Ген рака молочной железы – это не приговор! Рак груди передается по наследству Генетическая предрасположенность рак молочной железы.

23.06.2020

– онкологическое заболевание, обусловленное генетической мутацией и проявляющееся повышенным риском развития злокачественных опухолей молочной железы у кровных родственников. Отличается от спорадических неоплазий более ранним началом, большим количеством двухсторонних поражений и частыми сочетаниями с новообразованиями других органов. Диагностируется с учетом семейной истории, данных молекулярно-генетического анализа и инструментальных исследований. При наличии предрасположенности проводятся регулярные осмотры, по показаниям осуществляется профилактическая мастэктомия. Лечение – операции, химиотерапия, радиотерапия.

Общие сведения

Причины наследственного рака молочной железы

Специалистам известен целый ряд генетических мутаций, увеличивающих вероятность возникновения рака молочной железы. В литературе чаще всего упоминаются мутации генов-супрессоров BRCA1 и BRCA2. Связь этих генов с опухолями данного органа была достоверно установлена в 1994 году. Проведенные исследования позволили повысить уровень ранней диагностики наследственного рака молочной железы и стали основой для последующих изысканий в этой области. В последующем ученым удалось обнаружить, что перечисленные гены выявляются всего у 20-30% больных с семейными случаями рака молочной железы и рака яичников.

У остальных пациенток заболевание провоцируется другими мутациями, при этом в разных регионах планеты преобладают различные генетические аномалии. Наряду с повышенной вероятностью развития наследственного рака молочной железы дефектные гены могут увеличивать риск возникновения других злокачественных новообразований, чаще всего – уже упомянутого выше рака яичников. Несколько реже у пациенток возникают опухоли эндометрия, еще реже – неоплазии органов, не являющихся частью женской репродуктивной системы.

Существует ряд факторов риска, провоцирующих наследственный рак молочной железы у носительниц дефектного гена. В числе таких факторов – раннее менархе (частое явление при данной патологии), позднее начало климакса , отсутствие беременностей и родов, длительный прием гормональных препаратов, сахарный диабет , ожирение , гипертоническая болезнь , курение, злоупотребление алкоголем, наличие доброкачественных пролиферативных изменений ткани молочной железы и некоторых заболеваний женских половых органов.

Симптомы наследственного рака молочной железы

На ранних стадиях наследственный рак молочной железы протекает бессимптомно. Иногда первыми признаками становятся болезненность в молочных железах (при наличии мастопатии) и интенсивные боли во время менструаций. Как правило, опухоль обнаруживают до возникновения развернутой клинической картины. Возможно как самостоятельное выявление узла (случайное или в процессе самоосмотра), так и возникновение подозрений на онкологическое заболевание при проведении очередного обследования.

При прогрессировании наследственного рака молочной железы появляются выделения из соска . Увеличиваются подмышечные лимфоузлы на стороне поражения. Кожа над опухолью становится морщинистой, выявляются умбиликация и положительный «симптом площадки». В последующем наблюдаются прогрессирующая деформация органа и симптом «лимонной корки». Возможно изъязвление. На поздних стадиях наследственного рака молочной железы к проявлениям первичной неоплазии присоединяются нарушения функций различных органов, обусловленные отдаленным метастазированием, и общие симптомы онкологического заболевания: расстройства аппетита, потеря веса, гипертермия.

Отмечаются различия в течении наследственного рака молочной железы, вызываемого разными генетическими мутациями. Новообразования, выявляемые у женщин-носительниц гена BRCA1, характеризуются высокой степенью злокачественности. Рак, ассоциированный с мутациями BRCA2, протекает более благоприятно по сравнению со спорадическими случаями заболевания. Отличительной особенностью всех форм наследственного рака молочной железы является высокая вероятность возникновения контрлатеральных поражений и рецидивов опухоли в той же молочной железе после проведения органосохраняющих операций. Для сравнения: средняя частота местных рецидивных неоплазий при спорадическом раке составляет 1-1,5% в течение года. При наследственном раке молочной железы контрлатеральные новообразования выявляются у 42%, ипсилатеральные – у 49% больных.

Диагностика и лечение наследственного рака молочной железы

Диагноз устанавливается с учетом семейного анамнеза, результатов молекулярно-генетических исследований и данных дополнительного обследования. Генетический анализ выполняют после выявления семейно-анамнестических признаков наследственного рака молочной железы (наличия заболевания у близких родственников, раннего начала, высокой частоты двухсторонних поражений). При положительном результате анализа регулярно назначают маммографию . При образовании узла осуществляют УЗИ молочной железы , дуктографию , МРТ и другие диагностические процедуры. При подозрении на наличие отдаленных метастазов проводят рентгенографию грудной клетки , сцинтиграфию всего скелета , УЗИ печени , МРТ головного мозга и другие исследования.

Традиционно при наследственном раке молочной железы применяли стандартные схемы, составленные с учетом более высокой вероятности рецидивирования. Однако в последние годы в литературе все чаще встречаются указания на необходимость использования специальных лечебных программ, составленных с учетом чувствительности наследственного рака молочной железы, ассоциированного с различными генетическими аномалиями. Так, пациенткам с дефектом BRCA1 из-за низкой эффективности не рекомендуют назначать средства из группы таксанов. При наследственном раке молочной железы с мутацией BRCA2 успешно применяют цисплатин – препарат, не входящий в стандартную схему лечения рака молочной железы, но успешно используемый при лечении опухолей других локализаций. Для снижения частоты рецидивов даже на начальных стадиях выполняют радикальную мастэктомию , а не органосохраняющие операции.

