5239 просмотров

Гистамин – это один из гормонов, жизненно необходимых человеку. Он выполняет функции своеобразного «сторожа» и вступает в игру при определенных обстоятельствах: большой физической нагрузке, травмах, болезнях, попадании в организм аллергенов и т. д. Гормон перераспределяет кровоток таким образом, чтобы минимизировать возможный ущерб. На первый взгляд, работа гистамина не должна вредить человеку, но бывают ситуации, когда большое количество этого гормона приносит больше зла, чем добра. В таких случаях врачи назначают специальные препараты (блокаторы) для того, чтобы помешать гистаминовым рецепторам одной из групп (Н1, Н2, Н3) начать работу.

Зачем нужен гистамин?

Гистамин – это биологически активное соединение, участвующее во всех основных обменных процессах организма. Оно образуется при расщеплении аминокислоты под названием гистидин, и отвечает за передачу нервных импульсов между клетками.

В норме гистамин находится в неактивном состоянии, но в опасные моменты, связанные с болезнями, травмами, ожогами, поступлением токсинов или аллергенов, резко увеличивается уровень свободного гормона. В несвязанном состоянии гистамин вызывает:

• спазмы гладких мышц;
• снижение артериального давления;
• расширение капилляров;
• учащение сердцебиения;
• усиленную выработку желудочного сока.

Под действием гормона увеличивается выделение желудочного сока и адреналина, возникают отеки тканей. Желудочный сок представляет собой довольно агрессивную среду с высокой кислотностью. Кислота и ферменты не только помогают переваривать пищу, они способны выполнять функции антисептика – убивать бактерии, попавшие в организм одновременно с едой.

«Управление» процессом происходит с помощью центральной нервной системы и гуморальной регуляции (управление посредством гормонов). Один из механизмов этой регуляции запускается через особые рецепторы – специализированные клетки, которые отвечают в том числе и за концентрацию соляной кислоты в желудочном соке.

Рецепторы, регулирующие выработку гистамина

На выработку гистамина реагируют определенные рецепторы, названные гистаминовыми (Н). Медики делят эти рецепторы на три группы: Н1, Н2, Н3. В результате возбуждения рецепторов Н2:

• усиливается функционирование желудочных желез;
• повышается тонус мышц кишечника и сосудов;
• проявляются аллергия и иммунные реакции;

На механизм выделения соляной кислоты блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов действуют только частично. Они уменьшают выработку, вызванную гормоном, но не прекращают ее полностью.

Важно! Высокое содержание кислоты в желудочном соке – угрожающий фактор при некоторых заболеваниях ЖКТ.

Что такое препараты-блокаторы?

Эти препараты разработаны для терапии заболеваний ЖКТ, при которых высокая концентрация соляной кислоты в желудке опасна. Они относятся к лекарственным средствам против язвенной болезни, которые снижают секрецию, т. е. предназначены для уменьшения поступления кислоты в желудок.

Блокаторы группы Н2 имеют различные действующие компоненты:

• циметидин (Гистодил, Альтамет, Циметидин);
• низатидин (Аксид);
• роксатидин (Роксан);
• фамотидин (Гастросидин, Квамател, Ульфамид, Фамотидин);
• ранитидин (Гистак, Зантак, Ринисан, Ранитиддин);
• ранитидина висмута цитрат (Пилорид).

Средства выпускают в виде:

• готовых растворов для внутривенного или внутримышечного введения;
• порошка для приготовления раствора;
• таблеток.

На сегодняшний день циметидин не рекомендован к применению из-за большого количества побочных эффектов, включающих снижение потенции и увеличение грудных желез у мужчин, развитие болей в суставах и мышцах, повышение уровня креатинина, изменения в составе крови, поражение ЦНС и др.

Ранитидин имеет гораздо меньше побочных действий, но его все реже применяют в медицинской практике, так как на смену приходят препараты следующего поколения (Фамотидин), чья эффективность намного выше, а время действия на несколько часов дольше (от 12 до 24 часов).

Важно! В 1–1,5% случаев у пациентов наблюдается невосприимчивость к препаратам-блокаторам.

В каких случаях назначают блокаторы?

Увеличение уровня кислоты в желудочном соке опасно при:

• язве желудка или двенадцатиперстной кишки;
• воспалении пищевода при забрасывании содержимого желудка в пищевод;
• доброкачественной опухоли поджелудочной в комплексе с язвой желудка;
• приеме для профилактики развития язвенной болезни при длительной терапии других заболеваний.

Конкретный препарат, дозы и длительность курса подбираются индивидуально. Отмена лекарства должна происходить постепенно, так как при резком окончании приема возможны побочные эффекты.

Недостатки в работе блокаторов гистамина

Блокаторы Н2 влияют на выработку свободного гистамина, снижая тем самым кислотность желудка. Но эти препараты не действуют на другие стимуляторы синтеза кислоты – гастрин и ацетилхолин, то есть полного контроля над уровнем соляной кислоты эти лекарства не дают. Это одна из причин того, что медики считают их относительно устаревшими средствами. Тем не менее есть ситуации, когда оправдано назначение именно блокаторов.

Существует довольно серьезный побочный эффект терапии с использованием блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов – так называемый «кислотный рикошет». Он заключается в том, что после отмены препарата или окончания его действия желудок стремится «наверстать упущенное», и его клетки увеличивают выработку соляной кислоты. В результате через некоторый промежуток после принятия лекарства кислотность желудка начинает повышаться, вызывая обострение болезни.

