Первичный гиперальдостеронизм под маской резистентной эссенциальной гипертензии: редкое заболевание или редкий диагноз? Первичный гиперальдостеронизм: симптомы и лечение Последствия и осложнения.

03.07.2020

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — собирательное понятие, которое характеризуется близкими клиническими симптомами, биохимическими показателями, но существенно отличается по патогенезу. К нему относятся синдром Конна (альдостерома), двусторонняя мелкоузелковая или диффузная гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников, дексаметазонзависимый гиперальдостеронизм.

В настоящей статье речь пойдет о первичном идиопатическом гиперальдостеронизме (ПИГА), при котором наблюдается двусторонняя диффузная или мелкоузелковая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников.

В основе патогенеза ПИГА лежит повышенная секреция альдостерона надпочечниками, не зависящая от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это заболевание диагностируется редко в связи с тем, что клиническая картина длительное время может проявляться лишь «мягкой» артериальной гипертензией (АГ), порой резистентной к проводимой патогенетически необоснованной терапии. Однако гиперальдостеронизм признан вторичной причиной гипертензии (R. J. Auchus, 2003). Наряду с АГ, могут иметь место ожирение по абдоминальному типу, дислипидемия, нарушение углеводного обмена, задержка жидкости (F. Fallo и др., 2005).

Патофизиология ПИГА до конца не ясна. Причина двусторонней гиперплазии коры надпочечников при данном синдроме широко обсуждается в литературе, но единого мнения в отношении причинно-следственной связи пока нет. Тем не менее имеющиеся в литературе данные об участии в синтезе и секреции альдостерона адренокортикотропного гормона (АКТГ), ангиотензина II, предсердного натрийуретического пептида (ПНП), дофамина, серотонина, вазопрессина (В. М. Кэтайл, 2001; H. Zefebre, 2001; C. D. Malchoff и др., 1987; V. Perraudin и др., 2006) позволяют предположить, что гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников и гиперсекреция альдостерона находятся под контролем гипоталамических структур.

Подтверждением тому служат исследования A. T. Griffing и др. (1985), указывающие на роль белков дериватов проопиомеланокортина (ПОМК) и β-эндорфинов в развитии ПИГА.

Определение уровней β-эндорфина, АКТГ, кортизола, альдостерона в плазме крови у пациентов с ПИГА, альдостеромами, эссенциальной гипертонией и у здоровых людей показало их преимущественное повышение у больных с ПИГА.

Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод об их участии в патогенезе данного синдрома. В свою очередь, P. C. White (1994) на основании повышения уровня альдостерона в плазме при изменении положения тела из горизонтального на вертикальное делает вывод о наличии гиперчувствительности к ангиотензину II при этом заболевании.

При исследовании роли дофаминергических механизмов в регуляции альдостерона ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системой было показано, что продукция альдостерона находится под их контролем (R. M. Carey и др., 1979).

Экспериментальные исследования на крысах по изучению влияния ПНП на регуляцию секреции альдостерона надпочечниками показали, что ПНП тормозит этот процесс, не изменяя при этом концентрацию ренина, ангиотензина II, АКТГ и калия (K. Atarachi и др., 1985). Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод о влиянии ПНП на секрецию натрия как непосредственно, так и через торможение секреции альдостерона.

Рядом авторов (V. Perrauclin и др., 2006) в альдостеронпродуцирующих опухолях были обнаружены клетки, содержащие вазопрессин. Предполагается наличие V1а-рецепторов в альдостеронпродуцирующих опухолях, через которые АВП может осуществлять контроль секреции альдостерона. Имеется ли подобный механизм при гиперплазии коры надпочечников, пока неизвестно.

В кандидатской диссертации Т. П. Кривченко (1996) на тему патогенеза АГ при гипоталамическом синдроме пубертатного периода на основании исследования ренина, альдостерона, ПНП, дофамина было убедительно доказано, что при указанном синдроме имеют место гипоренинемия с увеличением секреции альдостерона, снижение ПНП, дофамина с увеличением АКТГ при нормальном кортизоле. Полученные результаты дают основание предположить, что имеющиеся нарушения водно-солевого баланса у данной категории пациентов обусловлено изменением регуляции секреции альдостерона со стороны гипоталамических структур, возможно, с вовлечением в процесс и АКТГ.

В то же время известно, что один из патологических вариантов ПИГА может быть обусловлен производными ПОМК, который предположительно синтезируется в промежуточной доле гипофиза вместе с другими пептидными производными (Нейроэндокринология. Ярославль: ДИА-пресс, 1999. с. 204; Дж. Теппермен и др., 1984).

У наблюдаемых нами пациентов до проведения терапии отмечалось увеличение в моче альдостерона, снижение ренина, повышенная концентрация серотонина, его метаболита 5 — оксиндолуксусной кислоты, гистамина. Последние не изменялись на фоне терапии спиронолактоном (З. И. Левитская и др., 2002, 2006), что может косвенно указывать на «заинтересованность» гипоталамических структур в развитии ПИГА.

В то же время имеется другая точка зрения на патогенез ПИГА, высказанная К. Т. Weber и др. (2002). Оcнованием для этого послужили работы ряда исследователей (Z. Krozowski и др., 1981;

M. K. Birmingham, 1984), показавших, что в различных областях мозга, включая сосудистые сплетения, имеются высокоаффинные локусы связывания с минералокортикоидами. Функциональность эпителиальных клеток сосудистого сплетения похожи на классические ткани-мишени для альдостерона. Сосудистые сплетения являются мишенью для альдостерона и его антагониста спиронолактона, а также для антагонистов рецепторов альдостерона.

Снижение уровня калия в цереброспинальной жидкости на фоне введения минералокортикоидов сочеталось с повышением АД (E. P. Gomez-Sanches, 1986). Внутрижелудочковое введение альдостерона, калия и антагониста минералокортикоидных рецепторов снижало АД. На этом основании K. T. Weber делает заключение об автономной секреции альдостерона обоими надпочечниками, которая в дальнейшем оказывает центральное действие на регуляцию АД, объема и состава цереброспинальной жидкости, вызывая развитие внутричерепной гипертензии (ВЧГ).

Таким образом, имеются две точки зрения, и важно решить, что первично при развитии ПИГА: нарушенная регуляция со стороны гипоталамических структур или автономная секреция альдостерона обоими надпочечниками. На наш взгляд, больше аргументов в пользу первого варианта, ибо гиперплазия и гиперфункция обоих надпочечников без стимуляции маловероятны. В то же время нельзя полностью отвергать точку зрения K. G. Weber и др. (2002). Можно предположить, что в механизме патогенеза ПИГА создается порочный круг: нарушение регуляции водно-солевого баланса со стороны гипоталамических структур происходит медленно, гиперплазируются надпочечники, увеличивается секреция альдостерона с подавлением ренина; затем альдостерон, попадая в различные области мозга, начинает оказывать минералокортикоидное воздействие на объем и состав цереброспинальной жидкости.

Клиническая картина ПИГА развивается очень медленно и на первых стадиях может быть бессимптомной, за исключением наличия АГ. Через некоторое время, иногда спустя годы, появляются симптомы, обусловленные АГ, затем при развитии гипокалиемии симптоматика усугубляется.

Клинический анализ этих случаев выявил ряд общих симптомов у всех больных. Большинство из них составляли женщины в возрасте от 30 до 50 лет. Все имели АГ, диастолическое давление не превышало 120 мм рт. ст., 2/3 из них страдали головными болями. У 20-50% наряду с головными болями отмечались дефекты полей зрения и неспецифическая ретинопатия.

Конн отмечал, что картина глазного дна была доброкачественной, отсутствовали геморрагии, экссудаты, отек сосочка зрительного нерва. На этом основании он предположил, что у данных больных имеется «мягкая» ВЧГ, которая является первопричиной данного синдрома.