Меры по предотвращению и своевременному выявлению наследственного рака молочной железы включают в себя отказ от вредных привычек, регулярные самоосмотры и осмотры специалиста. Основной инструментальной методикой, используемой при проведении профилактических обследований, является маммография, однако в последние годы при наличии возможностей ее все чаще заменяют ЯМР, исключающим облучение пациентки. При высоком риске развития наследственного рака молочной железы (более 25%) осуществляют профилактическую двухстороннюю мастэктомию, иногда – в сочетании с

Наследственный рак молочной железы - это ее из эпителиальных клеток, возникновение которой вызвано генетической мутацией. Отмечается повышенный риск образования этой опухоли у кровных родственников.

Многие характеристики наследственного рака молочной железы похожи на характеристики других злокачественных новообразований. Но также отмечаются некоторые особенности данной опухоли – это более раннее начало, высокая частота двухсторонних поражений и частое сочетание с опухолями, которые развиваются в других органах и тканях.

В диагностике патологии должны учитываться семейная история и результаты молекулярно-генетического анализа.

Оглавление:

Общие данные

Суть наследственного рака молочной железы – его возникновение из-за генетической мутации, которая передается из поколения в поколение. Практически у всех злокачественных новообразований установлен наследственный компонент – но наследственный рак молочной железы входит в число наиболее распространенных наследственных форм рака.

В структуре всех новообразований молочной железы на данное заболевание приходится от 5 до 10% всех диагностированных клинических случаев.

Обратите внимание

От других злокачественных новообразований молочной железы патология отличается тем, что очень часто имеет раннее начало – первые признаки появляются у женщин в возрасте до 50 лет. Чаще всего заболевание диагностируется у женщин в возрасте от 55 до 60 лет.

В зависимости от регионов распространенность двухстороннего поражения молочных желез при описываемом заболевании составляет от 5-20 до 60%.

Причины

В отличие от максимального большинства добро- и злокачественных новообразований, причины которых не установлены по сей день, факторы возникновения наследственного рака молочной железы известны – это перестройки в наборе генов. Выявлен целый ряд генетических мутаций, при развитии которых увеличивается вероятность возникновения рака молочной железы. Чаще всего при этой патологии выявляются мутации генов под кодовым названием BRCA1 и BRCA2.

Благодаря выявлению мутаций стало возможным проводить диагностику наследственного рака молочной железы на ранних этапах его развития. Но исследования продолжаются – генные мутации, которые удалось изучить на сегодняшний день, провоцируют развитие описываемого заболевания всего у 20-30% пациенток с семейными случаями рака молочной железы. У остальных больных возникновение этой злокачественной патологии провоцируется другими разновидностями генных мутациями – к тому же, установлено, что у жительниц разных регионов планеты описываемая патология возникает из-за разных генетических мутаций.

Из-за генных мутаций наряду с повышенным риском развития наследственного рака молочной железы у женщины увеличивается вероятность возникновения других злокачественных новообразований – и не только гинекологической сферы (о локализации поражений будет сказано ниже).

Также изучен целый ряд факторов, на фоне которых риск возникновения наследственного рака молочной железы у носительниц мутировавших генов возрастает. Это такие группы факторов, как:

Из всех особенностей гинекологического анамнеза на повышенный риск возникновения наследственного рака молочной железы указывают:

раннее менархе – первое менструальное кровотечение. Данный фактор очень часто выявляется при сборе анамнеза у пациенток, у которых был диагностирован наследственный рак молочной железы;
позднее начало – периода жизни, во время которого наблюдается изменение деятельности половых желез у женщин, связанное с приближением старости и инволютивными (связанными с угасанием) изменениями в половых железах;
отсутствие в анамнезе беременностей и родов.

Установлено, что риск «реализации» дефектных гормонов и развития наследственного рака молочной железы, связанный с приемом медицинских средств, больше всего возрастает при длительном приеме гормональных препаратов.

Эндокринные нарушения, на фоне которых вероятность возникновения описываемой патологии возрастает, это чаще всего:

– нарушение обмена углеводов, которое возникает из-за стойкой нехватки в организме инсулина;
– недостаточный синтез гормонов щитовидной железы;
– чрезмерная выработка гормонов щитовидной железы;
недостаточность коры надпочечников.

Из всех патологий обмена чаще всего фактором риска возникновения описываемой патологии является – отложение избыточного жира в организме, которое связано с избыточным поглощением пищи, пониженным расходом энергии, а также с некоторыми нарушениями со стороны организма (в частности, гормональными).

Сердечно-сосудистые заболевания, которые чаще всего провоцируют возникновение описываемой патологии, это:

– стойкое повышение артериального давления;
(ИБС) – кислородное голодание сердца по причине патологии коронарных сосудов, которые обеспечивают его кровоснабжение.

Из вредных привычек больше всего в свете возникновения наследственного рака молочной железы следует остерегаться:

. Заболеть описываемой патологией рискуют не только заядлые курильщицы со стажем, но и женщины, которые, по их словам, «просто балуются сигареткой» – выкуривают не больше 1-2 сигарет в день или за несколько дней, но при этом курят регулярно. С другой стороны, риск возникновения наследственного рака молочной железы у таких женщин возрастает с увеличением стажа курения;
злоупотребления алкоголем.