Еще одно побочное действие – диарея, вызванная патогенным микроорганизмом клостридия. Если совместно с блокатором больной принимает антибиотики, то риск появления диареи увеличивается в десятки раз.

Современные аналоги блокаторов

На замену блокаторам приходят новые препараты – , но они не всегда могут использоваться в лечении в силу генетических или иных особенностей пациента или по экономическим соображениям. Одним из препятствий для применения ингибиторов является довольно часто встречающаяся резистентность (невосприимчивость к лекарству).

Н2-блокаторы отличаются от ингибиторов протонной помпы в худшую сторону тем, что их эффективность снижается при повторном курсе лечения. Поэтому длительная терапия предполагает использование ингибиторов, а для краткосрочного лечения вполне достаточно Н-2 блокаторов.

Принимать решение о выборе препаратов имеет право только врач на основании анамнеза больного и результатов исследований. Пациентам с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, особенно при хроническом течении болезни или при первом появлении симптомов, необходимо индивидуально подбирать кислотоподавляющие средства.

Ещё одна группа лекарственных средств для лечения изжоги - блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. До недавнего времени, а именно восьмидесятых годов XX столетия, это были препараты выбора не только от изолированной изжоги, но и от многих заболеваний пищеварительной системы. Но необходимость в многократном приёме этих препаратов, выраженные побочные эффекты и появление более современных средств отодвинули H2-блокаторы на задний план практически выместив их из линии средств первой необходимости при болезнях желудочно-кишечного тракта.

Есть ли необходимость назначения этой группы лекарств в наши дни? Возможно, они необоснованно забыты? Давайте разбираться.

Механизм действия блокаторов H2-гистаминовых рецепторов

Лекарственные вещества, относящиеся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, совершенствовались на протяжении столетия. В настоящее время их известно уже 5 поколений. До появления ингибиторов протонной помпы (ИПП), к которым относится «Омепразол», устранение изжоги было делом практически только H2-блокаторов.

Назначают H2-блокаторы в первую очередь при любых заболеваниях пищеварительной системы, сопровождающихся повышенным выделением кислоты.

Они тоже снижают кислотность желудочного сока, как и ИПП, но посредством других механизмов. H2-блокаторы в первую очередь блокируют выработку гистамина (это медиатор или ускоритель многих реакций нашего организма, конкретно в этом случае он стимулирует выработку желудочного сока). Притормаживая этот процесс блокаторы, одновременно уменьшают выделение пепсина (фермент, расщепляющий белки) и увеличивают синтез желудочной слизи (та часть желудочного сока, которая защищает слизистую оболочку от губительного действия соляной кислоты). Они угнетают ещё и стимулированную кислоту (которая вырабатывается под действием поступающей пищи).

Назначение препаратов группы H2-блокаторов на длительный период, может привести к одному малоприятному эффекту - синдром отмены, или по-другому синдром рикошета. Выражается это тем, что после прекращения приёма лекарства происходит увеличение кислотности и обострение заболевания. Поэтому не рекомендуется резко уходить от этих лекарств.

Препараты относящиеся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецептов

Препаратов, относящихся к блокаторам H2-гистаминовых рецепторов немного, это объясняется их малой востребованностью в последние годы. К ним относятся:

• «Циметидин»;
• «Ранитиди»;
• «Фамотидин».

Это известные представители первого, второго и третьего поколения H2-блокаторов. Более современные лекарственные средства 4-го и 5-го поколений проходят клинические испытания, поэтому малоизвестны.

Препараты со временем совершенствуются, улучшаются. И если изначально «Циметидин» применялся в суточной дозе 200–800 мг, то современный «Фамотидин» выпускается с минимальной дозой 10 мг.

«Циметидин» (H2-блокатор) против Омепразола (ИПП)

Это первые представители двух групп: блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы соответственно. В чём же первая группа уступает второй?

1. Первый минус - синдром рикошета у Циметидина и других представителей H2-блокаторов.
2. Ещё один минус - влияние H2-блокаторов на потенцию, значительно снижая её вплоть до полного отсутствия.
3. Длительный приём H2-блокаторов ухудшает работу печени и почек.
4. Необходимость двух- и трёхкратного применения ежедневно.
5. Дозозависимый эффект приёма - чем больше доза препарата, тем выше вероятность полного угнетения выработки соляной кислоты.

Сложно назвать ингибиторы протонной помпы идеальными препаратами. Но у каких лекарств нет недостатков? Очевидные отрицательные моменты ИПП, следующие.

1. Со временем, после длительного применения, ко многим препаратам этой группы развивается резистентность - привыкание, вследствие которого в будущем, при обострении заболевания, будет сложно подобрать препарат данной группы.
2. Возможность «ночного кислотного прорыва», когда у 70% пациентов, принимающих ИПП, наблюдался феномен понижения кислотности ночью в течение одного часа и более.

Можно сделать вывод, что блокаторы H2-гистаминовых рецепторов на сегодняшний день проигрывают ингибиторам протонной помпы. Поэтому из H2-блокаторов, в России сегодня остаётся актуальным только препарат «Фамотидин». Но и ИПП имеют свои недостатки, главный из них, это ночной кислотный прорыв у большинства пациентов. Поэтому для некоторых «Фамотидин» является более приемлемым решением, чем приём ИПП.

Выбирая лекарства важно взвесить все за и против. Преимущества ИПП кажутся очевидными. Но только блокаторы H2-рецепторов имеют один неоспоримый плюс - возможность назначения этих веществ в инъекциях. Так, тяжелобольным и пациентам с онкологией, к примеру, пищевода, сложно проглотить лекарства. Только внутривенное и внутримышечное введение спасает таких ослабленных больных от изжоги.