Возвращаясь к истокам описания этого заболевания, необходимо отметить, что еще в 1955 г. J. Folly впервые предположил, что дисбаланс электролитов с нарушением водно-солевого обмена может быть связан с гормональными нарушениями на фоне ВЧГ. Ряд других исследователей подтвердили его мнение (R. Paterson и др., 1961; H. G. Boddie и др., 1974; J. A. Rush, 1980; J. J. Corbett и др., 1980).

Наиболее распространенными симптомами, которые встречаются при развитии идиопатической внутричерепной гипертензии (ИВГ), являются головная боль со зрительными расстройствами и нарушениями полей зрения или без них (J. D. Spence и др., 1980). ИВГ сопровождается различными заболеваниями, часто эндокринопатиями. В свою очередь, причиной повышения внутричерепного давления могут быть поражение сосудов головного мозга, нейроинфекция, нарушение во внутричерепном отделе венозной циркуляции, альвеолярная гиповентиляция с гиперкапнией, энцефалопатия и др.

Патофизиологические основы объясняются нарушениями в каждом из трех внутричерепных отделов: повышением объема цереброспинальной жидкости, отеком интерстиция головного мозга или повышением объема внутричерепной крови (I. Johnston и др., 1956; M. E. Raichle и др., 1978).

Сочетание ВЧГ и ПИГА впервые в отечественной литературе было описано З. И. Левитской и др. (1992, 2002 и 2006), в зарубежной (Англия) — K. G. Weber и др. (2002). Диагноз во всех случаях подтверждался не только клинической картиной, но и лабораторно — наличием гипоренинемического гиперальдостеронизма. Одним из ведущих клинических симптомов болезни является головная боль, которая носит хронический пульсирующий характер, иногда сопровождаясь зрительными нарушениями. Головная боль и повышение АД сочетаются нечасто, за исключением случаев резкого подъема диастолического давления до уровня выше 120 мм рт. ст. (N. H. Raskin, 1974). Одновременное измерение артериального и внутричерепного давления (I. Johnston и др., 1974) показало, что спонтанное возрастание в течение нескольких часов внутричерепного давления не сопровождается повышением артериального давления.

Эти данные могут свидетельствовать в пользу медленного развития клиники заболевания, так как причины (ВЧГ) и клиника (ПИГА) имеют временной интервал и первым симптомом является «мягкая» АГ.

K. T. Weber и др. (2002) провел анализ результатов 9 больших клинических исследований пациентов с ВЧГ, наблюдаемых с 1937 по 1987 г. Среди этих пациентов преобладали женщины (2,5: 1) в возрасте от 9 до 54 лет, преимущественно с избыточной массой тела и АГ. Среди них в группе женщин от 20 до 44 лет чаще всего выявлялось сочетание ИВГ и ожирения с АГ.

В описанных случаях частота головных болей составляла 54%. Наряду с АГ отмечались мышечная слабость, полидипсия, ночная полиурия.

Однако J. J. Corbett и др. (1982) считают, что головные боли и зрительные нарушения не являются надежными маркерами длительности ВЧГ и зависят от степени повышения внутричерепного давления.

На основании вышеизложенного, клиническая картина данного синдрома обусловлена, с одной стороны, выраженностью ВЧГ, а с другой — гиперальдостеронизмом. Повышение альдостерона через изменение Na-K баланса влияет на тонус сосудов, развивается АГ, задержка жидкости, мышечная слабость, атония кишечника, развитие внеклеточного алкалоза, нарушение углеводного обмена (B. Strauch и др., 2003).

По мнению B. Dalika и др. (2003), F. Fallo и др. (2005) нарушение метаболизма глюкозы у пациентов с ПИГА обусловлено инсулинрезистентностью и/или гипокалиемией. F. Fallo и др. (2005) считают, что метаболические нарушения, включающие в себя ожирение, дислипидемию, АГ, нарушение метаболизма глюкозы, чаще встречаются при ПГА, чем при АГ.

В последние годы профиль биологического действия альдостерона значительно расширился (K. T. Weber, 2001, 2002). Хорошо известно, что АГ и сердечная недостаточность являются основными медицинскими проблемами во всем мире, большинство пациентов (60%) имеют ишемическую кардиомиопатию с предшествующим инфарктом миокарда, в то время как у 10% выявляется кардиомиопатия неясной этиологии.

Исследования L. L. Hefner и др. (1981), E. S. Pearlman и др. (1981) констатировали повышение числа фибриллярного коллагена в коронарных сосудах при аутопсии левых желудочков у пациентов с АГ и диастолической дисфункцией в анамнезе.

При исследовании с помощью электронной микроскопии (C. Abrahams и др., 1987) были обнаружены выраженные структурные изменения компонентов внеклеточного матрикса левого желудочка. Было показано, что в состав коллагена гипертрофированного левого желудочка входят в основном коллаген I и III типов. В дальнейшем D. Chapman и др. (1990) подтвердили, что развитию фиброза предшествует увеличение экспрессии м-РНК коллагена I и III типов.

При изучении патофизиологических механизмов, ответственных за появление фиброза, было предпринято исследование с помощью наложения сдавливающего кольца на абдоминальную часть аорты ниже почечных артерий. Эта модель позволяла повышать систолическое давление левого желудочка (ЛЖ) без активации РААС. В этом случае не было обнаружено развитие фиброза, несмотря на гипертрофию ЛЖ (C. G. Brilla и др., 1990).

На основании этих исследований было высказано предположение, что рост кардиомиоцитов регулируют гемодинамические факторы, а гормональные способствуют развитию фиброза сердца. В последующие годы удалось доказать, что развитию фиброза сердца способствует ангиотензин II и альдостерон (K. T. Weber и др., 1991; K. T. Weber, 2003). Применение ингибиторов АПФ предупреждало развитие фиброза, АГ и гипертрофию ЛЖ (J. E. Jalil и др., 1991).

Лечение спиронолактоном, как в маленькой, так и в большой дозах (C. G. Brilla и др., 1990), показало, что обе дозы предотвращают развитие фиброза сердечной мышцы и в правом, и в левом желудочке. Аналогичные данные были получены и при лечении антагонистами альдостероновых рецепторов II. Исследования V. Robert и др. (1994) в Париже и M. Young и др. (1994, 1995) в Мельбурне подтвердили, что альдостерон способствует развитию патологических структурных изменений артерий миокарда и внутренних органов независимо от АД, а вышеназванные препараты оказывают кардиопротекторный эффект.

B. Pitt и др. (1999) перенесли эти экспериментальные результаты в практическую медицину, организовав международное исследование у 1600 пациентов с сердечной недостаточностью в 19 странах на 5 континентах. Было четко продемонстрировано, что малые дозы (25 мг) спиронолактона по сравнению с плацебо в сочетании с ингибитором АПФ и петлевым диуретиком снизили риск развития общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную остановку сердца и сердечную недостаточность, на 30%.

В исследовании F. Zannad и др. (2000) было выявлено, что повышенные уровни серологических маркеров синтеза коллагена I и III типов, предполагаемых факторов развития сосудистого фиброза в группе больных, прошедших курс лечения спиронолактоном, снизились. Аналогичные результаты были получены у 6600 пациентов в 37 странах при использовании малых доз эплеренона (в России не зарегистрирован) (антагониста альдостероновых рецепторов) при добавлении ингибитора АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов (B. Pitt и др., 2003).

M. Hayashi и др. (2003) сообщили об уменьшении дилатации полости ЛЖ у больных со впервые развившимся инфарктом миокарда в результате комплексного применения эналаприла и спиронолактона в течение 24 ч после реваскуляризации, по сравнению с применением одного эналаприла, и к меньшему увеличению концентрации в плазме крови проколлагена III типа в течение 1 мес.