Доброкачественными пролиферативными изменениями ткани молочной железы, которые выступают фактором риска возникновения описываемой патологии, являются:

– морфологическое поражение молочных желез, возникновение и развитие которого связано с нарушением гормонального баланса (в частности, со стороны женских половых гормонов);
доброкачественные опухоли.

Практически все мастопатии являются фактором риска, на фоне которого возрастает возможность заболевания наследственным раком молочной железы. Это мастопатии:

аденозные (железистые);
фиброаденозные (железисто-соединительнотканные);
фиброкистозные (соединительнотканные с наличием кист);
узловые

и другие.

Наследственный рак молочной железы более «охотно» возникает на фоне практически всех известных опухолей молочной железы – это:

липомы – жировые опухоли;
фибромы – соединительнотканные опухоли

и другие.

Выявлено, что данная болезнь чаще возникает у женщин, у которых были диагностированы некоторые заболевания женских половых органов – а именно:

– воспалительное поражение яичника;
фиброма – доброкачественная опухоль

и некоторые другие.

Развитие патологии

Необходимо помнить, что при наличии одной близкой родственницы, у которой был выявлен наследственный рак молочной железы, риск развития этой опухоли у других членов семьи женского рода возрастает в два раза. Если в семье было выявлено две больные, то риск развития описываемой патологии увеличивается в пять раз. Вероятность развития наследственного рака молочной железы увеличиваются еще больше, если у одной или более родственниц первые признаки заболевания появились в возрасте до 50 лет.

Также следует иметь в виду, что при возникновении наследственного рака молочной железы высокой является вероятность ракового поражения у женщины других органов и тканей – чаще всего это:

Это значит, что при выявлении описываемого заболевания необходимо в обязательном порядке обследовать все упомянутые органы.

При развитии наследственного рака молочной железы чаще всего увеличивается риск формирования , на втором месте по заболеваемости – злокачественные новообразования эндометрия. Более низким при наличии наследственного рака молочной железы является риск злокачественного перерождения тканей тех органов, которые не относятся к женской репродуктивной системе.

Симптомы наследственного рака молочной железы

Ранние стадии наследственного рака молочной железы характеризуются бессимптомным течением. Довольно редко в начале заболевания могут появляться:

болевые ощущения в молочных железах (зачастую наблюдаются при наличии той или иной формы мастопатии);
боли в животе во время менструации. Появляются у тех женщин, у которых раньше (боли при месячных) не появлялась, и усиливаются у тех пациенток, которые ранее уже жаловались на такие .

Зачастую женщина выявляет у себя опухолевое образование раньше, чем появляется полноценная развернутая клиническая картина патологии. Опухоль в таких случаях определяется:

случайно – при проведении гигиенических процедур или во время обследования в клинике (профилактического либо по поводу другого заболевания). Упоминаются случаи, когда наличие опухолевого образования у женщин случайно выявляли их половые партнеры;
во время целенаправленного самостоятельного смотра, рекомендуемого маммологами и гинекологами.

Характеристики опухоли:

по форме – в виде узла;
по расположению – может находиться в разных отделах молочной железы;
по размеру – 1 см в диаметре и больше;
по консистенции – средней плотности;
по чувствительности – на ранних этапах узел является слегка чувствительным, на поздних – болезненным.

При дальнейшем прогрессировании наследственный рак молочной железы проявляется такой клинической симптоматикой, как:

выделения из соска;
изменение кожи над опухолью;
деформация молочной железы;
симптом лимонной корки;
изъязвление тканей;
признаки нарушения со стороны общего состояния организма.

Характеристики выделений из соска:

по количеству – скудные;
по цвету – беловатые или бесцветные;
по прозрачности – прозрачные;
по запаху – без особенностей.

При развитии заболевания наблюдается увеличение подмышечных лимфатических узлов со стороны пораженной молочной железы. Поражение лимфоузлов с другой стороны возможно при дальнейшем прогрессировании и появлении в них метастазов.

Изменения кожных покровов, покрывающих опухоль, следующие:

появляется и усиливается морщинистость кожи;
развивается умбиликация – втягивание кожи над опухолью;
появляется симптом площадки – участок тканей молочной железы над опухолью становится плоским, словно площадка.

Деформация молочной железы и симптом лимонной корки (кожа молочной железы становится похожей на шкурку лимона) появляются на более поздних этапах развития патологии, также возможно изъязвление в виде дефектов кожных покровов над опухолью.

Признаки нарушения со стороны общего состояния организма появляются на более поздних стадиях. Их развитие связано с попаданием в кровоток продуктов жизнедеятельности опухолевых клеток и продуктов распада погибших клеток. Такими признаками являются:

На поздних стадиях описываемой патологии также появляются признаки нарушения функций тех органов, которые были поражены раковыми метастазами.

При разных генетических мутациях течение наследственного рака молочной железы может отличаться:

опухоли, которые образуются у женщин-носительниц гена BRCA1, имеют высокую степень злокачественности;
течение рака, связанного с мутациями BRCA2, более благоприятное.

Особенностями данного заболевания независимо от того, какие генные мутации его вызвали, являются:

высокая вероятность возникновения контралатеральных поражений – то есть, возникновения опухоли в другой молочной железе. Этот риск более высокий, чем при заболевании спорадическим (обычным) раком молочной железы;
высокая вероятность рецидивов рака в одной и той же молочной железе после того, как были проведены так называемые органосохраняющие операции – то есть, удаление пораженных раком тканей и сохранение молочной железы.