Побочные эффекты и противопоказания H2-блокаторов

• беременным и кормящим грудью;
• детям до 14 лет;
• людям с нарушением функции печени и почек.

К самым частым побочным эффектам относятся:

• частые головные боли, головокружение и депрессия, шум в ушах;
• аллергические высыпания, боли в мышцах разной степени выраженности;
• со стороны половой системы - гинекомастия (увеличение груди у мужчин), импотенция;
• сухость во рту, тошнота, рвота, запоры и диарея;
• выраженная утомляемость;
• угнетение работы печени и ухудшение выделительной функции почек.

Индивидуальный подбор препаратов

Существует необходимость в индивидуальном подборе лекарств, это обусловлено особенностями организма.

У некоторых пациентов, при наличии изжоги, кислота лучше снижается H2-гистаминовыми блокаторами, чем ингибиторами протонной помпы. Ночной кислотный прорыв, к примеру, от Омепразола, тяжелее перенесут люди, работающие преимущественно по ночам. Именно поэтому препараты назначаются индивидуально и только после консультации врача.

Возможно, H2-блокаторы не самая часто назначаемая группа препаратов, но при аллергических реакциях на другие лекарства, они вполне подходят для борьбы с изжогой, а некоторые современные разработки вполне могут конкурировать с ингибиторами протонной помпы. Хорошо, когда есть из чего выбирать!

Блокаторы Н2–рецепторов гистамина до сих пор являются одними из наиболее распространенных лекарственных препаратов, которые используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их выраженными антисекреторными свойствами, но кроме того, Н2–блокаторы подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Обнаружено также положительное влияние Н2–блокаторов на нормализацию ультраструктурных показателей желудочного эпителия .

Первые препараты данного класса были синтезированы в 1972 г., однако они имели большое количество побочных эффектов, в частности, токсическое влияние на костный мозг . В то же время циметидин первый препарат, вошедший в широкую клиническую практику, также обладает серьезными побочными действиями. Так, введение этого препарата стимулирует секрецию пролактина, что может вызывать появление гинекомастии; наблюдается снижение уровня инсулина в плазме крови, что вызывает появление сниженной толерантности к глюкозе на фоне приема циметидина . Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов , он может вызвать повышение тестостерона в крови, оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз), блокирование системы цитохрома Р450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие .

Изменение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после однократного приема 200 мг циметидина внутрь исследовал В. Матов . Начало ответа рН наблюдалось в среднем через 45 минут после приема таблетки циметидина, эффект достигал максимума через 135 минут и продолжался в течение 3,5 часов. Во время действия препарата в теле желудка рН поддерживался на уровне выше 3,0 ед (т.е. на слабокислом уровне, необходимом для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки), в антральном отделе выше 5,0 ед в течение 2 ч 45 мин. Эффективность циметидина в значительной степени зависит от исходного уровня кислотности: активность препарата была значительно более высокой у больных с нормацидностью (8 человек) и компенсированной гиперацидностью (11 человек) по сравнению с пациентами, у которых наблюдалась декомпенсированная гиперацидность (11 человек).

При декомпенсированной гиперацидности внутрижелудочный рН превышал 3,0 ед в теле желудка лишь в течение 0,5 ч, а 5,0 ед в антральном отделе в течение 1 ч. У остальных пациентов удавалось поддерживать рН в желудке на этих уровнях в течение 3,5 часов. В другом исследовании прием 1 таблетки (200 мг) циметидина вызывал повышение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки уже через 30 минут с достижением максимального значения 8,26ｱ0,77 ед через 90 минут. Уровень рН сохранялся на щелочных значениях в течение 2,5 часов .

На фоне приема циметидина в дозе 8001000 мг в сутки рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через 4 недели наблюдалось у 78% больных . Применение циметидина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает рубцевание язв через 3 недели у 58,8% пациентов, средние сроки рубцевания составляют при этом 27,3ｱ3,4 дня .

Низатидин при однократном приеме в дозе 300 мг на ночь вызывал достоверное повышение среднего рН тела желудка у больных с дуоденальными язвами как за ночной период, так и за полные сутки по сравнению с записью до лечения .

На выраженность эффекта Н2блокаторов оказывают влияние время их приема и зависимость от приема пищи. При относительно раннем приеме низатидина и раннем ужине (18.00) достигался достоверно более высокий уровень рН за 21 час (2,50 ед) по сравнению с ранним приемом препарата и поздним ужином (21.00) .

Прием ранитидина по 150 мг 2 раза в сутки способствует восстановлению спонтанного ночного защелачивания желудка у больных язвенной болезнью . Прием Н2блокаторов в дозах, превышающих средние (напр., по 300 мг ранитидина 2 раза в сутки), позволяет добиться антисекреторного эффекта, сопоставимого с таковым омепразола , что подтверждает положение о взаимосвязи между выраженностью антисекреторного и противоязвенного эффектов. Было показано, что у курящих больных Н2блокаторы менее эффективно подавляют секрецию соляной кислоты .

Средние сроки исчезновения болей в животе при приеме 300 мг ранитидина в сутки составляют 2,6ｱ0,5 дня. Прием 300 мг ранитидина в сутки, по данным разных авторов, обеспечивает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 4660% больных через 2 недели лечения и у 7489% через 4 недели .

Фамотидин (Квамател) относится к 3му поколению блокаторов Н2рецепторов гистамина. Этот препарат может использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина).

Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше в 2 раза по сравнению с циметидином . После внутривенного ведения 20 мг фамотидина период полужизни препарата составляет 3,8 ч . Широкое применение, которое находит фамотидин в современной клинической практике, связано с тем, что этот препарат имеет очень небольшое количество побочных эффектов. Фамотидин на оказывает гепатотоксического действия, не блокирует систему цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервнопсихических нарушений. При ежедневном приеме 40 мг фамотидина в течение 4х недель не происходит изменения уровней пролактина, тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. После перорального приема 40 мг фамотидина или внутривенного введения 20 мг препарата не происходит изменения уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и картины ЭКГ. Прием фамотидина в дозе 40 мг дважды в сутки не нарушает процесс эвакуации из желудка и не влияет на функцию поджелудочной железы. Как свидетельствует H.G. Dammann , на основании данных о применении фамотидина в дозе 40 мг/сут у 10814 больных в Германии, вздутие живота возникает лишь в 1,17 % случаев, запоры в 0,20 %, поносы в 0,31 %, кожные реакции в 1,12 %.

У здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97% (J.L. Smith и соавт. и R.W. McCallum и соавт. ). Продукция соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 4190%. Фамотидин в разовой дозе 10 и 20 мг оказывал достоверно более выраженное ингибирующее действие на выработку соляной кислоты в желудке по сравнению с циметидином в дозе 300 мг (р<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .

Исследования, которые выполнялись с использованием внутривенных инъекций фамотидина, также показали высокую эффективность этого препарата. Тем не менее в исследовании L.S. Welage (1988) наблюдалась достоверно более высокая эффективность фамотидина в дозе 20 мг дважды в день по сравнению с циметидином в дозе 300 мг 4 раза в день при внутривенном введении у 42х больных отделения интенсивной терапии (p<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.

При внутривенном введении 20 мг фамотидина здоровым испытуемым начало действия препарата наблюдалось в среднем через 36,3ｱ11,9 мин, если инъекция проводилась в 14.00, и через 53,6ｱ22,3 мин при введении в 20.00. Продолжительность действия препарата составляла 6,0ｱ1,1 ч и 11,4ｱ1,6 ч соответственно . Данные, которые были получены в ходе исследования с помощью двойного слепого метода при внутривенном капельном введении фамотидина в дозе 3,2 или 4 мг/час, показывают высокую эффективность данного препарата как в периоды между приемами пищи, так и на высоте пищеварения .

Фамотидин обладает клинической эффективностью. Так, у больных язвенной болезнью при приеме препарата в дозе 40 мг/сут боли в животе исчезают в среднем через 2,4ｱ0,8 дня. При использовании Кваматела у группы больных язвенной болезнью (11 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 3 больных язвенной болезнью желудка) в дозе 40 мг однократно на ночь уменьшение болей в животе наблюдалось в среднем через 3,9 дня, исчезновение через 6,8 дня. У двух пациентов боли полностью не купировались в течение 14 дней терапии. В сроки до 2х недель язвы зарубцевались у 13 больных (93%). Применение фамотидина в дозе 40 мг/сут в качестве монотерапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает исчезновение болей в животе в среднем через 7,8ｱ4,6 дней, пальпаторной болезненности через 9,6ｱ5,3 дня, рубцевание язв через 20,5ｱ2,2 дня (сроки достоверно более короткие по сравнению с контрольной группой, получавшей терапию холинолитиками, антацидами, репарантами) . Прием фамотидина в дозе 40 мг/сут позволяет достичь рубцевания язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 нед.

у 7995% больных, в течение 6 нед. у 9597%. По другим данным фамотидин в дозе 40 мг/сут вызывал рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 86,3% больных через 4 недели приема . По данным А.А. Шептулина, прием Н2блокаторов в средних дозах (ранитидин 300 мг/сут или фамотидин 40 мг/сут) вызывает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки за 4 недели у 7593% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, при этом различий в терапевтической эффективности двух препаратов не наблюдается.

Поддерживающая терапия с использованием однократного приема Н2блокаторов на ночь с успехом может использоваться для профилактики рецидивов язвенной болезни или для купирования симптомов гиперацидности . В течение 1 года симптомы обострения развиваются у 20% больных по сравнению с 6070% больных, которые не получали лечения. Поддерживающий прием Н2блокаторов достоверно снижает частоту развития осложнений язвенной болезни, в частности, достоверно снижает риск развития повторных кровотечений. В то же время следует учитывать, что при отмене приема язвенная болезнь рецидивирует с той же частотой, как и у больных, не получавших лечения (рис. 1). В связи с этим в настоящее время больным проводят эрадикацию инфекции H.pylori (в том числе и с использованием Н2блокаторов), которая дает стойкий противорецидивный эффект. Интересно, что по данным некоторых исследователей применение фамотидина в схемах эрадикационной терапии столь же эффективно, как и использование омепразола .

Рис. 1. Рецидивирование язвенной болезни 12-перстной кишки при различной тактике ведения (J.H. Walsh, R.Fass, 1997)

Эффективность Н2–блокаторов неодинакова у различных групп пациентов, в частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение. Прием низатидина по 300 мг/сут у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (21 человек) и желудка (4) привел к исчезновению болей в животе в среднем через 5,8±0,4 дня (от 2 до 12), при этом у некурящих больных наблюдалось более быстрое исчезновение болей – 3,2±0,2 (от 1 до 4 дней), чем у курящих – 7,6±0,6 (от 5 до 12 дней). Таким образом, курение оказывает влияние не только на возникновение язвенной болезни, но и ухудшает эффективность терапии. Как свидетельствуют данные The RUDER study group , факторами, определяющими более высокую частоту рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне поддерживающего приема Н2–блокаторов (ранитидин в дозе 150 мг в сутки), являются наличие эрозий вне зоны локализации зарубцевавшейся язвы, курение в настоящем или прошлом и некоторые другие.

