Ритуксимаб при тромбоцитопении. Тромбоцитопения
Мабтера значительно понижает риск возникновения серьезного кровотечения у людей с опасным для жизни аутоиммунным нарушением.
Новые данные, представленные на 50-ом ежегодном конгрессе Американского гематологического общества, показали, что те пациенты, страдающие не вылеченной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, кого лечили препаратом мабтера в комбинации со стандартной терапией были избавлены от кровотечений на гораздо более долгий срок, чем те, в лист назначений которых препарат мабтера не входил. Препарат помог поддержать количество тромбоцитов в их крови на том уровне, который позволил избежать потенциально опасных для жизни кровотечений в таких жизненно важных органах, как мозг.
Люди с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и очень низким количеством тромбоцитов живут с постоянной угрозой кровотечения. Цель лечения состоит в том, чтобы остановить падение уровня тромбоцитов в крови и, тем самым, предотвратить возможность кровотечения. «Полученные новые данные доказывают, что мабтера дает больным, страдающим от этого неизлечимого заболевания, реальную надежду на увеличение продолжительности жизни», — сказал Франческо Зая, руководитель университета Удине в Италии, глава группы ученых, исследующих препарат.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — аутоиммунная болезнь, при которой организм уничтожает свою собственную кровь, а кроветворные тельца не производят достаточно клеток крови, чтобы защитить себя.
Это означает, что кровь не сгущается должным образом. В результате возникают кровотечения из носа, десен, внутренностей или даже мозга. Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура поражает, как правило, взрослых людей и наиболее распространена у женщин.
Франческо Зая считает, что «новости о появлении подобного препарата — это чрезвычайно хорошие новости для носителей этого потенциально опасного для жизни заболевания, так как существующие до сегодняшнего дня формы лечения приводили только к облегчению симптомов, но не к абсолютному излечению».
Целью исследований Франческо Зая была оценка влияния моноклональных антител препарата мабтера в комбинации с дексаметазоном кортикостероида на взрослых пациентов с невылеченной тромбоцитопенической пурпурой. В исследование, которое проводилось с июля 2005 по июнь 2007 года, был вовлечен 101 пациент с количеством тромбоцитов меньше чем 20 x 10E 9/л. Из них 49 пациентов лечили мабтерой в комбинации с дексаметазоном и 52-х пациентов лечили одним только дексаметазоном. Уже после первых шести месяцев лечения количество тромбоцитов у пациентов первой группы превысило 50 x 10Е9/л. Подобные результаты, несомненно, позволяют сделать вывод о положительных показаниях к лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры мабтерой.
ОКТЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2008
О Н КОгематология
Ритуксимаб (Мабтера) в сочетании с дексаметазоном в терапии хронической идиопатической тромбоцитопении
М. А.Волкова
По материалам доклада на пресс-конференции и пленарном заседании Американского общества гематологов 7 декабря 2008 г., Сан-Франциско
В последние годы появились сообщения о применении ритуксимаба (Мабтера, анти-С020-антитела) в терапии аутоиммунной анемии и тромбоцитопении. Чаще всего эти сообщения касались аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе, реже Мабтера использовалась в терапии аутоиммунных осложнений при лимфомах, иногда - при красной волчанке и других ревматоидных заболеваниях. Имеются отдельные сообщения об успешном лечении анти-С020-антителами хронической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Все публикации до сих пор ограничивались данными о нескольких больных.
На 50-м конгрессе Американского гематологического общества в Сан-Франциско впервые были доложены результаты сравнительного рандомизированного исследования применения дексаметазона или дексаметазона в сочетании с мабтерой у большой группы взрослых больных, страдающих идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Исследование было инициировано компанией «Рош». До сих пор в США Мабтера не зарегистрирована для терапии аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры.
Доклад руководителя исследования д-ра Francesco Zaja (г. Удина, Италия) вызвал огромный интерес. Доклад был представлен дважды: 6 декабря 2008 г. на пресс-конференции и 7 декабря 2008 г. на пленарном заседании конгресса, и оба раза зал с трудом вместил всех желающих услышать сообщение.
В исследование был включен 101 больной с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой с длительно сохраняющимся числом тромбоцитов, не превышающим 20 х 109/л. Из общего числа больных 52 были рандомизированы для лечения дексаметазоном, 49 - дексаметазоном в сочетании с Мабтерой. Все больные получали дексаметазон внутрь в дозе 40 мг в сутки в течение 4 дней. Больные, рандомизированные для получения комбинированной терапии, помимо указанной дозы дексаметазона получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед. (7, 14, 21 и 28-й дни). Устойчивым эффектом считалось увеличение количества тромбоцитов не менее чем до 50 х 109/л в течение месяца и сохранение этого эффекта на протяжении не менее 6 мес. после прекращения лечения. Ко времени доклада результаты после 6 мес. оценены у 26 больных, получивших комбинированную терапию, и у 38 - только дексаметазон. Устойчивый эффект достигнут у 22 (85 %) из 26 больных в группе, получавшей комбинированную терапию, и у 15 (39 %) из 38 больных в группе, получавшей только дексаметазон (р < 0,001). При этом число тромбоцитов более 100 х 109/л устойчиво сохранялось у 37 % больных, получавших дексаметазон, и у 77 % - дексаметазон в сочетании с Мабтерой (р < 0,001).
Больные из группы, получавшей только дексаметазон, при отсутствии эффекта в течение 30 дней от начала терапии (число тромбоцитов оставалось на уровне не более 20 х 109/л) получали Мабтеру в такой
же дозе, как и пациенты из группы комбинированной терапии. После присоединения Мабтеры у 59 % этих больных достигнуто устойчивое повышение числа тромбоцитов до уровня более 50 х 109/л.
Авторы намеревались включить в исследование 198 больных, но прекратили набор после включения 101 больного, поскольку анализ результатов лечения первых 50 больных показал 52%-ю разницу между группами в пользу комбинированной терапии. Не было выявлено каких-либо признаков, позволяющих предсказать эффект указанного лечения. Концентрация Мабтеры в крови у больных, получавших комбинированную терапию, не коррелировала со степенью достигаемого эффекта.
Д-р Zaja подчеркнул, что комбинированная терапия должна быть применена до или (чаще) вместо спленэктомии, особенно у больных, имеющих большой риск послеоперационных осложнений. Исследовательская группа намеревается в дальнейшем оценить эффективность меньшей дозы Мабтеры - 100 мг/м2.
Председатель пресс-конференции профессор медицины университета Сан-Диего д-р Kaushansky и председатель пленарного заседания профессор медицины университета Оклахомы д-р James George подчеркивали в своих выступлениях важность проведенного исследования. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура встречается с частотой 7 случаев на 100 000 населения и ранее почти не была предметом рандомизированных исследований. Длительное и повторное применение кортикостероидов из-за обычно неустойчивого эффекта приводит к тому, что многие больные считают побочные действия такого лечения хуже и тяжелее проявлений самой болезни. Поэтому достижение стойкого эффекта у большинства больных при включении Мабтеры в терапию является важным результатом в лечении этого недуга.