Для понимания склонности наследственного рака молочной железы к рецидивам приведем статистику: обычный рак молочной железы рецидивирует в 1-1,5% случаев в течение года, при наследственной форме раке железы контралатеральные опухоли выявляются у 42% пациенток, ипсилатеральные (в той же молочной железе, где изначально возник рак) – у 49%.

Диагностика

Диагноз наследственного рака молочной железы ставят, опираясь на жалобы больных, анамнез (историю) заболевания, результаты дополнительных методов исследования – физикальные, инструментальные, лабораторные. Особенно важными в диагностике являются:

семейный анамнез – выявление заболевания у кровных родственников (бабушки, мамы, родных сестер);
результаты молекулярно-генетических исследований.

Генетическое обследование не является массовым из-за его сложности и дороговизны, поэтому в диагностике наследственного рака молочной железы привлекается в случае, если были выявлены семейно-анамнестические признаки описываемого заболевания, а именно:

наличие патологии у близких родственников;
раннее начало;
высокая частота двухстороннего поражения молочных желез.

Инструментальные методы обследования, которые применяются в диагностике наследственного рака молочной железы, следующие:

– ряд инструментальных методов для комплексного обследования молочной железы;
– рентгенологическое исследование молочной железы после введения в ее протоки контрастного вещества;
молочной железы – делают забор фрагментов подозрительных тканей с их последующим изучением под микроскопом.

При проведении маммографии привлекаются такие методы обследования, как:

Для выявления отдаленных метастазов применяются такие инструментальные методы диагностики, как:

рентгенография грудной клетки – при помощи рентгенологических снимков можно выявить метастатические очаги в легочной паренхиме;
всего скелета – в организм вводят радионуклидные препараты, излучение которых затем фиксируют при помощи специальной гамма-камеры, полученную цветную картинку анализируют на предмет изменений;
(УЗИ) – эхо-исследование паренхимы печени;
головного мозга (МРТ).

Лабораторные методы, применяемые в диагностике описываемого заболевания, это:

– при раке существенно повышается СОЭ;
гистологическое исследование – изучение биоптата на предмет строения тканей;
цитологическое исследование – изучение биоптата на наличие опухолевых клеток.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную (отличительную) диагностику наследственного рака молочной железы чаще всего проводят с такими патологиями, как:

спорадический (обычный) рак молочной железы – злокачественное новообразование, формирующееся из эпителиальных клеток;
доброкачественные опухоли железы;
– ограниченный гнойник;

Осложнения

Наиболее частыми осложнениями, которые сопровождают наследственный рак молочной железы, являются:

Лечение наследственного рака молочной железы

Пациентки с наследственным раком молочной железы проходят лечение у онколога и маммолога. Методами лечения этой патологии являются:

химиотерапия;
лучевая терапия;
хирургическое лечение.

Ранее наследственный рак молочной железы лечили теми же методами, что и спорадический – сейчас методики изменены исходя из того, что чувствительность наследственного рака молочной железы к определенным может быть иная, чем чувствительность спорадического рака.

В связи со склонностью наследственного рака молочной железы к рецидивам показана радикальная мастэктомия – удаление всей молочной железы, после чего подбирается ее протез.

Профилактика

В основе профилактики наследственного рака молочной железы – следующие меры и действия:

прием гормональных препаратов исключительно под контролем врача;
профилактика эндокринных заболеваний, болезней обмена, сердечно-сосудистых патологий, мастопатий и доброкачественных опухолей молочных желез, заболеваний женской половой сферы, а при их возникновении – своевременное выявление и адекватное лечение;
отказ от вредных привычек;
регулярные самоосмотры;
регулярные профилактические осмотры у маммолога, проведение маммографии не реже, чем 1 раз в год;
здоровый образ жизни – сбалансированное питание, правильный режим труда, отдыха, сна, половой жизни, избегание стрессов и психоэмоционального перенапряжения, занятия физкультурой.

Онкологическое отделение (генетики)

Рак – это распространенное генетическое заболевание, ключевую роль в развитии которого играет повреждение ДНК клетки.

Особой разновидностью онкологических заболеваний являются наследственные формы рака (наследственные опухолевые синдромы), которые характеризуются передачей из поколения в поколение предрасположенности к развитию того или иного вида злокачественной опухоли.

Это связано с наследованием мутантного или «ракового» гена. У лиц, имеющих такое генетическое повреждение, значительно увеличен риск возникновения рака.

Однако, важно иметь в виду, что примерно 30% пациентов с выявленными мутациями могут не иметь семейной истории, так как эти изменения являются мутациями de novo – впервые возникшими.

Наследственный «синдром рака молочной железы/рака яичников» (РМЖ/РЯ)

Наследственный «синдром рака молочной железы/рака яичников» (РМЖ/РЯ) является самой частой разновидностью семейных опухолевых синдромов. На его долю приходится до 5-7% всех случаев рака молочной железы и, как минимум, 15-20% всех случаев рака яичников также можно объяснить наличием генетического дефекта.

Какие гены подвержены мутациям?

Основная часть случаев наследственного «синдрома рака молочной железы/рака яичников» вызвана мутациями в генах BRCA1 (Breast Cancer 1) и BRCA2 (Breast Cancer 2). Эти гены играют ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК, защищая клетку от воздействия канцерогенных факторов внешней среды.