Что касается клеточных и молекулярных механизмов действия альдостерона, то в эксперименте на крысах D. Chapman и др. (1990) наблюдали склонность к появлению периваскулярного фиброза коронарных артерий, где особую роль играют фибробласты, которые ответственны за экспрессию генов коллагена I и III типов.

Y. Sun и др. (2000, 2004) обнаружили на фоне введения альдостерона экспериментальным крысам не только прогрессирование повреждения коронарных сосудов во всем сердце, но и развитие повреждения почек. Используя иммуногистохимические метки, эти авторы выявили признаки оксидативного стресса в моноцитах, макрофагах и лимфоцитах, которые первыми проникают в периваскулярное пространство коронарных артерий в правом и левом желудочках сердца. Однако эти клеточные и молекулярные реакции могут быть предупреждены при одновременном лечении антиоксидантами и спиронолактоном.

Вдобавок к миграции воспалительных клеток Campbell и др. (1995) отметили присутствие миофибробластов в местах сосудистых изменений. Y. Sun и др. (2002) установили, что эти фибробластоподобные клетки экспрессируют м-РНК коллагена I и III типов, которые способствуют фиброзу. C. Delcayre и др. (2000) сообщили о блокаде развития периваскулярного фиброза у крыс, получающих альдостерон, лозартаном, антагонистом рецептора ангиотензина II, Y. Sun и др. (2003) подтвердили эти данные в отношении валcартана.

Экспериментальные данные по влиянию альдостерона на сердечно-сосудистую систему свидетельствуют о вовлечение иммунной системы в процесс, который характеризуется повышенной экспрессией адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов и повышенным передвижением иммунных клеток между сердцем и внутренними органами, что приводит к повреждению и трансформации сосудов в этих органах (K. T. Weber, 2003).

Приведенные исследования свидетельствуют о наличии при ПИГА взаимодействия, включающего гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и иммунную систему, с развитием оксидативного стресса. Доклиническое состояние стимуляции иммунной системы приводит к инвазии коронарных артерий с развитием кардиальной патологии.

Об ассоциации ПИГА с ВЧГ необходимо помнить при наличии в анемнезе заболеваний, которые могли стать причиной ВЧГ (травмы черепа, сотрясение мозга, нейроинфекции и др.). Следующие симптомы, такие как АГ, головная боль, задержка жидкости, увеличение массы тела, мышечная слабость и др., должны навести врача на мысль о ПГА. Недавнее использование скринингового теста — определение отношения альдостерон/ ренин — повысило выявляемость ПГА. (K. D. Gordon, 1995; E. G. Biglieri, 1995; H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004).

Использование данного теста в отделении гипертонии госпиталя в Австралии в 10% случаев выявляло ПГА. У данных больных аденомы и гиперплазии надпочечников распределялись в равной степени. Однако гипокалиемия у пациентов с гиперплазией надпочечников была выявлена лишь у 22% пациентов. По мнению K. D. Gordon и др. (1994), среди больных с эссенциальной гипертонией применение вышеназванного теста позволило выявить ПГА у 40 пациентов из 159.

Опираясь на собственный опыт и данные других авторов (M. Stowesser, 1995; C. E. Fardeller, 2000; S. Abdelhamid, 1996), K. D. Gordon (1995) подтверждает, что нормокалиемические формы ПГА перестали быть редкостью. По его мнению, ПГА может быть наиболее распространенной причиной АГ, которая лечится специфическими методами и потенциально излечивается.

Другие авторы (H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004) высказывают мнение о том, что предложенный скрининговый тест является главным в диагностике ПГА независимо от показателей калиемии и в меньшей степени находится под влиянием гипотензивных препаратов. Авторы также считают, что среди недавно диагностированных случаев ПГА доля ПИГА, который следует лечить медикаментозно, может превышать долю альдостеронпродуцирующих аденом.

H. Ignatowska-Switalska и др. (1997), T. Iwaoka и др. (1993) в качестве одновременного метода диагностики ПГА и реноваскулярной гипертензии предлагают пробу с каптоприлом. Активность ренина плазмы и концентрация альдостерона плазмы определялись до и через 60-90 мин после применения 25 и 50 мг каптоприла в положении лежа при нормальном потреблении NaCl.

Авторы пришли к выводу, что тест с каптоприлом имеет 100%-ную чувствительность, 83%-ную специфичность и 82%-ную прогностическую значимость для диагноза ПГА. Однако, по их мнению, у некоторых пациентов с эссенциальной гипертензией могут появиться ложноположительные или сомнительные результаты.

В 1994 г. в клиническом обзоре, посвященном диагностике и лечению ПИГА, ряд авторов (I. D. Blumenfeld и др.) поставили цель охарактеризовать клинические и биологические особенности ПГА и оценить диагностические тесты, которые помогают дифференцировать синдром ПИГА от хирургически излечиваемых форм. Контролировались артериальное давление, уровень электролитов в сыворотке и моче, уровень ренина и альдостерона в положении лежа и стоя, ПНП, кортизол (из надпочечниковой вены) у 56 больных, из которых 34 человека страдали аденомами и 22 — гиперплазией надпочечников. Снижение АД быстрее происходило у молодых пациентов с аденомами, имевших более низкую активность ренина плазмы. У больных с аденомами секреция альдостерона локализована в одном из надпочечников и не повышается в течение теста с ортостатической стимуляцией — в отличие от пациентов с гиперплазией надпочечников.

Наряду с клинической и лабораторной диагностикой ПГА изучались морфологические изменения в диффузно-гиперплазированных надпочечниках. K. D. Gordon (1995) указывает на два подтипа морфологических изменений в надпочечниках при ПГА:

1-й подтип — аденома, гроздевидные клетки и резистентность к ангиотензину II;

2-й подтип — гломерулезноподобные клетки и восприимчивость к ангиотензину II, что диагностируется как гиперплазия коры надпочечников.

солитарная аденома в одном надпочечнике с атрофией окружающей коры;
солитарная аденома в сочетании с узелковой гиперплазией, как правило двусторонней.

При аденоматозе и гиперплазии были отмечены не только морфологические, но и функциональные отличия. Содержание альдостерона было выше при аденоматозе, чем при гиперплазии. Соответственно и АГ была тяжелее в первом случае.

Результаты морфометрии (P. F. Plouin и др., 2004) надпочечников у пациентов с эссенциальной АГ по сравнению с людьми с нормальным уровнем АД показали увеличение ширины коркового слоя, преимущественно за счет пучковой зоны, увеличение ядер клеток клубочковой и пучковой зон. Авторы предполагают вторичный характер АГ вследствие повышенной стимуляции гипоталамической природы.

На основании вышеизложенного становится очевидным, что распространение ПГА среди пациентов с АГ — нередкое явление. Исследование отношения альдостерон/ренин является наиболее удобным и информативным тестом для постановки диагноза.

Диагноз ПГА, поставленный на основании клиники, лабораторных исследований, обязательно должен быть подтвержден результатами КТ и ЯМР с целью исключения или подтверждения аденомы надпочечника или двусторонней гиперплазии. В случае обнаружения гормонпродуцирующей гиперплазии показано оперативное лечение. При наличии двусторонней гиперплазии назначается консервативное лечение, так как, по мнению ряда авторов (S. D. Blumenfeld и др., 1994; P. F. Plouin и др., 2004), у данной категории больных после операции отсутствует клинический эффект и даже, по мнению K. D. Gordon (1995), увеличивается продукция альдостерона.

В случае гиперплазии обоих надпочечников хороший эффект наблюдается при лечении низкими дозами спиронолактона или амилорида (K. D. Gordon, 1995).