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯИАТ - заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов периферической крови (менее 150х10*9/л) вследствие реакции аутоантител с антигенами тромбоцитов и последующего разрушения в РЭС, особенно в селезенке, и уменьшения продолжительности жизни тромбоцитов.
Эпидемиология.
Частота встречаемости ИАТ составляет в среднем 60 случаев на 1 млн населения. Женщины болеют чаще мужчин.
Этиология
не установлена.
Отмечается связь возникновения ИАТ с вирусной или, реже, бактериальной инфекцией.
Патогенез.
ИАТ - антительное (аутоиммунное) и иммунокомплексное (гетероиммунное) заболевание. Развивается в результате воздействия на тромбоциты антитромбоцитарных AT, которые относятся к Fg класса G.
Основное место выработки антитромбонитарных AT - селезенка.
Она же служит и основным местом разрушения нагруженных AT тромбоцитов.
Срок жизни тромбоцитов при ИАТ сокращен до нескольких часов, тогда как в норме составляет 8-10 дней.
Клинические проявления
геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа развиваются при тромбоцитопений менее 30x10*9/л.
Характерно появление на коже и слизистых оболочках безболезненных, без признаков воспаления, мелкоточечных геморрагических высыпаний - петехий и (или) пятнистых (диаметром около 1-2 см), не напряженных, не расслаивающих ткани геморрагии - «синячков».
Имеют место повторные носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, маточные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей зрения и кровоизлияния в головной мозг и его оболочки, другие внутренние кровотечения.
Типична локализация геморрагических высыпаний на нижних конечностях и нижней половине туловища, главным образом по передней поверхности брюшной стенки. Особенно часто геморрагии впервые появляются в местах сжатия или трения кожи одеждой.
ИАТ может быть острой (чаще у детей) и хронической (взрослые).
Диагностика.
Проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. Периферическая кровь: за наличие ИАТ будет говорить изолированное снижение количества тромбоцитов без изменения других показателей гемограммы, часто размер тромбоцитов увеличен.
При объемных кровопотерях могут развиться ретикулоцитоз и гипохромная (микроцитарная) анемия.
СОЭ обычно повышена.
Длительность кровотечения по Дьюку увеличена.
Время свертывания крови по методу Ли-Уайта остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка замедлена.
Необходимо помнить о возможности псевдотромбоцитопений (артефакт) при автоматическом подсчете числа тромбоцитов на анализаторе с использованием ЭДТА.
Наличие циркулирующих аутоантител выявляется менее чем у 50% пациентов.
Отсутствие антител к тромбоцитам не отвергает диагноз ИАТ.
Для окончательной верификации диагноза необходимо выполнить морфологическое исследование костного мозга и иммунологическое исследование.
Патоморфология
костного мозга: гиперплазия мегакариоцитарных элементов без признаков дисплазии.
Отсутствуют изменения эритроидного и миелоидных ростков.
Количество зрелых мегакариоцитов увеличено, среди них преобладают клетки с крупным ядром и широкой цитоплазмой, от которой активно «отшнуровываются» тромбоциты.
При ИТ с числом тромбоцитов менее (20-10)х10*9/л в костном мозге преобладают мегакариоциты без признаков активной «отшнуровки», что связано не с нарушением функции мегакариоцитов, а с эффектом повышенного потребления.
Дифференциальная диагностика.
Диагноз ИАТ ставится на основании тромбоцитопений, если все другие возможные причины исключены:
1. Врожденные неиммунные тромбоцитопений.
2. Вторичные аутоиммунные тромбоцитопений при ВИЧ-инфекции, других аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы, особенно СКВ, ХАГ), хронических лимфопролиферациях, на фоне приема лекарственных препаратов, индуцирующих аутоиммунные тромбоцитопении (гепарин-инду- цированные тромбоцитопении).
3. Приобретенные иммунные тромбоцитопении (посттрансфузионная тромбоцитопения, индуцированная лекарственными препаратами, - кинин, кинидин, золото, сульфаниламиды, дигитоксин, тиазиды и др.).
4. Приобретенные неиммунные тромбоцитопении (тяжелые инфекции, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС, укусами змей, гипоксии, пороки сердца, ожоги, гиперспленизм, лекарства).
5. Тромбоцитопении на фоне злокачественных заболеваний.
Лечение.
Требуются поиск и санация очагов инфекции.
Пациенты с уровнем тромбоцитов выше 30x10*9/л не требуют лечения, если они не подвергаются вмешательствам с возможным развитием кровотечений (операции, экстракции зубов, роды).
Допустимые уровни тромбоцитов при различных вмешательствах:
1. Стоматология - более 10х10*9/л
2. Экстракция зуба - более 30x10*9/л
3. Малые операции - более 50х10*9/л
4. Большие операции - более 80х10*9/л.
Однако, используя вышеперечисленные критерии, необходимо учитывать индивидуальный подход к пациенту и наличие проявлений геморрагического диатеза.
В качестве препаратов первой линии назначают ГКС - перорально преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 2-4 нед. Признаками эффективности терапии является отсутствие новых геморрагических высыпаний и (или) прекращение кровотечения. Содержание тромбоцитов начинает повышаться на 5-6-й день после начала лечения.
После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной его отмены.
При парентеральном введении дозировка ГКС должна быть увеличена (при в/в введении доза увеличивается в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально).
В/м способ введения любых лекарственных препаратов при тромбоцитопениях любой этиологии неприемлем из-за высокого риска развития внутримышечных гематом.
Если в установленные сроки не наблюдается эффекта от проводимой терапии, или результат ее является неудовлетворительным, то дозу преднизолона увеличивают в полтора-два раза.
При достижении эффекта - снижают до полной его отмены.
У 2/3 пациентов терапия ГКС позволяет добиться полного ответа.
Если после отмены препарата или при попытке снижения дозы возникает рецидив заболевания, необходим возврат к исходным или более высоким дозам гормонов.
Терапия кортикостероидами должна быть прекращена у пациентов с отсутствием эффекта после 4 нед терапии.
При неполном или неудовлетворительном эффекте от терапии ГКС в течение нескольких месяцев (обычно 3-4) возникают показания к использованию мероприятий второй линии терапии - спленэктомии, которая дает стойкий положительный эффект более чем у 3/4 больных с ИТ.
Прогностически благоприятным признаком эффективности спленэктомии является хороший, но нестойкий эффект терапии ГКС.
