно сказать об увеличении грудных лимфатических узлов, о состоянии легочной ткани (обнаружение пневмонии – воспаления легочной ткани, проявляющегося повышением температуры, головной, мышечной болью, кашлем, одышкой, слабостью, – или абсцесса – отграниченного скопления гноя в различных тканях и органах), исключении опухолей.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Неинвазивное (без проникновения через естественные внешние барьеры организма (кожа, слизистые оболочки)) исследование организма человека с помощью ультразвуковых волн. Проводится для определения состояния внутренних органов - их размеров, структуры, наличия в них патологических изменений (например, асбцессов, гранулем (узелков, возникающих в результате скопления фагоцитов), исключения опухолей).
Остеосцинтиграфия (исследование состояния органов с помощью индикатора - радиоактивного маркера. Индикаторы, так называемые радиофармацевтические препараты (РФП), вводят в организм больного, затем посредством приемника излучения определяют скорость перемещения, фиксации и выведения их из органов и тканей). Проводится для определения наличия или отсутствия патологических (ненормальных) процессов в костях.
Компьютерная томография (КТ). Метод прижизненного послойного исследования внутренней структуры пациента с использованием рентгеновского излучения. Больного укладывают на стол-транспортер, который начинает двигаться вперед до тех пор, пока исследуемая часть тела не оказывается в тоннеле сканирующего устройства. Проводится для исключения опухолевых процессов, обнаружения гранулем, абсцессов (отграниченное скопление гноя в различных тканях и органах) внутренних органов (печени, селезенки) и уточнения их размеров.
Молекулярно-генетический анализ крови для поиска мутаций в гене CYBB (именно в нем в большинстве случаев находится дефект) – проводят для подтверждения диагноза Х-сцепленной (сцепленной с Х хромосомой, то есть находящейся в ней) локализации (расположения) дефектного гена.
Консультация медицинского генетика.

Лечение хроническая гранулематозная болезни

Трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга) является единственным радикальным (крайним) методом терапии.
Терапия инфекционных проявлений заболевания: антибиотикотерапия в комбинации с противогрибковыми препаратами.
Иммуномодуляторы (для улучшения сопротивляемости инфекциям).
Генная терапия (совокупность генно-инженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат клеток человека в целях лечения заболеваний) может стать перспективной в будущем.
Системные кортикостероиды (это гормоны противовоспалительного действия, которые в небольшом количестве образуются в коре надпочечников) для лечения гранулем (узелков, возникающих в результате скопления фагоцитов (клеток иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток), не способных разрушить чужеродные клетки.

Осложнения и последствия

Тяжелое течение таких инфекций, как:
- энтерит – воспаление тонкой кишки, проявляющееся внезапными болями (преимущественно в середине живота), нередко рвотой, поносом, повышением температуры;
- пневмония – воспаление легочной ткани, проявляющееся повышением температуры, головной, мышечной болью, кашлем, одышкой, слабостью;
- остеомиелит – инфекционное поражение кости, характеризующееся опуханием тканей и сильной болью в пораженной области, повышением температуры.

Сепсис (заражение крови, генерализованная инфекция – инфекция, при которой возбудитель распространился по всему организму);
Летальный исход (смерть).

Профилактика хроническая гранулематозная болезни

Поскольку синдром является наследственным (передается от родителей к детям), специфическая профилактика заболевания отсутствует.
Профилактический прием антибиотиков и противогрибковых препаратов.
С целью профилактики заболевания у будущего ребенка необходимо планирование беременности и своевременная подготовка к ней (пренатальная диагностика (диагностика до родов, то есть во время внутриутробного развития плода) для определения генетического дефекта плода, консультация медицинского генетика).

Больные с хронической гранулематозной болезнью страдают тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, которые в первую очередь поражают органы, контактирующие с внешней средой (легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа и лимфоузлы, дренирующие эти органы). Далее вследствие гематогенного распространения инфекции могут страдать другие органы, наиболее часто это печень, кости, почки и головной мозг.

Первые симптомы у 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью появляются на первом году жизни (лимфадениты, пневмонии, ректальные абсцессы и остеомиелиты), гнойные поражения кожи (иногда с рождения) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота в результате обструкции гранулемой антрального отдела желудка, повторные кровотечения на фоне хронического колита), хотя описаны и более поздние случаи начала клинических проявлений заболевания. A.Lun et al. наблюдали женщину 43 лет c типичной клиникой хронической гранулематозной болезни, включающей аспергиллез и формирование кишечной гранулемы, у которой первые признаки заболевания развились в 17-летнем возрасте. При генетическом обследовании пациентки была выявлена мутация гена gp91-phox с нерандомизированной лионизацией Х-хромосомы.

Клинические проявления могут быть очень различны, часть детей с хронической гранулематозной болезнью могут страдать несколькими из перечисленных выше осложнений, тогда как другие могут иметь минимальные проявления заболевания. В ряде случаев первые проявления хронической гранулематозной болезни могут ошибочно приниматься за другие состояния, например, за пилоростеноз, аллергию к белку коровьего молока, железодефицитную анемию. При осмотре детей с хронической гранулематозной болезнью часто можно отметить отставание в физическом развитии и анемию, особенно при Х-сцепленном варианте заболевания. Обычно дети с Х-сцепленной формой хронической гранулематозной болезни заболевают раньше и гораздо тяжелее, чем дета с аутосомно-рецессивным типом наследования, особенно с дефицитом p47-phox.