К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н2блокаторам гистамина (так же как и существуют больные, например, резистентные к ингибиторам протонной помпы). Резистентность к Н2блокаторам наблюдается по клиническим данным у 1525% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с циметидином при внутрижелудочной рНметрии это наблюдалось у 11,5% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом.

При лечении язвенной болезни у большинства пациентов бывает достаточно приема Н2блокаторов 1 или 2 раза в сутки. При этом состояния, которые сопровождаются более выраженной гиперацидностью, такие как синдром ЗоллингераЭллисона, требуют более частого назначения каждые 4 часа.

Частый прием блокаторов Н2рецепторов гистамина у больных рефлюксэзофагитом приближает их эффективность к действию омепразола. Н2блокаторы позволяют достоверно уменьшить изжогу, хотя эндоскопические признаки эзофагита стихают лишь у 60% больных через 12 недель терапии. Использование Н2блокаторов при рефлюксэзофагите по эффективности находится на одном уровне с монотерапией цизапридом и может быть рекомендовано у больных эзофагитом легкой степени тяжести. Кроме того, добавление Н2блокаторов в вечернее время к терапии ингибиторами протонной помпы позволяет лучше контролировать ночные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни .

Н2блокаторы находят применение при лечении больных хроническим панкреатитом, поскольку угнетение желудочной секреции уменьшает освобождение секретина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и в результате снижается объем секрета поджелудочной железы, уменьшается внутрипротоковая гипертензия. С этой целью используют двукратный прием Н2блокаторов в дозах, применяемых для лечения язвенной болезни (например, по 20 мг фамотидина в утренние часы + 40 мг в вечернее время).

Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов широко применяются в ревматологии для профилактики образования ｫлекарственныхｻ язв двенадцатиперстной кишки и желудка (в более высоких дозах) у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. При этом они более эффективны, чем антациды, сукральфат и простагландины (мизопростол).

Таким образом, несмотря на появление новых, более мощных антисекреторных препаратов, таких как ингибиторы протонной помпы, Н2блокаторы остаются широко распространенной группой средств, которые находят применение во многих областях гастроэнтерологии, прежде всего благодаря очень привлекательному соотношению цена/эффективность.

Литература:

1. Дамианов Б., Матов В., Жейнова Д. Ултраструктурни механизми на на антиацидния эфект на биомет при болни с дуоденална язва // Вутр.Болес. 1985. т.24. №1. с. 2230.

2. Дегтярева И.И., Семеунович С., Харченко Н.В. и др. Возможности применения современного антисекреторного препарата омепразола // Клин. мед. 1994. т. 72. №6. С.3840.

3. Дедов И.И., Шилин Д.Е., Арефьева О.А. Эндокринные эффекты циметидина // Клин. мед. 1993. т. 71. №2. С. 1116.

4. Матов В. Эфект на еднократна доза симетидин ｫФармахимｻ вурху рН на стомаха // Вутр. Болес. 1987. т.26. №3. с. 5056.

5. Мягкова Л.П., Голочевская В.С., Лапина Т.Л. Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов 23го поколений в лечении язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия. 1993. №2. с. 3335.

6. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Моисеев В.С. Сравнение эффективности ульфамида и энпростила в лечении язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия. 1993. №2. с. 2225.

7. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Динамика содержания простагландина Е у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при различных видах лечения // Клин. мед. 1993. т.71. №71. С. 4547.

8. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Булгаков С.А. и др. Опыт лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки блокаторами Н2гистаминовых рецепторов / Тер. архив. 1986. том 58. №2. С. 2530.

9. Циммерман Я.С., Сыман Л.Н., Голованова Е.С. Опыт объективной оценки действия циметидина блокатора Н2рецепторов гистамина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. // Тер. архив. 1986. т. 58. №2. С. 3135.

10. Шептулин А.А. Современные антисекреторные препараты в лечении язвенной болезни // Клин. мед. 1994. т. 72. № 1. стр. 1215.

11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER a prospective, twoyear, multicenter study of risk factors for duodenal ulcer relapse during maintenance therapy with ranitidine // Dig Dis Sci. 1994. vol 39. P.14251433.

12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Twenty four hour intragastric pH metry: H2receptor antagonist restoration of nightly gastric spontaneous alkalinization in duodenal ulcer healing. // Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol. 1992. vol.14. ?5. P. 281291.

13. Dammann H.G. et al. Compatibility profile of famotidine. In Famotidine heute (Dammann H.G. et al., eds). SpringerVerlag, Berlin. 1989, P. 93102.

14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Early evening nizatidine intake with a meal optimizes the antisecretory effect. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. Feb; ?7(1). P. 4754.

15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Effect of omeprazole and high doses of ranitidine on gastric acidity and gastroesophageal reflux in patients with moderatesevere esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 1990. ?85 (11) P. 14581462.

16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Intragastric longterm pHmetry in hemodialysis patients: A study with famotidine. // Clin. Nephrol. 1991. Aug; ?36 (2). P. 97102.

17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of famotidine in patients with reflux oesophagitis. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. ? 44(4). P. 357360.

18. Licht H., Lemaire M. Lansoprasole versus ranitidine in duodenal ulcer (DU): a French multicenter study // Gastroenterology. 1992. vol.98. A78.