Место спленэктомии в терапии ИАТ в настоящее время является спорным. Многими клиниками спленэктомия по-прежнему используется в качестве второй линии терапии у пациентов, резистентных к терапии ГКС или с ранними рецидивами после ГКС.
Другие авторы предпочитают использовать спленэктомию в качестве третьей и даже четвертой линии после использования мабтеры и иммуноглобулинов.
Спленэктомия выполняется при уровне тромбоцитов 30x10*9/л и выше.
Для пациентов с более низкими показателями требуется терапия ГКС (преднизолон 1-2 мг/кг/день или дексаметазон 40 мг/ день х 4 дня) или в/в иммуноглобулином.
В некоторых случаях необходима заместительная терапия тромбоцитарной взвесью или свежезамороженной плазмой во время операции.
При спленэктомии подъем уровня тромбоцитов отмечается практически сразу после наложения лигатуры на сосуды селезенки, а в первые дни после спленэктомии часто наблюдается тромбоцитоз, который является прогностически благоприятным признаком.
Иммуноглобулины.
В некоторых странах иммуноглобулины в сочетании с ГКС применяются в качестве первой линии терапии.
Показано также использование иммуноглобулинов в качестве второй линии.
В/в иммуноглобулины эффективны у 75% пациентов, к сожалению, эффект монотерапии иммуноглобулинами у большинства больных не превышает 3-4 нед, в связи с чем основным показанием к данной терапии является необходимость быстрого увеличения уровня тромбоцитов перед планируемыми операциями.
Ритуксимаб (мабтера) - МКА к антигену В-лимфоцитов CD20, в настоящее время все чаще используется в качестве второй или третьей линии до спленэктомии: 375 мг/м2 в/в капелъно 1 раз в нел до 4 инфузий.
Терапия пациентов с рецидивами ИАТ после спленэктомии или при наличии противопоказаний (отказе) к спленэктомии включает:
1. Высокие дозы ГКС
А. Дексаметазон 40 мг х 4 дня перорально каждые 28 дней х 6 курсов. Б. Метилпреднизолон 30 мг/кг/день в/в х 3 дня с последующим снижением дозы до 20 мг/кг/день в течение 4-х дней; 5 мг/кг/день х 1 нед; 2 мг/кг/день х 1 нед; 1 мг/кг/день х 1 нед.
Уровень тромбоцитов увеличивается на 3-5 день у всех пациентов, однако длительность эффекта не превышает нескольких недель и сравнима с иммуноглобулинами.
Рекомендуется для быстрого транзиторного повышения уровня тромбоцитов.
2. Высокие дозы в/в иммуноглобулинов: 1 г/кг в день х 2 дня, часто в сочетании с ГКС.
Внутривенный анти-D иммуноглобулин показан только Rh+ пациентам и повышает уровень тромбоцитов у 79-90% взрослых больных.
3. Алкалоиды барвинка розового (винкристин, винбластин).
Винкристин 1 мг в/в 1 раз в нед х 4-6 нед.
Винбластин 5-10 мг в/в еженедельно х 4-6 нед.
4. Даназол 200 мг х 2-4 раза в день не менее 2 мес.
Ответ наблюдается у 60% пациентов.
При постоянном приеме более года ремиссии сохраняются даже после отмены препарата.
При применении в течение 6 мес и менее наблюдаются частые рецидивы.
5. Иммуносупрессанты: азатиоприн 2 мг/кг (максимум 150 мг/день) или циклофосфамид по 200-400 мг/сут в курсовой дозе 6-8 г.
Циклоспорин А; дапсон - 75- 100 мг/день перорально, ответ наблюдается у 50% больных.
6. Интерферон-а.
7. Ритуксимаб (мабтера) МКА к CD20.
8. Кампас (campath-lH) МКА к CD 56.
9. Селл-септ (Mecophenolate mofetil).
Возможно также проведение иммуноадсорбции и ллазмофереза.
Симптоматическое лечение геморрагического диатеза включает в основном местные средства: гемостатическую губку, криотерапию, электрокоагуляцию, тампоны с е-аминокапроновой кислотой.
В ряде случаев можно использовать препараты, улучшающие агрегашдатромбоцитов, - этамзилат или дицинон.
Трансфузию тромбоцитной массы необходимо проводить только по строгим показаниям, таким как угроза кровоизлияния в головной мозг или тяжелое некупируемое кровотечение.
Необходимо использовать высококачественную (максимально очищенную от остальных клеточных элементов периферической крови) тромбоцитарную массу, полученную методом аппаратного тромбоцитафереза от минимального числа доноров.
Прогноз.
При адекватной терапии прогноз больных с ИАТ благоприятный. Летальность составляет около 10%.
Основная причина гибели больных - кровоизлияние в головной мозг.
Профилактика. Эффективной профилактики ИАТ не существует.
Риск развития ИАТ как следствия приема медикаментов можно снизить рациональным использованием лекарств, у которых известно такое побочное действие, как ИАТ.
Для цитирования:
Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека // РМЖ. 2007. №26. С. 1958
Аутоиммунные заболевания включают более 80 нозологических форм и относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека, частота которых в популяции составляет 5-8%. Для лечения аутоиммунных заболеваний используется широкий спектр препаратов, обладающих противовоспалительной (глюкокортикоиды - ГК), цитотоксической или иммуносупрессивной (в низких дозах) активностью, большая часть из которых создавалась для лечения злокачественных новообразований или подавления отторжения трансплантата. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни, в сочетании с экстракорпоральными методами очищения крови в период обострения, позволило существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.
Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В-клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению . Напомним, что В-лимфоциты - клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, образуются из гемопоэтических предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека, участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Дефект В-клеточной толерантности приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкции тканей организма человека. Однако значение В-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только синтезом «патогенных» аутоантител. Установлено, что нарушение В-клеточной ко-стимуляции Т-лимфоци-тов играет фундаментальную роль в развитии аутоиммунных реакций и может развиваться на самых ранних стадиях патологического процесса до клинической манифестации и заболевания . Кроме того, по данным клинических и эпидемиологических исследований, у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В-клеточных неходжскинских лимфом . Все это вместе взятое делает В-клетки перспективными терапевтическими «мишенями» при аутоиммунных заболеваниях .
Первым и пока единственным анти-В-клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб (Rituximab, МабТера «Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.») - химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов . Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В-клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы - широкого круга аутоиммунных заболеваний .
Выбор CD20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В-клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул (рис. 1). Экспрессия CD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре-В, дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов в кровяное русло и поэтому не блокирует взаимодействие ритуксимаба с В-клетками, что увеличивает эффективность терапии. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В-клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент-зависимой и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза . В свою очередь истощение В-клеток может оказывать существенное влияние на основные механизмы развития аутоиммунных заболеваний человека и имеет серьезное патогенетическое обоснование:
. ослабление антиген-презентирующей функции В-клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+ Т-клетками;
. деструкция аберрантных ростковых центров, что приводит к снижению образования аутоантиген-специ-фичных В-клеток памяти, плазматических клеток и синтеза антител;
. истощение предшественников плазматических клеток, что приводит к подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов;
. модуляция активности других аутореактивных клеток за счет нарушения функции Т-клеток;
. активация Т-регуляторных клеток (CD4+ CD25+).