Мутации в генах связаны с повышенным риском возникновения рака молочной железы и рака яичников у женщин. Мужчины с наличием данной мутации также имеют высокий риск развития рака молочной железы и рака предстательной железы. Имеются данные и о повышенном риске возникновения опухолей желудка, поджелудочной железы, органов головы и шеи.

Какова вероятность передачи мутации потомству?

Мутации в генах наследственной предрасположенности могут быть унаследованы как от матери, так и от отца. Эти мутации передаются и мальчикам и девочкам. Вероятность передачи «раковой» мутации составляет 50%, т.е. только в половине случаев Вы можете получить генетический дефект от родителей или передать его детям.

Кому необходимо проводить генетический анализ?

Проведение генетического анализа обязательно для всех пациентов со злокачественной патологией молочных желез, у которых имеются косвенные клинические характеристики семейной формы рака:

в семье (у ближайших родственников) есть хотя бы еще один случай онкологического заболевания;
опухоль появилась в раннем возрасте (до 45 лет);
имеются множественные формы опухолей;
в семье есть хотя бы еще один случай рака молочной железы у мужчин.

При установлении наследственного характера заболевания у онкологических пациентов может измениться тактика лечения, в частности, объём операции и/или характер назначаемой противоопухолевой терапии.

Проведение генетического анализа показано всем пациенткам со злокачественным поражением яичников, поскольку при данном заболевании отсутствуют косвенные клинические характеристики семейной формы рака.
Проведение генетического анализа рекомендовано, если Вы имеете близкого родственника, у которого диагностирован рак молочной железы, рак яичников, опухоли поджелудочной железы, рак желудка, рак предстательной железы, либо другие онкологические заболевания, возникшие в возрасте до 45 лет.
Проведение генетического анализа необходимо, если в Вашей семье у двух или более родственников были диагностированы онкологические заболевания.
Проведение генетического анализа крайне важно здоровым родственникам пациентов, у которых выявлена «раковая» мутация. Это позволяет ответить на вопрос, передали ли родители потомству гены с опасными мутациями.
Проведение генетического анализа вполне обосновано у совершенно здоровых людей, у которых в семье не было случаев злокачественных новообразований - случайное выявление мутаций вполне вероятно.

Своевременное выявление наследственных мутаций у здоровых людей может помощь им принять важные решения, касающиеся сохранения здоровья (выбор профессии, гормональные и репродуктивные факторы, более регулярные обследования, превентивные меры).

Когда проводится генетический анализ?

Учитывая, что генетическая информация не изменяется на протяжении всей жизни, анализ на наличие мутаций в генах наследственной предрасположенности выполняется только один раз!

Тестирование можно проводить в любом возрасте, но, обычно, не ранее 18 лет.

Что делать здоровым носителям мутаций?

В случае подтверждения наличия мутации необходимо обратиться к врачу-онкологу и регулярно проходить необходимые в этом случае обследования:

самообследование молочных желез (с 18 лет, ежемесячно);
обследование молочных желез у маммолога (с 25 лет, 1 раз в 6 мес.);
магнитно-резонансная томография молочных желез (с 25-30 лет, 1 раз в 12 мес.);
маммографическое исследование (с 25 лет, 1 раз в 6-12 мес.);
трансвагинальное ультразвуковое исследование (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.);
определение уровня маркера СА-125 (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.).

Что является материалом для исследования, и какими методами проводится тестирование?

Для проведения молекулярно-генетического анализа необходимо сдать кровь из вены в объеме 1-2 мл в пробирку с ЭДТА (вакутайнер с сиреневой крышкой).
Для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности используются методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования.

Важно помнить!

Выявление мутаций в генах наследственной предрасположенности у здоровых женщин – это не установление диагноза рака. Это предупреждение женщины о риске развития заболевания в течение жизни, который возрастает до 60-90%.

Тестирование уже известных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не исключает наличие более редких генетических изменений. Для их выявления используется метод молекулярного секвенирования .

У мужчин с наследственными мутациями также существует риск развития злокачественных новообразований (рака молочной железы, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы), поэтому они нуждаются в консультации медицинского генетика и врача-онколога.

Онкологическое отделение (генетики) РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова проводит молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и яичников:

молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

УДК 618.19-006.6-037:575.191

1 2 М.Н. Добренький, А.М. Добренький

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1 ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

2 ГУЗ «Областной онкологический диспансер»

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) подразделяется на спорадический, семейный и наследственный. При наследственном варианте РМЖ речь идет о высокопенетрантной форме передачи процесса с доминантным характером наследования (носительство мутаций генов BRCA1 и BRCA2).

Задача настоящего обзора состоит в том, чтобы проанализировать в сравнительном аспекте клиническое течение и факторы прогноза РМЖ у женщин с генетическими аномалиями генов BRCA1 и BRCA2 от таковых в популяции в целом.

Ключевые слова: рак, молочная железа, яичники, гены, BRCA1, BRCA2, прогноз.

M.N. Dobrenkyi, A.M. Dobrenkyi GENETIC PROGNOSIS OF MAMMARY GLAND CANCER DEVELOPMENT

In our days the cancer of mammary gland is divided into sporadic, family and genetic. In case of genetic variant cancer of mammary gland (CMG) has a high penetrating form of distribution with dominant character of heredity (presence of mutation of genes BRCA1 and BRCA2). The task of present review is to analyse clinical course and factors of prognosis of CMG in women with genetic anomalies of genes BRCA1 and BRCA2.

Key words: cancer, mammary gland, ovaries, genes, BRCA1, BRCA2, prognosis.