Медикаментозное лечение при ПИГА включает в себя препараты широкого спектра действия, направленные непосредственно на патогенетические звенья, т. е. уменьшение чувствительности рецепторов к альдостерону, антагонисты альдостерона (спиронолактон), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин), калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), антагонист a-адренорецепторов (доксазозин, празозин), ингибиторы АПФ (каптоприл и др.), препараты калия.

По нашему опыту (З. И. Левитская, 2006), наиболее результативным в плане снижения артериального давления, веса, улучшения общего состояния является антагонист альдостерона при монотерапии или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов и АПФ.

Таким образом, все вышесказанное свидетельствует о важности диагностики данного заболевания, оценки клинического состояния и возможности коррекции метаболических нарушений, развившихся в результате гиперальдостеронизма. ПИГА лечится консервативно, но с учетом терапии первопричины, т. е. ВЧГ, которая должна вовремя диагностироваться и, по возможности, компенсироваться препаратами, улучшающими функцию клеток мозга (циннаризин) и снижающими ВЧГ (ацетазоламид).

Описанный синдром ПИГА, развившийся в результате ВЧГ, проявляясь вначале клинически мягкой АГ, со временем становится главной проблемой здравоохранения из-за развития примерно у 10% этих пациентов кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности. Поэтому доклиническая диагностика синдрома ПИГА и патогенетически подобранная терапия способны предупредить тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

З. И. Левитская , кандидат медицинских наук
А. А. Вабищевич
Е. В. Перистая
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Гиперальдостеронизм представляет собой избыток альдостерона в организме.

Клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона, проявляющийся низкорениновой артериальной гипертензией в сочетании с гипокалиемией. Его наиболее частой причиной является альдостеронпродуцирующая опухоль надпочечника (синдром Конна). Впервые артериальная гипертензия, сопровождающаяся гиперпродукцией альдостерона в сочетании с опухолью коры надпочечников, была описана Джеромом Конном в 1954 г.

представляет собой повышение уровня альдостерона, развивающееся в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при различных нарушениях водно-электролитного обмена, обусловленное повышением продукции ренина.

Этиология

Наиболее частой причиной первичного гиперальдостеронизма является одиночная альдостеронпродуцирующая аденома. Опухоль чаще имеет небольшие размеры - до 3 см в диаметре. Злокачественные альдостеромы встречаются редко.

Патогенез

При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона воздействует на дистальный отдел нефрона и способствует задержке натрия и потере калия. В результате происходит задержка в организме жидкости, увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериальная гипертензия. Увеличение ОЦК приводит к подавлению продукции ренина почкой. Выраженная и длительная гипокалиемия приводит к дистрофическим изменениям почечных канальцев (калипеническая почка). У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом помимо риска развития осложнений обусловленных артериальной гипертензией, развивается специфическое для гиперальдостеронизма осложнение - альдостерониндуцированной гипертрофия миокарда.

При вторичном гиперальдостеронизме повышение продукции альдостерона является вторичным и компенсаторным изменением в ответ на снижение объема почечного кровотока любого генеза. Это происходит при стенозе почечной артерии, при нарушении кровообращения в большом круге при сердечной недостаточности (застойная почка), при снижении ОЦК на фоне терапии мочегонными и при многих других состояниях.

Эпидемиология

Первичный гиперальдостеронизм диагностируется у 1-2% лиц с артериальной гипертензией. Около 1% случайно выявленных объемных образований надпочечников является альдостеромами. Альдостеромы в 2 раза чаще выявляются у женщин.

Клинические проявления

Первичный гиперальдостеронизм

Артериальная гипертензия, как правило, умеренной тяжести при этом часто резистентная к стандартной гипотензивной терапии.

Осложнения гипокалиемии встречаются редко: мышечная слабость, судороги, парестезии; тяжелая гипокалиемия может осложниться дистрофическими изменениями почек, клинически проявляющимися полиурией и никтурией (гипокалиемический нефрогенный несахарный диабет).

Вторичный гиперальдостеронизм не имеет специфических клинических проявлений, поскольку является компенсаторным феноменом при многих заболеваниях и состояниях, при этом характерные для первичного гиперальдостеронизма электролитные изменения при нем никогда не развиваются.

Диагностика

Основным показанием для обследования пациента на предмет первичного гиперальдостеронизма является артериальная гипертензия в сочетании с гипокалиемией. В ряде случаев уровень калия при первичном гиперальдостеронизме не опускается ниже 3,5-3,6 ммоль/л. Другими показаниями для обследования являются артериальная гипертензия резистентная к обычной гипотензивной терапии и/или улиц моложе 40 лет. В основе диагностики первичного гиперальдостеронизма лежит определение уровня альдостерона и ренина и расчет их соотношения. Для первичного гиперальдостеронизма характерны высокий уровень альдостерона, низкий уровень активности ренина плазмы и, что наиболее важно, высокое соотношение альдостерон/ренин.

Для правильного определения уровня активности ренина плазмы необходимо строгое соблюдение правил забора крови: кровь набирается в пробирку с антикоагулянтом, плазма отделяется центрифугированием. До проведения анализа пациенту за несколько недель необходимо отменить ингибиторы АПФ, диуретики, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов; верошпирон (спиронолактон) необходимо отменить минимум за 6 недель.

Если соотношение альдостерон/АРП превышает пороговый уровень (альдостерон(нг/дл) / ренин(нг/мл/час) › 50; альдостерон(пмоль/л) / ренин(нг/мл/час) › 1400; альдостерон(пг/мл) / ренин(нг/мл/час) › 140), пациенту показано проведение маршевой (ортостатической) пробы. Она основана на том, что в норме утром после ночного пребывания в горизонтальном положении уровень альдостерона и активности ренина плазмы до перехода в вертикальное положение примерно на 30 % ниже. Первый забор крови для определения уровня альдостерона и активности ренина плазмы проводится в 8 часов утра, в постели до вставания. После этого пациенту предлагается 3-4 часа находиться в вертикальном положении; затем кровь берется повторно. При первичном гиперальдостеронизме, развившемся в результате гиперсекреции альдостерона автономной альдостеронсекретирующей аденомой, уровень активности ренина плазмы снижен исходно, и не повышается после ортостатической нагрузки. Уровень альдостерона при этом исходно повышен и не повышается как в норме, а наоборот снижается. Это объясняется тем, что при утрате зависимости секреции альдостерона от уровня ангиотензина II его продукция начинает подчиняться циркадному ритму секреции АКТГ, для которого характерно снижение секреции к полудню.

Следующим этапом диагностики является визуализация надпочечников при помощи КТ или МРТ. Альдостерома визуализируется как объемное образование одного из надпочечников небольшого размера. При идиопатическом первичном гиперальдостеронизме надпочечники не изменены, либо имеются мелкоузелковые образования.

Лечение

При альдостероме показана адреналэктомия. При идиопатическом первичном гиперальдостеронизме (двусторонняя гиперплазия коры надпочечников) лечение консервативное: назначается верошпирон (200-400 мг вдень) в комбинации с другими препаратами: ингибиторами АПФ, антагонистами кальциевых каналов.

Прогноз

После адреналэктомии по поводу альдостеромы артериальное давление и уровень калия нормализуются у 70-80 % пациентов.

Гиперальдостеронизм – это эндокринная патология, которая характеризуется повышенной секрецией альдостерона. Этот минералокортикостероидный гормон, синтезируемый корой надпочечников, необходим организму для поддержания оптимального баланса калия и натрия.

Данное состояние бывает первичным , при нем гиперсекреция обусловлена изменениями в самой коре надпочечников (например, при аденоме). Выделяют также вторичную форму гиперальдостеронизма, вызванную изменениями в других тканях и избыточной продукцией ренина (компонента, отвечающего за стабильность АД).