В настоящее время возможность эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний путем истощения (и/или модуляции функции) В-клеток доказана в клинических исследованиях. Об этом свидетельствует высокая эффективность ритуксимаба при наиболее распространенном и тяжелом аутоиммунном ревматическом заболевании - ревматоидном артрите (РА), что послужило основанием для регистрации препарата для лечения этого заболевания. Детальный анализ результатов клинических исследований ритуксимаба при РА представлен в предыдущих публикациях .
В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека . Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. При этом В-лимфоциты играют ключевую роль в развитии иммунопатологических процессов при этом заболевании .
В настоящее время имеются данные о применении ритуксимаба более чем у 100 пациентов с СКВ, как взрослых, так и детей, результаты которых суммированы в обзоре . Результаты проведенных исследований позволяют сделать следующие основные выводы:
. В целом лечение ритуксимабом ассоциировалось с достоверным снижением активности заболевания более чем у 80% пациентов.
. Назначение ритуксимаба высокоэффективно у больных СКВ с активными внепочечными проявлениями болезни (серозит, полиартрит, поражение кожи, стоматит, лихорадка, анемия), с прогрессирующим волчаночным нефритом (III-IV морфологический тип по классификации ВОЗ).
. Ритуксимаб может быть препаратом выбора у больных с «критическим» течением СКВ, обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги, психоз), а также мультиорганным тромбозом, связанным с катастрофическим антифосфолипидным синдромом.
. Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов терапии ритуксимабом в случае развития обострения.
Синдром Шегрена
Синдром Шегрена (СШ) - системное аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы и про-яв-ляющееся персистирующей сухостью рта и глаз, связанное с нарушением функции слюнных и слезных же-лез . СШ весьма распространен в популяции, встречается с частотой 0,6%-3,3% или 4 новых случая на 100000 населения в год. СШ чаще развивается у женщин среднего возраста, соотношение женщин к мужчинам колеблется от 14:1 до 24:1. Выделяют первичный синдром (болезнь) Шегрена и вторичный СШ, развивающийся у больных РА и другими аутоиммунными ревматическими и неревматическими заболеваниями.
СШ - потенциально тяжелое заболевание, характеризующееся развитием широкого спектра экстрагландулярных (системных) проявлений и высоким риском лимфом, что отражает фундаментальную роль В-клеточной гиперреактивности в иммунопатогенезе болезни . Полагают, что первичный СШ представляет собой уникальную модель для изучения процессов, лежащих в основе трансформации поликлональной В-клеточной активации в олиго- (моно-) клональную пролиферацию В-клеток, приводящую, в конечном счете, к развитию злокачественных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. В настоящее время патогенетически обоснованная терапия СШ практически не разработана и сводится к симптоматическому лечению сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии и применению ГК и цитостатиков у пациентов с тяжелыми системными проявлениями болезни. Попытки назначения ингибиторов ФНО-a дали противоречивые результаты и патогенетически недостаточно обоснованы. Данные, касающиеся эффективности ритуксимаба при СШ, суммированы в таблице 1.
Влияние лечения ритуксимабом на проявления сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии анализировалось в 3-х исследованиях. По данным J.E. Gottenberg и соавт. , у 3 пациентов наблюдалось существенное улучшение, а у 2 - стабилизация клинической симптоматики. Сходные результаты получены J. Pijpe и соавт. . В то же время R. Seror и соавт. не выявили существенного влияния лечения на проявления сухого синдрома. В исследовании V. Davauchelle-Pensec и соавт. установлена эффективность ритуксимаба в отношении таких проявлений заболевания, как слабость, сухость во рту, поражение суставов, общее состояние (SF-36), функционального состояния легких (1 пациент).
Особенно выраженный эффект отмечен в отношении системных проявлений заболевания. По данным J.E. Gottenberg и соавт. , существенная положительная динамика обнаружена у 5 из 6 пациентов, что позволило существенно снизить дозу ГК. R. Seror и соавт. продемонстрировали высокую эффективность ритуксимаба в отношении системных проявлений у 9 из 11 больных.
Несомненный интерес представляют материалы, касающиеся эффективности ритуксимаба у пациентов с СШ и лимфомами. В исследовании J.E. Gottenberg и соавт. полная ремиссия отмечена у 1 пациента, а по данным J. Pijpe и соавт. , полная ремиссия достигнута у 3, а частичная - у 2-х пациентов. Про-грес-си-рование болезни имело место только у 1 больного. По данным R. Seror и соавт. , развитие ремиссии имело место у 4 из 5 пациентов с лимфомой. Кроме того, имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба в качестве адъювантной терапии при агрессивных В-клеточных лимфомах. M. Vougarelis и соавт. представили результаты о длительной ремиссии агрессивной диффузной В-клеточной лимфомы у 6 пациентов с пер-вичным СШ, получавших комбинированную терапию циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, пред-низолоном (CHOP) и ритуксимабом. В целом эф-фективность терапии была выше, чем в группе сравнений, у пациентов, получавших только цитотоксическую терапию без ритуксимаба.
Идиопатические
воспалительные миопатии (ИВМ)
Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) - группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как в виде самостоятельных нозологических форм, так и в качестве синдрома при различных ревматических заболеваниях . Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ). В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD 8+ Т-лимфоциты и макрофаги, а при ДМ - CD 4+ Т-лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит-специ-фических. Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим и обычно состоит из сочетания ГК и иммуносупрессивной терапии, однако у многих пациентов лечение недостаточно эффективно. Поэтому опыт применения ритуксимаба при ИВМ представляет несомненный интерес (табл. 2).
Как видно из таблицы, лечение ритуксимабом было эффективным у большинства больных, что проявлялось в нормализации (или существенном увеличении) мышечной силы и снижении концентрации КФК. У больных с ДМ во всех случаях отмечено купирование кожных проявлений. У пациентов с антисистетазным синдромом отмечена нормализация функции легких.
Cистемные васкулиты
Системные васкулиты, ассоциирующиеся с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), - группа системных аутоиммунных заболеваний, характеризующихся преимущественно васкулитом мелких сосудов и синтезом АНЦА . Выделяют 2 ос-нов-ные формы этих васкулитов: гранулематоз Вегенера (ГВ), для которого характерно образование гранулем и деструктивное поражение верхних дыхательных путей, и микроскопический полиангиит (МПА), при котором эти проявления, как правило, не наблюдаются.