Важнейшим фактором риска рака молочной железы (РМЖ) является генетическая предрасположенность, т.е. наследственный фактор. Женщины, в семейном анамнезе которых регистрировался РМЖ у родственников I степени (мать, сестра, дочь), имеют риск данного заболевания в 3-5 раз больший, чем в целом по популяции. При наличии у родственников билатерального рака риск увеличивается в 9 раз.

До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых по меньшей мере одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица - наследственный рак молочной железы (НРМЖ), в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов .

Среди идентифицированных и изученных генов, ответственных за развитие РМЖ, в 1990 г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1 (Breast Cancer Associated 1) (хромосома 17g21), а в 1994 - BRCA2 (хромосома 13g12). У большинства индивидуумов с наличием изменений в этих генах развивается РМЖ. . Гораздо реже развитие РМЖ связано с изменениями в других высокопенетрированных генах, таких как р53, МБН 2, HER-2/neu . Белковые продукты экспрессии этих генов участвуют в репарации двухцепочечных разрывов ДНК как в гормоно-чувствительных, так и гормоно-резистентных клетках молочной железы, а также поддерживают стабильность генома в целом . Имеются также весьма убедительные данные, свидетельствующие о роли белка BRCA1 в качестве супрессора инвазивной и метастатической клеточной активности при спорадических формах РМЖ .

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 происходят в герминальных (половых) клетках. Это приводит к потере супрессорной функции данных генов и, в конечном итоге, к развитию большинства случаев семейных форм РМЖ. У женщин, унаследовавших мутантный аллель одного из генов BRCA от одного из родителей, вероятность развития РМЖ в течение жизни очень высока и, по различным данным, составляет от 55 до 90% .

Клиническое течение РМЖ у женщин с генетическими аномалиями генов BRCA1 и BRCA2 отличалось от такового в популяции в целом. У таких больных чаще развивался высокодифференцированный гормоно-независимый рак, склонный к рецидивам и имеющий худший прогноз. При этом опухоль у них развивается, как правило, в молодом возрасте (возрастные пики выявления РМЖ у носителей мутаций BRCA1 - 35-39 лет; BRCA2 - 43 и 54 года) с высокой частотой развития рака в противоположной железе и высокой степенью злокачественности.

Случаи развития РМЖ у мужчин, ассоциировались только с мутациями в BRCA2, а при изменениях в BRCA1 чаще выявляется анеуплоидия, а также наличие высокого процента клеток, находящихся в S-фазе. По мнению этих же авторов, безрецидивный промежуток оказался большим при наличии мутаций в BRCA1 .

Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Герминальные мутации генов предрасположенности BRCA являются причиной развития наследственных форм рака молочной железы и/или рака яичников (РЯ). Риск развития указанных опухолей, а также злокачественных новообразований других локализаций различен для носителей мутаций этих генов.

У больных РМЖ с отягощенным семейным анамнезом мутации гена BRCA1 встречались гораздо чаще, варьируя в разных этнических группах (79% у российских, 47% у израильских, 29% у итальянских и 20% у американских женщин). При этом мутации BRCA1 отмечались в 1,5-2 раза чаще, чем мутации BRCA2. За исключением Исландии, где преобладали поломки гена BRCA2 .

За последнее десятилетие новые технологии молекулярной генетики позволили идентифицировать гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К генам с высокой пенетрантностью относятся BRCA (Breast Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с РМЖ, составляет 45 и 35 % соответственно. .

В то же время низкопенетрантные гены, такие как PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBSI, ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 115% случаев .

Sato T. с соавт. (1991), Jensen R. с соавт. (1996) полагают, что гены BRCA являются супрессорами клеточной пролиферации при РМЖ, а также несут дополнительный рецептор, теоретически доступный для лекарственной терапии .

Наследственные мутации гена BRCA1 обуславливают 56-87% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50% в возрасте 50 лет . Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA1 составляет 64% в возрасте 70 лет, рака яичников - 44%. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95% риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20%).

В связи с недавно обнаруженным фактом возможного участия генов BRCA в развитии ненаследственного (спорадического) РМЖ интерес к ним значительно возрос. По некоторым данным, потеря гетерозиготности в 7§21-области гена BRCA1 наблюдалась более чем в половине случаев спорадического РМЖ и рака яичников. Согласно другим источникам, в 3040% случаев спорадического РМЖ отмечается снижение экспрессии или отсутствие мРИК белка BRCA1 в опухолевой ткани .

Различия в молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение .

Изучая размеры опухоли и вовлеченность регионарных лимфатических узлов O. Johansson с соавт. (1997); J. Marcus с соавт. (1996), J. Verhoog с соавт. (1998) не выявили

значительных различий по стадиям. В то же время Stoppa-Lyonnet D с соавт. (2000) показали, что опухоли носителей мутаций BRCA1 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфоузлов не снижало стадийности у носителей мутаций генов BRCA .

Изучение гистологического фенотипа показало различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей герминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлено медулярным и атипично-медулярным типом опухолей, малой пропорцией рака in situ. При мутантном генотипе BRCA2 различными исследователями было отмечено как большее число долькового рака, а также рака in situ так и протокового рака .

Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III) по сравнению со спорадическим РМЖ. Другими авторами обличен выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухолей, обусловленных мутациями генов BRCA1, BRCA2, что, в свою очередь, может быть причиной агрессивной реакции иммунной системы, которая благоприятно отражается на прогнозе .