Обратите внимание: около 70% выявленных случаев первичного гиперальдостеронизма – женщины от 30 до 50 лет

Повышенное количество альдостерона негативно влияет на структурно-функциональные единицы почек (нефроны). В организме задерживается натрий, а экскреция ионов калия, магния и водорода, напротив, ускоряется. Клиническая симптоматика более ярко выражена при первичной форме патологии.

Причины гиперальдостеронизма

Понятие «гиперальдостеронизм» объединяет ряд синдромов, патогенез которых различен, а симптоматика похожа.

Почти в 70% случаев первичная форма данного нарушения развивается не фоне синдрома Конна. При нем у больного развивается альдостерома – доброкачественная опухоль коры надпочечников, вызывающая гиперсекрецию гормона.

Идиопатическая разновидность патологии является следствием двусторонней гиперплазии тканей этих парных эндокринных желез.

Иногда первичный гиперальдостеронизм вызван генетическими нарушениями. В некоторых ситуациях этиологическим фактором становится злокачественное новообразование, которое может секретировать дезоксикортикостерон (второстепенный гормон железы) и альдостерон.

Вторичная форма – это осложнение патологий других органов и систем. Она диагностируется при таких серьезных заболеваниях, как , злокачественная , и т. д.

К числу других причин повышения продуцирования ренина, и появления вторичного гиперальдостеронизма относятся:

недостаточное поступление или активное выведение натрия;
большая кровопотеря;
избыточное алиментарное поступление К+;
злоупотребление мочегонными и .

Если дистальные канальцы нефронов неадекватно реагируют на альдостерон (при его нормальном уровне в плазме), диагностируется псевдогиперальдостеронизм. При данном состоянии в крови также отмечается низкий уровень ионов К+.

Обратите внимание: есть мнение, что вторичный гиперальдостеронизм у женщин способен спровоцировать прием .

Как протекает патологический процесс?

Для первичного гиперальдостеронизма свойственны низкий уровень ренина и калия, гиперсекреция альдостерона и .

В основе патогенеза – изменение водно-солевого соотношения. Ускоренная экскреция ионов К+ и активная реабсорбция Na+ приводит к гиперволемии, задержке воды в организме и повышению рН крови.

Обратите внимание: сдвиг рН крови в щелочную сторону получил название метаболического алкалоза.

Параллельно снижается продуцирование ренина. В стенках периферических кровеносных сосудов (артериол) накапливается Na+, в результате чего они набухают и отекают. Как следствие, возрастает сопротивление току крови, и повышается АД. Долгая становится причиной дистрофии мускулатуры и почечных канальцев.

При вторичном гиперальдостеронизме механизм развития патологического состояния – компенсаторный. Патология становится своеобразной ответной реакцией на уменьшение почечного кровотока . Имеет место повышение активности ренин-ангиотензивной системы (вследствие чего возрастает АД) и повышение образования ренина. Значимые изменения со стороны водно-солевого баланса не отмечаются.

Симптомы гиперальдостеронизма

Избыток натрия приводит к повышению артериального давления, увеличению объема циркулирующей крови (гиперволемии) и появлению отеков. Нехватка калия становится причиной хронических и слабости мускулатуры. Кроме того, при гипокалиемиии почки утрачивают способность к концентрации мочи, а на появляются характерные изменения. Возможно появление судорожных приступов (тетании).

Признаки первичного гиперальдостеронизма:

артериальная гипертензия (проявляется повышением АД);
цефалгии;
кардиалгии;
падение остроты зрения;
нарушения чувствительности (парестезии);
(тетания).

Важно: у больных, страдающих симптоматической артериальной гипертензией, в 1% случаев обнаруживается именно первичный гиперальдостеронизм.

На фоне задержки жидкости и ионов натрия в организме у пациентов появляется умеренное или весьма значительное повышение кровяного давления. Больного беспокоят (ноющего характера и средней интенсивности). В ходе обследования нередко отмечается и . На фоне артериальной гипертензии падает острота зрения. При осмотре у офтальмолога выявляются патологии сетчатки (ретинопатия) и склеротические изменения сосудов глазного дна. Суточный диурез (объем отделяемой мочи) в большинстве случаев возрастает.

Недостаток калия является причиной быстрой физической утомляемости. В разных группах мышц развиваются периодические псевдопараличи и судороги. Эпизоды мышечной слабости могут быть спровоцированы не только физическими нагрузками, но и психоэмоциональными стрессами.

В особенно тяжелых клинических случаях первичный гиперальдостеронизм приводит к несахарному диабету (почечного генеза) и выраженным дистрофическим изменениям в сердечной мышце.

Важно: Если нет , то при первичной форме состояния не возникают периферические отеки.

Признаки вторичной формы состояния:

артериальная гипертензия;
хроническая почечная недостаточность ();
значительные периферические отеки;
изменения в глазном дне.

Вторичная разновидность патологии характеризуется значительным повышением АД («нижнее» > 120 мм.рт.ст.). Оно с течением времени становится причиной изменений в стенках сосудов, кислородного голодания тканей, кровоизлияний в сетчатку глаза и хронической почечной недостаточности . Низкий уровень калия в крови выявляется редко. Периферические отеки являются одним из наиболее типичных клинических признаков вторичного гиперальдостеронизма.

Обратите внимание: иногда вторичная разновидность патологического состояния не сопровождается повышением АД. В таких случаях, как правило, речь идет о псевдогиперальдостеронизме или генетическом заболевании – синдроме Барттера.

Диагностика гиперальдостеронизма

Для диагностики различных типов гиперальдостеронизма применяются следующие виды клинических и лабораторных исследований:

В первую очередь изучается K/Na баланс, состояние ренин-ангиотензиновой системы и выявляется уровень альдостерона в моче. Анализы проводят как в состоянии покоя, так и после специальных нагрузок («маршевая», гипотиазидная, спиронолактоновая).

Одним из важных показателей на начальном этапе обследования является уровень адренокортикотропного гормона (от АКТГ зависит продукция альдостерона).

Диагностические показатели первичной формы:

уровень альдостерона в плазме относительно высокий;
активность ренина плазмы (АРП) снижена;
уровень калия понижен;
уровень натрия повышен;
соотношение альдостерон/ренин высокое;
относительная плотность мочи низкая.

Отмечается повышение суточного выделения с мочой альдостерона и ионов калия.

О вторичном гиперальдостеронизме свидетельствует повышение АРП.

Обратите внимание: если состояние может корректироваться введением глюкокортикоидных гормонов, практикуется т. н. пробное лечение преднизолоном. С его помощью стабилизируется АД и устраняются другие клинические проявления.

Параллельно проводится изучение состояния почек, печени и сердца с помощью УЗИ, эхокардиографии и т.д . Оно нередко помогает выявить истинную причину развития вторичной разновидности патологии.

Как проводится лечение гиперальдостеронизма?

Врачебная тактика определяется формой состояния и этиологическими факторами, приведшими к его развитию.

Пациент проходит комплексное обследование и лечение у специалиста-эндокринолога. Требуются также заключение нефролога, офтальмолога и кардиолога.

Если избыточное продуцирование гормона обусловлено опухолевым процессом (ренинома, альдостерома, рак надпочечников), то показано хирургическое вмешательство (адреналэктомия). В ходе операции пораженный надпочечник удаляют. При гиперальдостеронизме другой этиологии показана фармакотерапия.