Применение ритуксимаба при АНЦА-ассоцииро-ванных системных васкулитах теоретически оправдано и определяется важной патогенетической ролью АНЦА (антитела к протеиназе 3 и антитела к миелопероксидазе) в развитии системного поражения сосудов. Кроме того, В-клетки участвуют в образовании гранулем при ГВ, а увеличение их уровня в периферической крови ассоциируется с активностью заболевания.
В настоящее время проведено очень большое число клинических исследований, свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при ГВ и МПА (табл. 3).
В целом выраженный клинически эффект в отношении основных клинических проявлений болезни отмечен более чем у 90% пациентов. При этом более чем у 80% пациентов была достигнута полная ремиссия, а обострение заболевание хорошо контролировалось повторными курсами терапии (в среднем через 9-12 мес.). Примечательно, что обострение ассоциировалось с нормализацией уровня В-клеток и увеличением титров АНЦА. Однако у многих больных ремиссия сохранялась в отсутствии лечения или на фоне приема небольших доз ГК, несмотря на нормализацию уровня В-клеток и увеличение титров АНЦА. Следует обратить внимание на то, что некоторые проявления ГВ, в частности ретро-орбитальная гранулема, менее «чувствительна» к ритуксимабу, чем гранулематозное поражение легких. У некоторых пациентов ритуксимаб назначали в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, включая циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил, в то время как у других - в виде монотерапии в сочетании только с ГК. Следует обратить внимание на то, что полный клинический эффект на фоне лечения ритуксимабом развивается к концу третьего месяца, что диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных схем комбинированной терапии.
Криоглобулинемический васкулит
Смешанная криоглобулинемия (СК) - системный васкулит, связанный с пролиферацией клонов В-клеток, синтезирующих «патогенный» IgM, обладающий активностью ревматоидного фактора (РФ) . СК ведет к развитию широкого спектра клинических проявлений, выраженность которых варьирует от умеренно выраженного кожного васкулита по типу пурпуры, артралгий и астении (синдром СК) до тяжелых неврологических нарушений и поражения почек. В настоящее время убедительно доказана роль вируса гепатита С (ВГС) в развитии СК, который выявляется у 60-90% пациентов, а у 36-55% пациентов, инфицированных ВГС, развивается криоглобулинемия. При этом у 15-20% пациентов с СК, ассоциированной с ВГС, развивается тяжелых васкулит, который в отсутствие эффективного лечения может привести к летальному исходу у 15-20% с КВ, связанным с ВГС, и у 50% с ЕСК.
Лечение СК практически не разработано. У пациентов с инфекцией ВГС монотерапия интерфероном (ИФН)-a недостаточно эффективна и часто сопровождается развитием обострений. Более эффективна комбинированная терапия ИФН-a и рибавирином, на фоне которой почти у 80% пациентов развивается ремиссия, однако у некоторых пациентов имеют место тяжелые побочные эффекты. Применение ГК, циклофосфамида и плазмафереза у пациентов, резистентных к противовирусной терапии, также имеет ограниченную эффективность и сопровождается тяжелыми побочными эффектами.
В настоящее время проведена серия исследований (всего 57 пациентов), которые суммированы в обзоре P. Cocoub и соавт. , свидетельствующих о высокой эффективности ритуксимаба при КВ (табл. 4).
У двух третей больных был КВ, связанный с инфекцией ВГБ, а у остальных - ессенциальная смешанная криоглобулинемия (ЕСК). Основными клиническими проявлениями КВ были поражение кожи (84%), артралгии (61,4%), периферическая нейропатия (54,4%), гломерулонефрит (31,6%), которые были рефрактерны у противовирусной (более чем у половины больных) и иммуносупрессивной терапии у остальных. Как видно из таблицы 4, ритуксимаб был эффективен в отношении основных клинических проявлений КВ, причем у 80-93% пациентов развилась полная (или частичная) ремиссия. Однако у 39% больных развилось обострение в среднем через 6,7 мес. после последней инфузии. При этом у 8 из 14 удалось достигнуть ремиссии на фоне повторного курса терапии. Примечательно, что ритуксимаб был одинаково эффективен как у пациентов с ЕСК, так и с КВ, связанным с ВГС.
Идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - частое гематологическое аутоиммунное заболевание, связанное с синтезом антитромбоцитарных антител, характеризующееся тромбоцитопенией и риском кровотечений. В настоящее время проведено 19 исследований (всего 313 пациентов), в которых изучалась эффективность ритуксимаба, и 29 исследований (306 пациентов), посвященных безопасности терапии, результаты которых обобщены в недавно опубликованном систематическом обзоре . Проведенный анализ продемонстрировал очень высокую эффективность ритуксимаба (62,5%) в отношении нормализации концентрации тромбоцитов (табл. 5).
Длительность эффекта в среднем составила 10,5 мес. У большинства пациентов применялась стандартная схема лечения, состоящая из 4 еженедельных инфузий препарата в дозе 375 мг/м2. Примерно у половины пациентов до назначения ритуксимаба была проведена спленэктомия, которая была неэффективна.
Пузырчатка
Пузырчатка - потенциально смертельное аутоиммунное заболевание, проявляющееся тяжелым поражением кожи и слизистых оболочек . В основе развития заболевания лежит синтез аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса, обеспечивающими сцепление между кератиноцитами соответственно в коже и слизистых . Недавно появились сообщения об успешном применении ритуксимаба у пациентов с тяжелой пузырчаткой, рефрактерной к стандартной терапии, включающей высокие дозы ГК, цитостатиков, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин . В исследовании P. Joly и соавт. , в которое вошел 21 пациент, лечение ритуксимабом (375 мг/кг в течение 4 недель) привело к полной ремиссии у 18 (86%) пациентов. Длительность ремиссии составила в среднем 35 месяцев, причем у 8 пациентов удалось полностью отменить ГК, а у остальных - существенно снизить поддерживающую дозу препарата. Сходные данные ранее получены другими авторами, которые сообщают о полной ремиссии у 9 из 11 больных с фатальным течением заболевания, однако состояние ремиссии поддерживалось инфузиями внутривенного иммуноглобулина .
Заболевания почек
Как уже отмечалось, ритуксимаб зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения волчаночного нефрита. Поэтому представляют особый интерес результаты применения ритуксимаба при других формах почечной патологии.
Мембранозная нефропатия (МН) - наиболее час-тая причина (20%) идиопатического нефротического синдрома (ИНС) . Несмотря на то что у трети пациентов могут развиваться спонтанные ремиссии, почти в 40% случаев процесс прогрессирует, приводя к развитию хронической почечной недостаточности в течение 10 лет после начала болезни, даже несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию .
Характерной особенностью поражения почек при МН является накопление иммунных депозитов на внешней стороне базальной мембраны клубочков почек. Иммунные депозиты состоят из IgG (часто IgG4), мембрано-атакующего комплекса комплемента (C5b-C9), а также плохо охарактеризованных белковых молекул, которые, как предполагают, могут выступать в роли аутоантигенов. Таким образом, МН может быть своеобразной формой аутоиммунного заболевания, развитие которого связано с синтезом «нефритогенных» аутоантител. В процессе изучения экспериментальной модели МН, Хеймановского нефрита, было показано, что одним из вероятных аутоантигенов является мембранный белок подоцитов почки, который получил название мегалин. Его аналогом при МН у человека может быть нейтральная эндопептидаза - фермент, присутствующий на мембране подоцитов и других компонентов почечной ткани .
По данным P. Ruggenenti и соавт. , лечение ри-тук-симабом ассоциируется с достоверным снижением протеинурии, увеличением концентрации сывороточного альбумина у пациентов с ИНС, резистентным к длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Отмечена связь между эф-фек-тивностью терапии ритуксимабом и тяжестью ин-тер-стициального фиброза и атрофии канальцев, по данным морфологического исследования в динамике .
Кроме того, предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности ритуксимаба у детей с стероидрезистентным нефротическим синдромом и очаговым сегментарным гломеруло-склерозом, нередко развивающимся после пересадки почки . Эти данные свидетельствуют о перспективах применения ритуксимаба в нефрологии и трансплантологии .
Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала XXI века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека.
Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В-клеточного звена иммунитета.
Однако изучение места ритуксимаба в клинической медицине только начинается. Поскольку, как уже отмечалось, в большинстве случаев препарат назначали пациентам с очень тяжелым течением болезней, нередко по жизненным показаниям, неудивительно, что контролируемых исследований его эффективности и безопасности при большинстве аутоиммунных заболеваний (за исключением РА) до сих пор не проводилось. Тем не менее, хотя представленные выше оптимистические результаты основываются главным образом на материалах открытых «пилотных» исследований или ретро-спективном анализе исходов терапии в небольших группах больных, они создают хорошие предпосылки для более широкого внедрения ритуксимаба в клинической практике и должны стимулировать организацию широкомасштабных контролируемых испытаний, необходимых для расширения официальных показаний к его применению.
Литература
1. Browning JL. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature Rev. 2006; 5: 564-576
2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Rheum 2007; 56: 1736-1744
3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3: 561-
4. Edwards JCW, Cambridge G. Rheumatoid arthritis: the predictable effect of small immune complexes in which antibody is also antigen. Br J Rheumatol. 1998; 37:126-130.
5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 318-328
6. Driver CB, Ishimori M, Weisman WH. The B cell in systemic lupus erythematosus: a rational target for more effective therapy. Ann Rheum Dis 2007; August 24 on line
7. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915-928
8. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994; 83:435-445.
9. Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Ann Oncol 2003; 14: 520-535ЕЕЕЕ
10. Johnson P, Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3-8.
11. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1-5:55-58
12. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ 2006; 25: 1778-1782
13. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ 2005; 13: 1731-1735
14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC, et al. B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune disrases. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 1061-1078
15. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune diseases Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503-508
16. Lipsky PE. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001; 2:764-766.
17. Соловьев СК, Торгашина А, Асеева Е, Насонов Е.Л. Ритуксимаб. Анти-В-клеточная терапия системной красной волчанки. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, 2007, 20 стр.
18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, et al. Sjogrens`s syndrome (sicca syndrome): current issues. Ann Intern Med 1980; 92: 212-226
19. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P. Emerging biological therapy in primary Sjogren`s syndrome. Rheumatology 2007, June 22, on line.
20. Gottenberg J-E, Guillevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune disease. Ann Rheum Dis 2005;64: 913-920.
21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren`s syndrome: an open-label phase II study. Arthritis Rheum 2005; 64: 913-920
22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L, et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changed in serum biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren`s syndrome. Ann Rheum Dis 2006; Sept 1 on lime
23. Davauchelle-Pensec V, Pennec Y, Morvan J, et al. Improvement of Sjogren`s syndrome after two infusions of rituximab (Anti-CD20). Arthritis Care Res 2007; 57: 310-317
24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG, Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristin/prednisolon (CHOP) for Sjogren`s syndrome associated B-cell aggressive B cell aggressive non-Hodgkin`s lymphoma. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1050-1053
25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003; 362: 971-982.
26. Levin T.D. Rituximab in the treatment of dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005; 52: 601-607.
27. Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab as the therapy for refractory polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006; 33: 1021-1026.
28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Efficacy of Rituximab in refractory polymyositis.J Rheumatology 2005;32:1369-70.
29. Brulhart L, Waldburger J-M, Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrom. Ann Rheum Dis 2006; 65: 974-975
30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3107-3111
31. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: an open-label prospective study. J Rheumatol 2007; 34: 1864-1868
32. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль. Издательство «Волга», 1999., 612 стр.
33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? Ann Rheum Dis 2006;15 June on line.
34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180-7
35. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K, et al. Lack of efficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis 2006;65:853-8.
36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:262-8
37. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med 2005;257:540-8.
38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229-32
39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D, et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemia vasculitis? Where do we stand? Ann Rheum Dis 2007; 20 June on line.
40. Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Systemic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007; 146: 25-33
41. Anhalt GJ, Diaz LA. Research advances in pemphigus. JAMA 2001; 285:652-654
42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. The desmosome; cell science lessons from human diseases. J Cell Sci 2006; 119: 797-806
43. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503-508
44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J-C, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. New Engl J Med 2007; 357: 545-552
45. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. New Engl J Med 2006; 355: 1772-1779
46. Glassoks RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23: 324-332.
47. Glassock RJ. The treatment of idiopathic membranous nephropathy; a dilemma or a conundrum? Am J Kidney Dis 2004; 44: 562-566
48. Perna A, Schieppati A, Zamora J, et al. Immunosupressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: a systemic review. Am J Kidney Dis 2004; 44: 385-401
49. Ronco P, Debiec H. Molecular dissection of target antigens and nephritogenic antibodies in membranous nephropathy; towards epitope-driven therapies. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1772-1774
50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy; a one-year prospective study. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851-1857
51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy; who can benefit? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 738-748
52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome. New Engl J Med 2007; 356: 2751-2752
53. Pescovitz MD, Book BK, Sidner RA. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis proteinuria after rituximab treatment. N Engl J Med 2006; 35: 1961-1963
54. Salama AD, Pusey CD. Rituximab in renal disease and transplantation Nature Clin Pract Nephrol 2005; 2: 221-230.
Тромбоцитопения
– патологическое состояние, характеризующееся снижением количества
тромбоцитов
(красных кровяных пластинок) в кровяном русле до 140 000/мкл и ниже (в норме 150 000 – 400 000/мкл).