19. Londong W., Barth H., Damman H.G. et al. Doserelated healing of duodenal ulcer with the proton pump inhibitor lansoprasole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1991. vol. 5. P. 245254.

20. Loser C., Burlage M., Folsch U.R. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) versus FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994. May ?44 (5). P. 626629.

21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. et al. Double blind comparison of the effects of cimetidine, ranitidine, famotidine and placebo on intragastric acidity in 30 normal volunteers // Gut. 1988, N29. P.8184.

22. Ryan R. Clinical pharmacology of phamotidine: Summary of data from the United States // Ital. J. Gastroenterolgy. 1984. ?16. P. 171174.

23. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P. et al. Lack of gastric acid rebound after stopping a successful shortterm course of nizatidine in duodenal ulcer patients. // Am. J. Gastroenterol. 1991. vol.86. ?3. P. 281284.

24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):13516

25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Famotidine versus omeprazole, in combination with amoxycillin and tinidazole, for eradication of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):9216

Блокаторами н2 гистаминовых рецепторов называют лекарственные средства, которые применяются для лечения органов пищеварения при заболеваниях, связанных с кислотозависимым состоянием.

Механизм действия h2 блокаторов основан на том, что лекарственное средство, попадая в желудок, приостанавливает работу слизистой оболочки, тем самым снижая уровень кислотности желудочного сока.

Все блокаторы гистаминовых рецепторов относятся к противоязвенным препаратам.

Описание

В зависимости от заболевания и формы течения болезни врач назначает то средство, которое лучше поможет пациенту.

Фармакокинетические характеристики

Характеристики	Циметидин	Ранитидин	Фамотидин	Роксатидин
Биодоступность,%	60-80	50-60	30-50	90-100
Т½, ч	2	2	3,5	6
Терапевтическая концентрация, нг/мл	500-600	100-200	20-40	200
Ингибирование продукции кислоты, %	50	70	70	70
Почечная экскреция, %	50-70	50	50	50

Сравнительные характеристики

Показатель	Циметидин	Ранитидин	Фамотидин	Низатидин	Роксатидин
Эквивалентные дозы (мг)	800	300	40	300	150
Степень угнетения продукции HCl за 24 часа (%)	40-60	70	90	70-80	60-70
Длительность угнетения ночной базальной секреции (час.)	2-5	8-10	10-12	10-12	12-16
Влияние на уровень гастрина в сыворотке крови	повышает	повышает	не меняет	не меняет	не меняет
Частота побочных эффектов (%)	3,2	2,7	1,3	редко	редко

Цемитидин

Этот препарат хорошо всасывается из органов пищеварения. Действие начинается через 1-2 часа после приема. Принимают лекарство перорально или парентерально, при этом время действия и эффект не сильно отличаются в зависимости от способа приема. Активные вещества проникают через барьер и могут оказаться в молоке или плаценте. Поэтому во время беременности и кормления грудью прием препарата запрещен.

Остаточные вещества выводятся почками в течение 24 часов.

Ранитидин

Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет не менее 50%. При применении таблеток максимальный эффект наступает через 2 часа; если употребить шипучую таблетку, эффект наступит в течение 1 часа. Половина веществ выводится через 2-3 часа после приема. Остальное – чуть позже. Проникает в грудное молоко и плаценту.

Фамотидин

Всасывается в желудок не полностью, всего на 40-45%, имеет связь с белками примерно 15%. Максимальный эффект наступает через 1-3 часа после приема, зависит от дозы и конкретного случая. Лекарственное средство действует на гистаминовые рецепторы в течение 10-12 часов. Выводится из организма почками.

Назатидин

Противоязвенное лекарство, которое блокирует работу рецепторов и снижает выработку соляной кислоты. Всасывается довольно быстро и начинает свое действие уже через 30 минут после приема. Около 60% веществ выводится с мочой в неизменном виде.

Показания и противопоказания

Врач назначает прием блокаторов h2 рецепторов, если больному нужно пройти лечение от следующих болезней:

• Язва желудка и кишечника.
• Сильные поражения слизистой оболочки пищевода.
• Желудочно-пищеводный рефлюкс.
• Синдром Золлингера-Эллисона.
• Синдром Мендельсона.
• Для профилактики язвы и пневмонии.
• Если у больного имеется внутреннее кровотечение органов пищеварения.
• При панкреатите.

Противопоказания для приема:

• Чувствительность к компонентам, входящим в состав.
• Цирроз печени.
• Болезни почек.
• Беременность и лактация.
• Возраст до 14 лет.

Перед тем как назначить прием лекарственных средств этой группы, врач должен убедиться, что у больного отсутствуют болезни, которые могут быть замаскированы приемом блокаторов h2 гистаминовых рецепторов. К таким заболеваниям относится рак желудка, поэтому вероятность его наличия необходимо исключить.

Так как гистаминоблокаторы являются мощными препаратами в лечении органов пищеварения, у них имеются свои побочные свойства, при появлении которых нужно прекратить прием медикаментов.

Побочные эффекты:

• Головная боль и головокружения.
• Вялость, сонливость, галлюцинации.
• Проблемы с сердцем.
• Нарушение функции печени.
• Острая аллергическая реакция.
• Повышение уровня креатина в крови.
• Импотенция.
• Иные проблемы.

Применение Фамотидина может вызвать проблемы со стулом: диарею или запор.

Несмотря на качество и эффективность медикаментов этой группы, они уступают более современным лекарственным средствам, таким как . Тем не менее из экономических соображений продолжается назначение блокаторов н2 гистаминовых рецепторов, препараты которых стоят дешевле ингибиторов.

Препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы н2, считаются устаревшими лекарствами. В медицине имеется 2 вида лекарств, которые снижают выработку рецепторов гистамина:

• Ингибиторы протоновой помпы.
• Н2 блокаторы.

Прием первых препаратов не вызывает привыкания, и их можно принимать при длительной терапии. Второй вид при повторном приеме снижает эффективность действия, поэтому врачи не назначают их более чем на один непродолжительный курс.

Резистентность к H2-блокаторам

Не всем больным подходят препараты этого вида. У 1-5% пациентов в ходе лечения и обследования не выявлено явных изменений в состоянии здоровья. Такое происходит крайне редко, но если даже увеличение дозы препарата не дает результата, единственный способ продолжения лечения – это полностью поменять лекарственное средство.

Стоимость препаратов

• Ранитидин 300мг стоит от 30 до 100 рублей за упаковку.
• Фамотидин – курс лечения на 3 недели обойдется больному от 60 до 140 рублей.
• Циметидин – стоимость медикаментов на полный курс лечения от 43 до 260 рублей.

Все виды блокаторов h2 гистаминовых рецепторов недорогие, их может себе позволить каждый человек, но не стоит подбирать медикамент самостоятельно. Для выбора лекарства нужно обратиться к врачу. Эффект от приема правильно подобранного лекарства положительный. В большинстве случаев удается прийти если не к полному излечению, то к купированию приступа, что помогает больным начать полноценное лечение.

История

Создание препаратов этого типа берет свое начало еще в 1972 году, когда английский ученый Джейсм Блек синтезировал и пытался изучить молекулы гистамина. Первый медикамент, который был создан, – Буримамид. Он оказался бесполезным, и исследования продолжились.

После этого структуру немного изменили и получили Метиамид. Исследования по эффективности лекарство прошло, но его токсичность превысила допустимые показатели.

Следующим препаратом стал Циметидин, несмотря на то, что это сильный медикамент, он обладает большим количеством побочных эффектов. Поэтому специалисты разработали более современные лекарства, которые фактически не имеют побочных эффектов.

К второму поколению н2 блокаторов можно отнести Ранитидин. Он получился еще более действенным и безопасным для больных.

Следующим средством этой группы стал Фамотидин. Имеются Блокаторы гистаминовых рецепторов 4 и 5 поколения, но врачи чаще выписывают именно Ранитидин и Фамотидин: они лучше всего справляются с кислотностью в желудочном соке. Принимать Ринитидин можно раз в день, желательно перед сном, препарат хорошо помогает, при этом имеет сравнительно небольшую стоимость.

Н2 - рецепторы локализованы преимущественно в слизистой оболочке желудка на обкладочныхклетках, вырабатывающих соляную кислоту, и главных (синоним:зимогеновых) клетках, вырабатывающих ферменты желудочного сока. Также Н2 - рецепторы расположены на кардиомиоцитах и пейсмекерных клетках в сердце, в клетках крови и на мембранах тучных клеток. Возбуждение гистамином Н2 - рецепторов стимулирует все пищеварительные, слюнные, желудочные и поджелудочные железы, а также желчеотделение. Гистамин учащает и усиливает сердечные сокращения, а также регулирует своё высвобождение из тучных клеток (саморегуляция). В наибольшей степени гистамином стимулируются париетальные клетки желудка. Образование свободных ионов хлора и водорода (образование соляной кислоты) в этих клетках стимулируется карбоангидразой которая активируется в них с участием цАМФ. Блокаторы Н2-рецепторов подавляют активность аденилатциклазы в этих клетках, снижая тем самым содержание в них цАМФ.

Основные эффекты от действия блокаторов Н2 – рецепторов:

● снижение всех видов секреции соляной кислоты в желудке: базальной, ночной и стимулированной (например, гистамином, гастрином, инсулином, АЦХ, кофеином, приёмом пищи, растяжением дна желудка и т. п.);

● уменьшение синтеза пепсина (основного протеолитического фермента желудочного сока);

● снижение моторной активности желудка, понижение амплитуды сокращения его антрального отдела с замедлением пассажа (продвижения) желудочного содержимого;

● отрицательное ино - и хронотропное действие, положительное дромотропное действие (уменьшение времени атриовентрикулярной проводимости – опасность возникновения аритмий).

● повышение синтеза в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишкипростагландина Е2 (PGE2) , обладающего гастропротективной активностью.

PGE2 повышает секрецию слизи и бикарбонатов, ингибирует образование соляной кислоты, увеличивает скорость репликации (восстановления) клеток слизистой оболочки, улучшает кровоток в сосудах слизистой оболочки желудка. Поддержание адекватного кровотока не только обеспечивает доставку к тканям кислорода и питательных веществ, но также позволяет удалять ионы водорода, легко проникающие из просвета желудка в повреждённые или ишемизированные ткани слизистой оболочки.

Циклооксигеназы (ЦОГ) 1-го и 2-го типов – ферменты, участвующие в образовании из арахидоновой кислоты простагландинов (см. схему 5 на стр. 63). ГКС и НПВС первого поколения, снижая активность ЦОГ, нарушают синтез PGE2 , что и определяет их ульцерогенность. НПВС второго поколения (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб) селективно угнетают только ЦОГ-2 , ответственную за синтез PGE1 (активатора медиаторов воспаления), и не влияют на ЦОГ-1 , участвующую в синтезе PGE2 .