D. Braun с соавт. (1999) при изучении уровня стероидных рецепторов у пациентов, отобранных по возрасту, показал, что в 64-92% случаев опухоли, обусловленные герминальными мутациями гена BRCA1, не имели рецепторов эстрогена и прогестерона . В другой работе (Marcus J., et. al., 1996) авторами был отмечен парадоксально высокий уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолях пациентов-носителей мутаций BRCA2 по сравнению с группой спорадического рака . В исследовании Agnarsson B. с соавт. (1998) уровни эстрогеновых и прогестероновых рецепторов были более высокими по сравнению со спорадическими случаями . И, наконец, Loman N. с соавт. (1998) разницу в уровнях рецепторов между РМЖ, обусловленном герминальными мутациями гена BRCA2 и спорадическим РМЖ, не выявили .

Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный рак молочной железы характеризуется лучшей выявляемостью по сравнению со спорадическим РМЖ. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению рака как врачей, так и самих пациентов из онкологически отягощенных семей.

Внедрение молекулярно-генетических методов дало возможность изучения выявляемости больных, классифицированных по генотипическим вариантам генов предрасположенности - BRCA1 и BRCA2.

В этом отношении представляет интерес работа, посвященная изучению выживаемости у 71 больного-носителя герминальных мутаций BRCA1 из шведских семей (33 случая РМЖ; 7 случаев РМЖ/РЯ; 31 случай РЯ). Сравнительный анализ опытной группы с контрольной, отобранной по возрасту и стадии заболевания, не показал разницы в оценке выживаемости между этими группами. . Аналогичные данные были получены при сравнении

безрецидивной и общей выживаемости у 43 пациентов из 19 семей с подтвержденным носительством мутаций гена BRCA1 с выживаемостью 196 пациентов, страдающих спорадическим РМЖ. Авторы пришли к выводу, что РМЖ, обусловленный мутациями гена BRCA2, имели сходный прогноз с контрольной группой пациентов, страдающих спорадическим РМЖ, отобранных по возрасту. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 52% для каждой группы. Общая выживаемость составила 74% для носителей BRCA2 герминальных мутаций и 75% для спорадических случаев. Безрецидивная выживаемость контралатерального метахронного рака, обусловленного мутацией BRCA2, была значительно хуже по сравнению со спорадическим РМЖ .

Любченко Л.Н. с соавт. (2001), проанализировав клинико-генетические данные 41 онкологически отягощенной семьи, предварительно подтвердив генетический диагноз герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2 у пробандов, страдающих наследственной формой РМЖ и оценив их роль в прогнозе развития РМЖ, РЯ и других злокачественных

новообразований, установили, что алрегация РМЖ в семьях пробандов-носителей герминальных мутаций гена BRCA1 составила 48,1% (36 случаев), 2 из которых (5,5%) были двусторонними. Раком яичников страдали 23 родственницы (30,6%), злокачественные новообразования других локализаций были отмечены у 16 родственников (21,3%). В семьях пациентов с мутациями гена BRCA2 62 родственницы (58%) страдали РМЖ, причем у 6 из них (9,6%) диагностирован двусторонний РМЖ. Рак яичников был отмечен у 7 женщин (6,5%), другие злокачественные новообразования - у 38 родственников (35,5%) .

Таким образом, наличие герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA 1 и BRCA 2 у пациентов является фактором риска развития РМЖ, РЯ и других злокачественных новообразований.

Около 5-10% РМЖ относятся к наследственным. Из них около % связаны с мутациями BRCA1 и BRCA2 генах. Анализ результатов наблюдений за группой здоровых носителей мутаций BRCA1/2 (n=286), 113 из которых подверглись профилактической мастэктомии, а 173 наблюдались без лечения, при медиане времени наблюдения в первой группе 4,8 года, во второй 3,5 года показал, что в группе наблюдения за этот период диагностированы 24 случая РМЖ, 2 больных умерли. В группе больных, подвергшихся профилактической мастэктомии, у 1 пациентки спустя 3,5 года после оперативного вмешательства (без выявленной первичной опухоли) возникли отдаленные метастазы, а у 2 пациенток опухоль была выявлена в удаленном материале.

Таким образом, в группе наблюдения 5-летняя актуриальная частота РМЖ составила 17%, что существенно (р=0,01) выше, чем в группе, подвергшихся профилактической мастэктомии. Профилактическая мастэктомия позволила снизить на 100% частоту первичного РМЖ .

В поисках возможностей индивидуального планирования терапии РМЖ большие надежды на сегодняшний день связывают с появлением методики оценки генного профиля опухоли, заключающейся в одномоментном определении экспрессии РНК для многих тысяч генов. Как свидетельствуют материалы крупнейших онкологических форумов (конференции ASCO, ESMO, Сан-Антонио, Сан-Гален и др.), метод оказался эффективным при выявлении прометастатических генов, оценке риска развития РМЖ у здоровых женщин, носителей BRCA1/2 и предраке, определении прогностических подтипов РМЖ и прогнозировании риска рецидива болезни и смерти, в прогностической оценке опухолевых клеток, выделенных из костного мозга, предсказания эффективности неоадьювантной терапии, в том числе, определении группы больных, нуждающихся в ней, выявлении гормонорезистентных больных и предсказании эффекта ряда противоопухолевых средств (тамоксифена, летразола, антрациклинов, таксанов, герцептина, винорельбина), а также выявления больных с благоприятным прогнозом в различных возрастных группах.