Причины и патогенез тромбоцитопении
Под действием вируса или другого провоцирующего фактора иммунная система допускает ошибку и начинает вырабатывать аутоантитела (иммуноглобулины IgG или IgM), прикрепляющиеся к поверхности тромбоцитов. Клетки ретикуло-эндотелиальной системы в селезенке захватывают усеянные антителами тромбоциты, чтоб удалить. Одновременно иммунные комплексы повреждают стенку мелких сосудов, делая ее проницаемой для крови.
Классификация
Классификация тромбоцитопении по механизму развития неудобна по той причине, что при многих заболеваниях задействовано несколько механизмов развития тромбоцитопении.
- острая - симптомы и изменения в крови наблюдают до 6 месяцев
- хроническая - длится более 6-ти месяцев
Симптомы как у острой так и у хронической идиопатической пурпуры абсолютно одинаковы!
Причины тромбоцитопении
Точная причина идиопатической тромбоцитопенической пурпуры не известна. У детей наиболее часто появляется после вирусной инфекции, а у взрослых на фоне хронических инфекций, например, в желудке хеликобактер пилори или инфекции в мочевыводящих путях.
Некоторые лекарственные препараты способны провоцировать первую атаку.
Нарушение на любом из перечисленных выше уровней могут приводить к снижению количества тромбоцитов, циркулирующих в периферической крови.
В зависимости от причины и механизма развития различают:
- наследственные тромбоцитопении;
- продуктивные тромбоцитопении;
- тромбоцитопении разрушения;
- тромбоцитопении потребления;
- тромбоцитопения перераспределения;
- тромбоцитопения разведения.
Наследственные тромбоцитопении
Симптомы у детей и взрослых
- петехии - мелкие точечные кровоизлияния на любом участке тела, наиболее часто на ногах и местах прижимания кожи - часами, ремнем, резинкой от белья
- гематомы или синяки даже после самых мелких повреждений
- кровоизлияния в и кровотечения после минимальной травмы и даже без нее
- петехий - эталонного симптома идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - может и не быть, их появление крайне индивидуально
- если тромбоцитов менее 25*10 9 /л следует искать петехии не только на коже, но и на слизистой рта, носа, глотки
- кровотечения из носа при сморкании или без него, кровотечения из десен при чистке зубов
- кровотечения из желудочно-кишечного тракта - кровавая рвота, черный кал с неприятным запахом (мелена)
- кровотечения из мочеиспускательных путей - кровь в моче (гематурия), видимая невооруженным глазом или только под микроскопом
- сильное менструальное кровотечение у женщин
Так как функцией тромбоцитов является гемостаз (остановка кровотечений
Обязательные анализы!
Прежде всего, при подозрении на тромбоцитопению необходимо сделать общий анализ крови
для определения количества клеточных элементов и верификации (подтверждения) диагноза тромбоцитопения.
Затем необходимо провести общее обследование, позволяющее исключить вторичные тромбоцитопении.
Многие заболевания, протекающие с тромбоцитопенией, имеют достаточно яркие симптомы, поэтому дифференциальная диагностика в таких случаях не представляет большого труда.
Это касается, в первую очередь, тяжелых онкологических патологий (лейкозы, метастазы злокачественных опухолей в костный мозг, миеломная болезнь и т.п.), системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка), цирроза печени и т.п.
В некоторых случаях поможет тщательный сбор анамнеза (искусственные клапаны сердца, посттрансфузионные осложнения).
Однако нередко необходимо проведение дополнительных исследований (пункция костного мозга, иммунологические пробы и т.п.)
Для диагноза первичной идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры необходимы следующие критерии:
Ниже представлен список анализов, без которых поставить диагноз идиопатической тромбоцитопенической пурпуры невозможно.
- общий анализ мочи - возможно повышенное число эритроцитов и красноватый оттенок мочи
- биохимический анализ крови - печеночные пробы (общий билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота), глюкоза
- СОЭ, С-реактивный белок
- свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ, фибриноген, антитромбин, D-димеры) - в пределах нормы
- анализы на ВИЧ и вирусный гепатит С, анализы на хеликобактер пилори - исключить вторичные причины тромбоцитопении
- антитромбоцитарные антитела - в 40-50% случаев идиопатической тромбоцитопенической пурпуры отрицательны
- синдром Вискотта-Олдрича
- ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
- гемолитико-уремический синдром
- ДВС-синдром
- IIb тип болезни фон Виллебранда
- гиперспленизм
- апластическая анемия
- острый лейкоз
- миелодисплазия
- лимфомы
- амегакариоцитарная тромбоцитопения
- метастазы опухолей
При любых сомнениях в диагнозе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - обязательно провести исследование костного мозга. Если диагноз ясен, то немедленно приступают к лечению в случае необходимости.
В большинстве случаев уменьшение количества тромбоцитов является симптомом определенного заболевания или патологического состояния. Установление причины и механизма развития тромбоцитопении позволяет выставить более точный диагноз и назначить соответствующее лечение.
В диагностике тромбоцитопении и ее причин применяются:
Лечение острой формы
Лечение первичной аутоиммунной тромбоцитопении у детей
Для большинства детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой существует благоприятный прогноз, поскольку в большинстве случаев выздоровление наступает через 4-6 месяцев без медикаментозной терапии. Так что при отсутствии угрозы внутричерепных кровоизлияний или тяжелых кровотечений со слизистых оболочек, проводится выжидательная тактика.
Лечение острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры начинают только при критическом снижении числа тромбоцитов!
У 80% детей нет симптомов повышенной кровоточивости, поэтому вводить препараты с довольно большим списком побочных эффектов не нужно.
- показание к лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - необходимость повысить тромбоциты до безопасного уровня перед хирургическим вмешательством, при симптомах кровотечения в головной или спинной мозг, перед вакцинацией
- уровень тромбоцитов 10-20*10 9 /л потенциально опасен для жизни, но лечат не анализы, а пациента с конкретными проявлениями заболевания (взвешивают все «за» и «против»)
- в терапии острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры применяют один из нескольких режимов основанный на кортикостероидах - гормонах, блокирующих функцию макрофагов, происходит “химическое удаление селезенки”
- высокодозовые иммуноглобулины (HD-IVIG)
- анти-D иммуноглобулин
- переливание тромбоцитарной массы - редко, только при жизнеугрожающем кровотечении
- удаление селезенки при острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре не проводят
Нет однозначного ответа на вопрос о необходимости лечения острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей! Общепринятого алгоритма - также не существует!