Хорошего эффекта позволяет добиться низкосолевая диета и потребление богатых калием продуктов . Параллельно назначаются препараты калия. Медикаментозное лечение предполагает назначение больному калийсберегающих диуретиков для борьбы с гипокалиемией. Оно в том числе практикуется в период подготовки к операции для общего улучшения состояния. При двусторонней гиперплазии органа показаны в частности Амилорид, Спиронолактон и препараты-ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Berruti A, Baudin E, Gelderblom H, Haak HR, Porpiglia F, Fassnacht M, Pentheroudakis G. Adrenal cancer: ESMO (European Society for Medical Oncology) Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol 2012; 23: 131-138.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumor 2014; 1. 2014.
Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocrinol Relat Cancer 2005; 12: 667.
Langer P, Cupisti K, Bartsch DK, Nies C, Goretzki PE, Rothmund M, Roher HD. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2002; 26: 891-896.
Gicquel C, Le Bouc Y. Molecular markers for malignancy in adrenocortical tumors. Horm Res 1997; 47: 269-272.
Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Солдатова Т.В., Ванушко В.Э. Инциденталома надпочечников. Эндокринная хирургия 2009; (1): 19-23. doi: 10.14341/2306-3513-2009-1-19-23
Bovio S, Cataldi A, Reimondo G et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006; 29: 298-302.
Young WFJr. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007; 356: 601-610.
Cawood TJ, Hunt PJ, O"Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Literature review. Eur J Endocrinol 2009; 161: 513-527.
Libe R, Dall"AC, Barbetta L, Baccarelli A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B. Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2002; 147: 489-494.
Kirkby-Bott J, Brunaud L, Mathonet M, Hamoir E, Kraimps JL, Trésallet C, Amar L, Rault A, Henry JF, Carnaille B. Ectopic hormone-secreting pheochromocytoma: a francophone observational study. World J Surg 2012; 36(6): 1382-1388.
Li XG, Zhang DX, Li X, Cui XG, Xu DF, Li Y, Gao Y, Yin L, Ren JZ. Adrenocorticotropic hormone-producing pheochromocytoma: a case report and review of the literature. Chin Med J (Engl) 2012; 125(6): 1193-1196.
Cohade C, Broussaud S, Louiset E, Bennet A, Huyghe E, Caron P. Ectopic Cushing"s syndrome due to a pheochromocytoma: a new case in the post-partum and review of literature. Gynecol Endocrinol 2009; 25(9): 624-627.
Gardet V et al. Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma. J Hypertens 2001; 19: 1029-1035.
Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing"s syndrome:an endocrine society clinical practice guideline J Clin Endocr Metabol 2008; 93(5): 1526-1540.
Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing"s syndrome and pseudo-Cushing"s states. Endocr Rev 1998; 19: 647-672.
Pecori GF, Ambrogio AG, De Martin M, Fatti LM, Scacchi M, Cavagnini F. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing"s syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 4123-4129.
Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous subclinical hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest 2006; 29: 471-482.
"Subclinical Cushing"s syndrome" is not subclinical: improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery 2007; 142(6): 900-905.
Mitchell IC, Auchus RJ, Juneja K, Chang AY, Holt SA, Snyder WH 3rd, Nwariaku FE. Subclinical Cushing"s syndrome is not subclinical: improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery 2007; 142: 900-905.
Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing"s syndrome in patients with adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2002; 146: 61-66.
Reincke M. Subclinical Cushing"s syndrome. Endocrinol Metabol Clin North Am 2000; 29: 43-56.
Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 2278(92): 4069-4079.
Williams DT, Dann S, Wheeler MH. Phaeochromocytoma - views on current management. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 483-490.
Kinney MA et al. Perioperative management of pheochromocytoma. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 359-369.
Pacak K et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001; 134: 315-329.
Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. Феохромоцитома. М: Практическая медицина 2005; 216.
An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metabo 2008; 93(9): 3266-3281.
Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. Диагностика и дифференциальная диагностика первичного гиперальдостеронизма. Клин мед 2009; (5): 15-20.
Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85(2): 637-644.
Angeli A, Osella G, Ali A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res 1997; 47: 279-283.
Metser U, Miller E, Lerman H, Lievshitz G, Avital S, Even-Sapir E. 18F-FDG PET/CT in the Evaluation of Adrenal Masses.J Nucl Med 2006; 47(1): 32-37.
Blake M, Prakash P, Cronin C. PET/CT for Adrenal Assessment. Am J Roentgenol 2010; 195(2): 195.
Mackie GC, Shulkin BL, Ribeiro RC et al. Use of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluating locally recurrent and metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 2665.
Leboulleux S, Dromain C, Bonniaud G et al. Diagnostic and prognostic value of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in adrenocortical carcinoma: a prospective comparison with computed tomography. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 920.
Deandreis D, Leboulleux S, Caramella C et al. FDG PET in the management of patients with adrenal masses and adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2011; 2(6): 354-362.
Harisinghani MG, Maher MM, Hahn PF et al. Predictive value of benign percutaneous adrenal biopsies in oncology patients. Clin Radiol 2002; 57: 898-901.
Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Imageguided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol 2003; 32: 3-10.
Welch TJ, Sheedy PF II, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology 1994; 193: 341-344.
Casola G, Nicolet V, van Sonnenberg E et al. Unsuspected pheochromocytoma: risk of blood-pressure alterations during percutaneous adrenal biopsy. Radiology 1986; 159: 733-735.
McCorkell SJ, Niles NL. Fine-needle aspiration of catecholamine-producing adrenal masses: a possibly fatal mistake. AJR 1985; 145: 113-114.
Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo AP, Grossman AB, Kimura N, Mannelli M, McNicol AM, Tischler AS. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 2007; 3: 92-102.
Saeger W, Fassnacht M, Chita R. High Diagnostic Accuracy of Adrenal CoreBiopsy: Results of the German and Austrian Adrenal Network Multicenter Trial in 220 Consecutive Patients. Human Pathol 2003; 34(2): 180-186.
Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF, Evans DB. Adrenal cortical carcinoma. World J Surg 2001; 25: 914-926.
Ng L, Libertino JM. Adrenocortical carcinoma: diagnosis, evaluation and treatment. J Urol 2003; 169: 5-11.
Miller BS, Gauger PG, Hammer GD et al. Proposal for modification of the ENSAT staging system for adrenocortical carcinoma using tumor grade. Langenbecks Arch Surg 2010; 395: 955.
Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer 2009; 115: 243.
Wängberg B, Khorram-Manesh A, Jansson S et al. The long-term survival in adrenocortical carcinoma with active surgical management and use of monitored mitotane. Endocrinol Relat Cancer 2010; 17: 265.
Allolio B, Fassnacht M. Clinical review: adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 2027.
Филимонюк А.В., Харченко Н.В., Леонов Б.И., Смирнова Е.А., Антонов А.К., Смелкова Н.И. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных адренокортикальным раком. Вестник новых медицинских технологий (электронное издание) 2013; (1). Доступно по адресу: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2013-1/4286.pdf doi: 10.12737/issn.1609-2163
Reibetanz J, Jurowich C, Erdogan I et al. Impact of lymphadenectomy on the oncologic outcome of patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg 2012; 255: 363.