Золотистый стафилококк, грибы рода Aspergillus, кишечная грамотрицательная флора, Burkholderia cepacia (которую ранее называли Pseudomonas cepacia) - наиболее частые патогены, вызывающие инфекционные осложнения при ХГБ. Большинство из этих микробов вырабатывают каталазу. Каталаза разрушает образующуюся е процессе жизнедеятельности самого микроба перекись водорода, тем самым не позволял нейтрофилу «одолжить» свободные радикалы для киллинга. При этом каталаза-негативные микроорганизмы, например стрептококки, погибают в нейтрофилах больных хронической гранулематозной болезнью, уничтоженные своими собственными продуктами жизнедеятельности - перекисью водорода.

Грибковые инфекции выявляются у 20% больных с хронической гранулематозной болезнью и в первую очередь это аспергиллез.

Поражение легких - наиболее типичное инфекционное осложнение, встречающееся во всех возрастных группах больных с хронической гранулематозной болезнью. Это рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфоузлов, плевриты, эмпиема плевры, легочные абсцессы, причиной которых являются Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., кишечные граммотрицательные бактерии {Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

Ответственный за развитие воспаления возбудитель далеко не всегда удается идентифицировать в мокроте, в связи, с чем при обнаружении рентгенологических изменений в легких назначается эмпирическая антибактериальная терапия, перекрывающая вышеописанный спектр микроорганизмов. Обычно это сочетание аминогликозидов с цефтазидимом. В том случае, если нет ответа на эмпирическое лечение, прибегают к более инвазивным методам диагностики (бронхоскопии, тонкоигольной биопсии легких, открытой биопсии легких), т.к. при обнаружении таких микроорганизмов, как, например, Nokardia, требуется назначение специфической антибактериальной терапии. Одним из наиболее важных возбудителей легочных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью является Burkholderia cepacia и родственные с ней бактерии B. gladioli, В. mallei, В. pseudomallei и В. pickettii. Эти бактерии необычайно вирулентны у пациентов с хронической гранулематозной болезнью и являются у них одной из главных причин фатальной пневмонии. Большинство бактерий рода Burkholderia резистентны каминогликозидам и цефтазидиму. Более того, культуры, которые высеваются из мокроты пациентов, инфицированных Burkholderia, часто растут очень медленно, что дает возможность возбудителю пролиферировать в организме пациента вплоть до развития эндотоксического шока. В том случае, если удается определить возбудитель до диссеминации процесса, эффективно назначение высоких доз внутривенного триметоприма-сульфаметоксазола.

Кожные абсцессы и лимфадениты - следующее по частоте встречаемости инфекционное осложнение хронической гранулематозной болезни, чаще всего вызываются S. aureus и грамотрицательными микроорганизмами, включая B. cepatia и Serratia morcescens. Эти инфекции требуют длительной антибактериальной терапии, а часто и дрениронания для полного излечения.

Печеночные и поддиафрагмальные абсцессы также частое осложнение хронической гранулематозной болезни, чаще всего их причиной становится S. aureus. У пациентов обычно появляется лихорадка, недомогание, потеря веса, снижение аппетита. Обычно не отмечается болезненности, даже при пальпации пораженного органа, а также часто не отмечается лабораторных нарушений функции печени. Эти состояния также фебуют длительной массивной антибактериальной терапии, в редких случаях показано оперативное вмешательство.

Самым тяжелым инфекционным осложнением хронической гранулематозной болезни является аспергиллез. Протоколы терапии аспергилеза при хронической гранулематозной болезни включают длительное применения амфотерицина В и при возможности - удаление аспергиллемы. Однако хирургическое лечение используется далеко не всегда, гак как локализация очага в легком, теле позвонков, ребрах, головном мозге исключает этот метод. Таким образом, основным методом терапии аспергиллеза у больных с хронической гранулематозной болезнью является длительная (4-6 мес.) консервативная терапия с использованием амфотерицина В в дозе 1,5 мг/кг массы больного и его комбинация с препаратами гриазоловых противогрибковых (итраконазола, вориконазола). Кроме того, важно установить и, по возможности, устранить источник аспергиллеза в окружающей больного среде, т.к. можно снизить риск повторного инфицирования.

Остеомиелиты, параректальные абсцессы также характерны для больных с хронической гранулематозной болезнью и так же, как и другие инфекционные осложнения, требуют длительной интенсивной антибактериальной и противогрибковой терапии.

Поражения слизистых включают в себя язвенные стоматиты, гингивиты, персистирующие риниты и конъюнктивиты. Энтериты и колиты, которые нередко встречаются у больных схронической гранулематозной болезнью, бывает достаточно трудно дифференцировать от болезни Крона. Ament и Ochs (1973) также описали перианальные фистулы, мальабсорбцию витамина В12 и стеаторею. У большинства таких больных в биоптатах слизистой прямой и тощей кишки обнаруживались гистиоциты.

Помимо инфекционных осложнений у некоторых больных с хронической гранулематозной болезнью описаны аутоиммунные заболевания. Системная и дискоидная волчанка описаны как у пациентов с Х-сцепленным, так и с аутосомно-рецессивных типом заболевания. Ювенильный ревматоидный артрит с позитивным ревматоидным фактором описан у девочки с дефицитом р47.

Пациенты с хронической гранулематозной болезнью обычно меньше ростом, чем их родители или нормальные сиблинги. Задержка физического развития у таких пациентов может быть вторичной на фоне тяжелых хронических инфекций (причем в асимптоматическом периоде болезни скорость роста увеличивается), при поражении желудочно-кишечного тракта на фоне дефицита питания, а также может быть и генетической чертой болезни, отражая мембранный дефект не только гематопоэтических клеток, но и других клеток у больных хронической гранулематозной болезнью.