Выделяют три поколения блокаторов Н2-рецепторов («-тидинов») :

● к первому поколению относятся циметидин (гистодил);

● ко второму – ранитидин (зантак, ранигаст, ранисан, рантак, гистак);

● к третьему – фамотидин(квамател, фамосан).

У препаратов первого поколения аффинитет существенно ниже, чем у препаратов 2-го, а тем более 3-го поколения. Это даёт возможность назначать последние в значительно меньших дозах. К тому же фамотидин практически не подвергается биотрансформации в печени.

Препараты назначают внутрь или вводят внутривенно (капельно или болюсно при желудочно - кишечных кровотечениях из эрозий или язв слизистой оболочки, возникших на фоне стрессорных реакций: тяжёлые ожоги, множественные травмы, сепсис и т. п.).

Циметидин является ингибитором микросомальных ферментов печени и на фоне его приёма противопоказано назначение БАБ, антикоагулянтов непрямого действия, транквилизаторов, ингибиторов ФДЭ (опасность их кумуляции). Нежелательно совместное применение антацидных ЛС и блокаторов Н2 - рецепторов из-за нарушения всасывания последних. Рациональна их комбинация с М - холинолитиком - пирензепином. В настоящее время кроме традиционного способа применения блокаторов Н2 – рецепторов (циметидин по 1 таблетке 4 раза в день, ранитидин по 1 таблетке 2 раза в день) используют однократный приём суточной дозы препарата вечером в 20.00.

Нежелательные эффекты (чаще возникают при использовании циметидина):

● все препараты проникают через ГЭБ: возможно (особенно у детей до 1 года и гериатрических больных) появление дезориентации, дизартрии (затруднения произношения), галлюцинаций, судорог;

● со стороны ЖКТ возможны анорексия (потеря аппетита), диарея, запоры.

● при краткосрочных курсах могут отмечаться головная боль, миалгия, кожная сыпь.

● связываясь с Н2 - рецепторами на поверхности клеток крови, препараты могут вызывать лейкопению, тромбоцитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию.

●при быстром внутривенном введении больших доз этих ЛС возможен кардиотоксический эффект (брадикардия, гипотония, аритмии);

● препараты увеличивают синтез гистамина (за счёт активации гистидиндекарбоксилазы) и его освобождение из тучных клеток (за счёт блокады Н2 - рецепторов на тучных клетках). В результате может ухудшиться состояние больных бронхиальной астмой, обостриться течение красной волчанки.

Циметидин блокирует андрогеновые рецепторы, что в некоторых случаях приводит к уменьшению количества сперматозоидов и импотенции. Если препарат назначают женщине во время беременности, то это может привести к рождению ребёнка с адреногенитальным синдромом. Циметидин снижает секрецию гонадотропных гормонов и увеличивает уровень пролактина, вызывая гинекомастию, галакторею(самопроизвольное истечение молока из молочных желёз вне связи с процессом кормления ребёнка), макромастию(патологическое увеличение молочных желёз), клитеромегалию и задержку полового развития мальчиков.

Резкое прекращение приёма блокаторов Н2 - гистаминовых рецепторов, может привести к синдрому отмены. Появление последнего связано с гипергастринемией, возникающей в ответ на подавление кислотности содержимого, а также с адаптивными реакциями в форме изменения плотности (количества) рецепторов или их сродства к гистамину. Поэтому важно соблюдать режим постепенного снижения дозы антагонистов Н2 – рецепторов при их отмене и использовать фармакологическую защиту приёмом других антисекреторных средств.

В настоящее время в медицинскую практику входят новые препараты: низатидин (аксид, низакс), роксатидин (алтат) и другие. Они обладают ещё большей активностью, чем фамотидин, и не вызывают синдрома отмены и НЯЛ со стороны сердца, ГМК ЖКТ и крови.

8.3. Ингибиторы Н+-, К+-АТФазы

(ингибиторы протонного насоса)

Н+ -, К+ - АТФаза - это энзим, который катализирует (стимулирует) работу протонной помпы (насоса) париетальных клеток. Протонная помпа является ферментным белком на мембране секреторных канальцев клеток, который в ответ на стимуляцию мембранных рецепторов (холинергических, гастриновых или гистаминовых) осуществляет перенос протонов (ионов водорода) из клетки в просвет желудка в обмен на ионы калия. Ингибиторы протонного помпы (ИПП или протонного насоса - ИПН) омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол и др. «-празолы» , ингибируя Н+ -, К+ - АТФазу, прерывают заключительную фазу секреции соляной кислоты. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена синтезировать новый ферментный белок, на что уходит около 18 часов.

ИПП являются пролекарствами и превращаются в ингибиторы только при кислом значении рН желудочного сока (при рН не более 4), то есть они поддерживают кислотность в течение суток в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. После активации они взаимодействуют с SH-группами (аминокислоты цистеина) Н+ -, К+ - АТФазы, прочно блокируя её функцию.

ИПП интенсивно и длительно подавляют все виды секреции соляной. Они эффективны даже тогда, когда невозможно подавить секрецию соляной кислоты при помощи М - холиноблокаторов или блокаторов Н2 – рецепторов. Препараты также нарушают работу протонной помпы и у H. Pylori, чем обусловливается их бактериостатический эффект. Внутривенно препараты вводят при венозных кровотечениях из язв и эрозий.

Эти ЛС кислотонеустойчивы и плохо всасываются при попадании в кислую среду. Поэтому per os их принимают в виде кислотоустойчивых капсул или их приём в виде суспензии запивают щелочными растворами.

При использовании ИПП компенсаторно повышается концентрация гастрина в крови, т. е. при резкой отмене препаратов, возможен синдром отмены.