Gaujoux S, Brennan MF. Recommendation for standardized surgical management of primary adrenocortical carcinoma. Surgery 2012; 152(1): 123-132.
Porpiglia F, Miller BS, Manfredi M et al. A debate on laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2011; 2(6): 372.
Brix D, Allolio B, Fenske W et al. Laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma: surgical and oncologic outcome in 152 patients. Eur Urol 2010; 58: 609.
Donatini G, Caiazzo R, Do Cao Ch et al. Long-Term Survival After Adrenalectomy for Stage I/II Adrenocortical Carcinoma (ACC): A Retrospective Comparative Cohort Study of Laparoscopic Versus Open Approach. Ann Surg Oncol 2014; 21: 284-291.
McCauley LR, Nguyen MM. Laparoscopic radical adrenalectomy for cancer: long-term outcomes. Curr Opin Urol 2008; 18: 134.
Gonzalez RJ, Shapiro S, Sarlis N, Vassilopoulou-Sellin R, Perrier ND, Evans DB, Lee JE. Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: a cautionary note. Surgery. 2005; 138(6): 1078.
Miller BS, Gauger PG, Hammer GD, Doherty GM. Resection of adrenocortical carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often after laparoscopic adrenalectomy than after open adrenalectomy. Surgery 2012; 152: 1150-1157.
Leboulleux S, Deandreis D, Ghuzlan AA, Auperin A, Goere D, Dromain C, Elias D, Caillou B, Travagli JP, De Baere T, Lumbroso J, Young J, Schlumberger M, Baudin E. Adrenocortical carcinoma: is the surgical approach a risk factor of peritoneal сarcinomatosis? Eur J Endocrinol 2010; 162: 1147-1153.
Schulick RD, Brennan MF. Long-term survival after complete resection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg Oncol 1999; 6(8): 719-726.
Icard P, Chapuis Y, Andreassian B, Bernard A, Proye C. Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery. Surgery 1992; 112(6): 972-979.
Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M et al. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian National Registry for Adrenal Cortical Carcinoma. Surgery 1997; 122: 1212-1218.
Porpiglia F, Fiori C, Scarpa RM, Daffara F, De Francia S, Zaggia B, Angeli A, Berruti A, Terzolo M. The role of surgery in the management of recurrent adrenocortical carcinoma: results of a retrospective study. Eur Urol 2009; 8(4): 305.
Weiss LM. Am J Surg Pathol 1984; 8(3): 163-169.
Lau SK, Weiss LM. The Weiss system for evaluating adrenocortical neoplasms: 25 years later. Hum Pathol 2009; 40(6): 757-768.
van Slooten H, Schaberg A, Smeenk D, Moolenar AJ. Morphologic characteristics of benign and malignant adrenocortical tumors. Cancer 1985; 55(4): 766-773.
Blanes A et al. Histologic criteria for adrenocortical proliferative lesions: value of mitotic figure variability. Am J Clin Pathol 2007; 127(3): 398-408.
Филиппова О.В., Хмельницкая Н.М. Адренокортикальный рак: клинические проявления и морфологическая диагностика. Медицинский альманах 2011; (5): 113-116.
Hahner S, Fassnacht M. Mitotane for adrenocortical carcinoma treatment. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(4): 386-394.
Schteingart DE. Conventional and novel strategies in the treatment of adrenocortical cancer. Braz J Med Biol Res 2000; 33: 1197-1200.
Lubitz JA, Freeman L, Okun R. Mitotane use in inoperable adrenalcortical carcinoma. JAMA 1973; 223: 1109-1112.
van Slooten H, Moolenaar AJ, van Seters AP, Smeenk D. The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p_-DDD: prognostic implications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol 1984; 20: 47-55.
Haak HR, Hermans J, van de Velde CJ, Lentjes EG, Goslings BM, Fleuren GJ, Krans HM. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer 1994; 69: 947-951.
Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M, Penfornis A, Lanche A, Vassal G, Schlumberger M. Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p_DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 2001; 92: 1385-1392.
Heilmann P, Wagner P, Nawroth PP, Ziegler R. Therapy of the adrenocortical carcinoma with Lysodren (o,p"-DDD). Therapeutic management by monitoring o,p_-DDD blood levels. Med Klin 2001; 96: 371-377.
Becker D, Schumacher OP. o,p"DDD therapy in invasive adrenocortical carcinoma. Ann Intern Med 1975; 82: 677-679.
Boven E, Vermorken JB, van Slooten H, Pinedo HM. Complete response of metastasized adrenal cortical carcinoma with o,p-DDD. Case report and literature review. Cancer 1984; 53: 26-29.
Krzisnik C, Petric G, Jereb B. Complete response of metastatic adrenal cortical carcinoma to o,p-DDD in a child. Pediatr Hematol Oncol 1988; 5: 65-69.
Lim MC, Tan YO, Chong PY, Cheah JS. Treatment of adrenal cortical carcinoma with mitotane: outcome and complications. Ann Acad Med Singapore 1990.
Decker RA, Kuehner ME. Adrenocortical carcinoma. Am Surg 1991; 57: 502-513.
Remond S, Bardet S, Charbonnel B. Complete and lasting remission of a metastatic malignant adrenocortical carcinoma under treatment with OP- DDD alone. Presse Med 1992; 21: 865.
Ilias I, Alevizaki M, Philippou G, Anastasiou E, Souvatzoglou A. Sustained remission of metastatic adrenal carcinoma during long-term administration of low-dose mitotane. J Endocrinol Invest 2001; 24: 532-535.
Allolio B, Hahner S, Weismann D, Fassnacht M. Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 273-287: 19: 540-544.
Hague RV, May W, Cullen DR. Hepatic microsomal enzyme induction and adrenal crisis due to o,p_DDD therapy for metastatic adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: 51-57.
Dickstein G. Is there a role of low dose of mitotane as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 1488-1489.
Vassilopoulou-Sellin R, Guinee VF, Klein MJ, Taylor SH, Hess KR, Schultz PN, Samaan NA. Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer. Cancer 1993; 71: 3119-3123.
Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(23): 2372.
Clinical trials gov. identifier NCT00777244, start 2008, update 2013.
Fassnacht M, Libé R, Kroiss M, Allolio B. Adrenocortical carcinoma: a clinician"s update. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 323.
Cordon-Cardo C, O"Brien JP, Boccia J, Casals D, Bertino JR, Melamed MR. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues. J Histochem Cytochem 1990; 38: 1277-1287.
Flynn SD, Murren JR, Kirby WM, Honig J, Kan L, Kinder BK. P-glycoprotein expression and multidrug resistance in adrenocortical carcinoma. Surgery 1992; 112: 981-986.
Goldstein LJ, Galski H, Fojo A, Willingham M, Lai SL, Gazdar A, Pirker R, Green A, Crist W, Brodeur GM, Lieber M, Cossman J, Gottesman MM, Pastan I. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 116-124.
Fridborg H, Larsson R, Juhlin C, Rastad J, Akerstrom G, Backlin K, Nygren P. P-glycoprotein expression and activity of resistance modifying agents in primary cultures of human renal and adrenocortical carcinoma cells. Anticancer Res 1994; 14: 1009-1016.
Haak HR, van Seters AP, Moolenaar AJ, Fleuren GJ. Expression of P-glycoprotein in relation to clinical manifestation, treatment and prognosis of adrenocortical cancer. Eur J Cancer 1993; 29A(7): 1036-1038.
Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. FIRM-ACT Study Group. N Engl J Med 2012; 366(23): 2189.
Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Update in Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 2013; 98(12): 4551-4564.
Icard P, Goudet P, Charpenay C. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons Study Group. World J Surg 2001; 25(7): 891-897.
Crucitti F, Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M, Crucitti P. The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. Surgery 1996; 119: 161-170.
Pommier RF, Brennan MF. An eleven-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery 1992; 112: 963-970; discussion 970-971.
Soreide JA, Brabrand K, Thoresen SO. Adrenal cortical carcinoma in Norway, 1970-1984. World J Surg 1992; 16: 663-667; discussion 668.
Vassilopoulou-Sellin R, Schultz PN. Adrenocortical carcinoma. Clinical outcome at the end of the 20th century. Cancer 2001; 92: 1113-1121.