- только при снижении тромбоцитов ниже 25*10 9 /л или появлении видимых симптомов (например, петехий) начинают немедленное лечение
- лечение не влияет на длительность заболевания, а только повышает число тромбоцитов до безопасного уровня
- обязательно - постельный режим
- основа лечения хронической формы идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - блокирование повышенной активности иммунной системы - преднизон 0,5-1 мг/кг, после достижения безопасных показателей тромбоцитов дозу снижают до минимальной поддерживающей, которую подбирают всегда индивидуально
- метилпреднизолон 10-30 мг/кг/сутки в/в в течении 30 минут 3 дня, затем переход на преднизон 1-2 мг/кг/сутки 10-20 дней
- альтернативное лечение - болюсы метилпреднизолона
- HDIVIG - только при очень низких уровнях тромбоцитов, препараты 7S (Эндобулин, Флебогамма, Вениммун) в дозе 800 мг/кг/сутки в/в или 400 мг/кг/сутки в/в/ 5 дней с повтором при недостаточной эффективности, у 80% детей тромбоциты повысятся до 100*109/л
- агонисты тромбопоэтинового рецептора - ромипростим (Энплейт), эльтромбопаг (Револейд)
- тромбоцитарный концентрат и плазмаферез - только при жизнеугрожающей тромбоцитопении
- даназол
- циклоспорин
- удаление селезенки - только при доказанной массовой гибели именно в селезенке
- ритуксимаб - анти-CD20 антитело
- иммуноглобулины в высоких дозах
- кровоостанавливающие препараты при наличии кровотечений
Лечение тромбоцитопении должен назначать врач-гематолог после тщательного обследования пациента.
Какова тяжесть состояния больных с тромбоцитопенией?
Решение вопроса о необходимости специфического лечения принимается в зависимости от тяжести заболевания, которая определяется по уровню тромбоцитов в крови и по выраженности проявлений геморрагического синдрома (
кровотечений
Тромбоцитопения может быть:
- Легкой степени тяжести. Концентрация тромбоцитов от 50 до 150 тысяч в одном микролитре крови. Этого количества достаточно для поддержания нормального состояния стенок капилляров и предотвращения выхода крови из сосудистого русла. Кровотечения при легкой степени тромбоцитопении не развиваются. Медикаментозное лечение, как правило, не требуется. Рекомендуется выжидательная тактика и установление причины снижения тромбоцитов.
- Средней степени тяжести. Концентрация тромбоцитов от 20 до 50 тысяч в одном микролитре крови. Возможно появление кровоизлияний в слизистую оболочку рта, повышение кровоточивости десен, учащение носовые кровотечений. При ушибах и травмах могут образовываться обширные кровоизлияния в кожу, не соответствующие объему повреждения. Медикаментозная терапия рекомендуется только в случае наличия факторов, повышающих риск развития кровотечений (язв желудочно-кишечной системы, профессиональной деятельности или спорта, связанного с частыми травмами ).
- Тяжелой степени. Концентрация тромбоцитов в крови ниже 20 тысяч в одном микролитре. Характерны спонтанные, обильные кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки рта, частые и обильные носовые кровотечения и другие проявления геморрагического синдрома. Общее состояние, как правило, не соответствует тяжести лабораторных данных – пациенты чувствуют себя комфортно и предъявляют жалобы лишь на косметический дефект в результате кожных кровоизлияний.
Нужна ли госпитализация при лечении тромбоцитопении?
Пациенты с легкой степенью тромбоцитопении, как правило, не нуждаются в госпитализации и каком-либо лечении. Тем не менее, настоятельно рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом и пройти комплексное обследование, чтобы выявить причину уменьшения количества тромбоцитов.
При тромбоцитопении средней степени тяжести без выраженных проявлений геморрагического синдрома назначается лечение на дому. Пациентов информируют о сущности их заболевания, о рисках кровотечений при травмах и возможных последствиях. Им рекомендуется ограничить активный образ жизни на период лечения и принимать все медикаменты, назначенные гематологом.
Обязательной госпитализации подлежат все пациенты, у которых уровень тромбоцитов ниже 20 000 в одном микролитре крови, так как это является угрожающим жизни состоянием и требует незамедлительно лечения под постоянным наблюдением медицинского персонала.
В обязательном порядке должны госпитализироваться все пациенты с обильными кровоизлияниями в области лица, слизистой оболочки рта, обильными носовыми кровотечениями независимо от уровня тромбоцитов в крови. Выраженность данных симптомов свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и возможном кровоизлиянии в мозг.
Медикаментозное лечение
Медикаментозная терапия наиболее часто применяется для лечения иммунных тромбоцитопений, обусловленных образованием антитромбоцитарных антител с последующим разрушением тромбоцитов в селезенке.
Целями медикаментозного лечения являются:
- устранение геморрагического синдрома;
- устранение непосредственной причины тромбоцитопении;
- лечение заболевания, ставшего причиной тромбоцитопении.
Медикаменты, используемые при лечении тромбоцитопении
| Название медикамента | Показания к применению | Механизм лечебного действия | Способ применения и дозы |
| Преднизолон | Аутоиммунная тромбоцитопения, а также вторичные тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам. |
| Начальная суточная доза составляет 40 – 60 мг, разделенных на 2 – 3 приема. При необходимости доза увеличивается на 5 мг в день. Курс лечения 1 месяц. При достижении ремиссии (нормализации количества тромбоцитов в крови ) препарат отменяется постепенно, уменьшая дозу на 2,5 мг в неделю. |
| Внутривенный иммуноглобулин
(синонимы — Интраглобин, Имбиогам ) |
| Рекомендуемая доза составляет 400 миллиграмм на килограмм массы тела, 1 раз в сутки. Длительность лечения 5 суток. | |
| Винкристин | Такие же, как у преднизолона. |
| Применяется при больших концентрациях антитромбоцитарных антител в крови, при неэффективности других препаратов. Вводится внутривенно, 1 раз в неделю, в дозе 0,02 миллиграмма на килограмм массы тела. Курс лечения – 4 недели. |
| Элтромбопаг
(синоним — Револейд ) | Уменьшение риска кровотечения при идиопатической тромбоцитопении. |
| Принимать внутрь в виде таблеток. Начальная доза 50 мг 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта доза может быть увеличена до 75 мг в сутки. |
| Депо-провера | Женщинам для профилактики кровопотери при обильных менструальных кровотечениях, обусловленных тромбоцитопенией. |
| Каждые три месяца внутримышечно вводится разовая доза в 150 миллиграмм. |
| Этамзилат | Тромбоцитопения любой этиологии (кроме начальной стадии ДВС-синдрома ). |
| Принимать внутрь, по 500 мг три раза в день, после еды. |
| Витамин B12 (синоним — Цианокобаламин ) | Тромбоцитопения при мегалобластных анемиях. |
| Принимать внутрь, по 300 микрограмм в сутки, разово. |
Немедикаментозное лечение
Включает различные терапевтические и хирургические мероприятия, направленные на устранение тромбоцитопении и вызвавших ее причин.