… в настоящий момент данный клинический синдром признается одной из основных причин артериальной гипертензии многими исследователями .

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) - клинический синдром, характеризующийся повышенной концентрацией альдостерона, которая относительно автономна от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение концентрации альдостерона является причиной снижения ренина плазмы, задержки натрия и ускоренного выделения калия, артериальной гипертензии, а также ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Альдостерон образуется в клубочковой зоне коры надпочечников и является единственным поступающим в кровь минералокортикоидом человека. Регуляция синтеза и секреции альдостерона осуществляется преимущественно ангиотензином–II, что дало основание считать альдостерон частью ренин-ангиотензин-альдостероновй системой (РААС), обеспечивающей регуляцию водно-солевого обмена и гемодинамики. Поскольку альдостерон регулирует содержание в крови ионов Na+ и K+, обратная связь в регуляции реализуется прямыми эффектами ионов, особенно К+, на клубочковую зону. В РААС обратные связи включаются при сдвигах содержания Na+ в моче дистальных канальцах, объема и давления крови. Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма. Одних из главных органов-мишеней горомона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство. Содержание альдостерона в сыворотке крови при определении радиоиммунологическим методом в норме составляет 100-150 пг/мл; экскреция гормона с мочой - 5-20 мкг/сут.

Показаниями к проведению лабораторной диагностики ПГА являются (в соответствии с клиническими рекомендациями An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines):
наличие у пациента артериальной гипертензии (АГ) I стадии (по классификации Joint National Commission - АД более 160-179/100-109 мм рт.ст.) и АГ II стадии (АД более 180/110 мм рт.ст.);
наличие у пациента АГ, резистентной к медикаментозной терапии;
наличие у пациента АГ и гипокалиемии, спонтанной или индуцированной приемом диуретиков;
наличие у пациента АГ и инциденталомы надпочечников;
наличие у пациента АГ и отягощенного семейного анамнеза раннего развития АГ или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте моложе 40 лет;
наличие у пациента родственника (родственников) I степени с ПГА, имеющего (имеющих) АГ.

В настоящее время самым надежным и доступным методом скрининга ПГА является альдостерон-рениновое соотношение (АРС): результаты многочисленных исследований подтверждают диагностическое превосходство АРС по сравнению с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или концентрации альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), уровня ренина (низкая специфичность).

Несмотря на то, что АРС - широко распространенный тест первичной диагностики ПГА, существуют значительные вариации в диапазоне диагностических величин, связанные как с отсутствием стандартизации условий определения АРС, так и с использованием различных единиц измерения концентрации альдостерона, активности ренина плазмы. В разных исследованиях показатель АРС изменяется от 20 до 100. Однако большинство исследователей используют значение АРС в пределах 20 - 40. Согласно рекомендациям Clinical Practice Guidelines, диагностическим по наличию ПГА считают АРС 30 в традиционных единицах измерения (эквивалентно 830 при измерении альдостерона в СИ). В соответствии с Clinical Practice Guidelines, существует ряд правил определения АРС. Исследование должно быть проведено в утренние часы (с 8:00 до 10:00), перед забором крови пациент должен сидеть в течение 5 - 10 мин. Перед проведением исследования у пациентов с гипокалиемией необходимо нормализовать уровень калия. Пациентам должна быть рекомендована диета без ограничения соли (как минимум 5 - 6 г поваренной соли в день) в течение 3 дней перед забором крови. Наиболее актуальным является вопрос об отмене гипотензивных препаратов, потенциально влияющих на показатели концентрации альдостерона, активности ренина плазмы и, как следствие, на АРС. Для достоверной интерпретации результатов АРС рекомендована отмена спиронолактона, эплеренона, амилорида, триамтерена, тиазидных диуретиков, препаратов из корня лакрицы не менее чем за 4 недели, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов альдостерона, -блокаторов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ренина, центральных -адреномиметиков, нестероидных противовоспалительных препаратов не менее чем за 2 недели. При невозможности полной отмены указанных гипотензивных препаратов целесообразен перевод пациента на препараты с минимальным влиянием на концентрацию альдостерона и активность ренина плазмы, т.е. недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, -адреноблокаторы, вазодилататоры. Это возможно у пациентов с умеренной АГ, однако может стать угрозой для жизни при тяжелом течении АГ, поэтому ряд авторов допускают определение АРС на фоне приема различных гипотензивных препаратов при обязательном условии отмены верошпирона, эплеренона, амилорида за 6 недель до диагностических манипуляций. Существует также ряд заболеваний и состояний, наличие которых у пациента может затруднить интерпретацию АРС (пожилой возраст, беременность, хроническая почечная недостаточность - ХПН).

После проведения первичной диагностики ПГА с помощью АРС (то есть, обнаружение повышенного уровня АРС) проводят подтверждающие тесты. Применение одного из подтверждающих тестов обязательно, так как позволяет с высокой степенью достоверности уменьшить количество ложноположительных диагнозов ПГА. Существуют 4 теста, которые верифицируют наличие ПГА:

(1 ) Тесть с натриевой нагрузкой : увеличить потребление натрия (не менее 5 г в день) в течение 3 дней, под контролем суточной экскреции натрия, постоянный контроль нормокалиемии на фоне приема препаратов калия; суточная экскреция альдостерона определяется с утра 3-го дня теста. ПГА маловероятен при суточной экскреции альдостерона менее 10 мг или 27,7 нмоль, высоковероятен при суточной экскреции альдостерона более 12 мг (33,3 нмоль) по данным клиники Мейо, и более 14 мг (38,8 нмоль)
- по данным Кливлендской клиники. Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности, аритмии или тяжелой гипокалиемии. Неудобен сбор суточной мочи. При ХПН может не отмечаться повышенного выделения 18-оксоглюкоронида альдостерона.

(2 ) Тест с изотоническим раствором натрия хлорида : положение лежа за 1 ч до начала утренней (8:00 - 9:30) 4-часовой внутривенной инфузии 2 л 0,9% NaCl; после которой осуществляют забор крови для анализа на альдостерон, активность ренина плазмы, кортизол, калий в базальной точке и через 4 часа; во время теста осуществляют мониторинг АД, пульса. Маловероятен ПГА при постинфузионной концентрации альдостерона менее 5 нг/дл. Диагноз ПГА высоковероятен при концентрации альдостерона более 10 нг/дл. «Серая зона» между 5 и 10 нг/дл. Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности,
аритмии или тяжелой гипокалиемии.

(3 ) Супрессивный тест с флудрокортизоном : назначается 0,1 мг флудрокортизон перорально каждые 6 ч в течение 4 дней; также осуществляют: прием пролонгированных препаратов KCl каждые 6 ч под контролем K+ 4 раза в день (целевой уровень около 4,0 ммоль/л), а также медленную инфузию 30 ммоль NaCl 3 раза в день; без ограничения поваренной соли, для поддержания суточной натриурии на уровне 3 ммоль/кг массы тела; на 4-й день определяют утренний альдостерон и активность ренина плазмы в сидячем положении больного и кортизол в 7.00 и 10.00. Концентрация альдостерона на 4-й день более 6 нг/дл подтверждает ПГА, при активности ренина плазмы менее 1 нг/мл/ч и уровне кортизола ниже, чем при заборе в 7.00 утра (для исключения влияния кортикотропина). Некоторые центры выполняют тест амбулаторно, при условии самостоятельного контроля пациентами уровня К+. В других центрах тест проводится стационарно. Необходимо учитывать влияние калиемии и кортикотропина (требуется опыт).

(4 ) Тест с каптоприлом : пациенты получают 25 - 50 мг каптоприла перорально не ранее чем через час после утреннего подъема. Кровь для анализа на активность ренина плазмы, альдостерон и кортизол берут перед приемом препарата и через 1 - 2 часа, на протяжении которых пациент сидит. В норме каптоприл снижает концентрацию альдостерона более чем на 30% от исходного. При ПГА концентрация альдостерона сохраняется повышенной при низкой активности ренина плазмы. При идиопатическом гиперальдостеронизме, в отличие от альдостерон-продуцирующей аденомы надпочечника (или синдром Конна), может отмечаться некоторое снижение концентрации альдостерона. Есть сообщения о существенном количестве ложноотрицательных и сомнительных результатов.