Продукты экспрессии BRCA1 и BRCA2 (белки BRCA1 и BRCA2) могут специфически взаимодействовать с другим опухоль-супрессорным геном р53 и таким образом стимулировать его транскрипционную активность . Другим вероятным геном, активность которого регулируется геном BRCA1, является ген, кодирующий эстрогеновый рецептор ERa. В настоящее время накоплено большое количество данных, не только подтверждающих факт регуляции ERa-транскрипционной активности посредством прямого взаимодействия эстрогенового рецептора с белком BRCA1, но и объясняющих, как именно это происходит .

Установлено, что в норме белок BRCA1 напрямую взаимодействует с комплексом эстроген-эстрогеновый рецептор, сдерживая его транскрипционную активность, в результате чего имеет место умеренная экспрессия стимулирующих клеточную пролиферацию эстроген-зависимых генов.

Мутационный белок BRCA1, обнаруживаемый у пациентов с наследственным РМЖ, имеет пониженное сродство к эстрогеновому рецептору, вследствие чего белок BRCA1 уже не способен в полной мере осуществлять свои опухоль-супрессорные функции. В итоге,

эстроген-рецептор активируется при низких концентрациях эстрогенов (или даже в их отсутствие) и имеет место активная экспрессия гормоночувствительных целевых генов. Считается, что у здоровых женщин, не имеющих мутации генов BRCA1 и BRCA2, некоторый защитный эффект от возникновения РМЖ могут оказать ранние первые роды (до 20 лет). Есть данные, что риск заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавщих в возрасте старше 30 лет, чем у рожавших до 20 лет . В то же время у женщин, имеющих мутации BRCA1 и BRCA2, ранние роды не оказывают защитного действия. Рожавшие женщины-носительницы мутаций BRCA1 и BRCA2 заболевают РМЖ в 1,7 раза чаще в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие; и каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет; т.е. ранние роды не оказывают защитного действия у данной категории женщин .

Известный на сегодняшний день способ профилактики РМЖ, заключающийся в длительном (5-летнем) приеме антиэстрогенного препарата - тамоксифена, оценивался в широкомасштабных клинических исследованиях. Согласно их результатам, продолжительный прием тамоксифена позволил снизить риск возникновения РМЖ в целом на 49%, в т.ч. на 69% снизилась частота эстроген-зависимых опухолей; в то же время, частота эстроген-независимых опухолей снизилась статистически незначимо .

Не смотря на то, что у носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 оценка эффективности длительного приема тамоксифена не проводилась, можно предположить, что профилактический эффект у них будет маловероятен в связи с тем, что 80% опухолей у носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 являются горно-нечувствительными, не содержат рецепторов эстрогенов.

Радикальными способами профилактики РМЖ являются двусторонняя оварэктомия и подкожная мастэктомия (одно или двухсторонняя). Эффективность указанных методов профилактики наследственного РМЖ на сегодняшний день изучается не только за рубежом, но и у нас в стране. При этом авторы указывают на высокие показатели снижения риска развития заболеваемости (90-96%). В то же время в профилактически удаленной «здоровой» молочной железе находят предраковые изменения и преинвазивный рак (протоковая атипическая гиперплазия - в 39% случаев, дольковая атипическая гиперплазия - в 37%, протоковый Cr in situ - в 15%, дольковый Cr in situ - 25%); в 1% случаев находили инвазивный рак . Поэтому органосохраняющие операции у больных РМЖ-носителей мутаций BRCA ^ лишены смысла в связи с высокой частотой местных рецидивов заболевания (40-50% в сравнении с 8,2% в популяции в целом) .

На сегодняшний день складывается положение, при котором пациентка, у которой после обследования в медико-генетической консультации и подтверждении наличия мутантного гена BRCA, практически лишена возможности эффективно бороться с грозящей ей опасностью злокачественного заболевания (исключая, конечно, двустороннюю оварэктомию и подкожную мастэктомию).

Такая возможность у женщин, входящих в группу риска по наследственным формам РМЖ, появилась с внедрением в практику препарата Промисан®. Данный препарат при длительных курсах терапии восстанавливает опухоль-супрессорные функции гена BRCA и множественное блокирование других патогенетических механизмов канцерогенеза и тем самым дает все основания надеяться на эффективное профилактическое действие в отношении наследственного РМЖ .

Вряд ли можно надеяться, что методика оценки генной экспрессии опухоли станет в ближайшее время доступной в силу высокой стоимости и ряда методических проблем, но она, несомненно, представляет большую ценность, так как дает возможность расшифровывать биологические механизмы, лежащие в основе опухолевого роста, и составляет теоретическую основу целого направления лекарственной терапии, называемого таргетной.

1. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007. - С. 1.

2. Любченко Л.Н., Поспехова Н.И., Брюзгин В.В. [и др.]. Наследственность, предрасположенность и молекулярные маркеры в оценке генетического прогноза развития рака молочной железы и/или рака яичников // V Ежегодная Российская онкологическая конференция. - Москва, 2001. - С. 186.

3. Тюляндин С.А. Системная терапия рака молочной железы // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 29-37.

4. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Клиническая маммология. Тематический сборник. 1-е изд., М.: ООО «Фирма СТРОМ», 2005. - 200 с.

5. Agnarsson B., Jonasson J., Bjomdottir I. . Inherited BRCA2 mutation associated with high grade breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. - 1998. - Vol. 47, № 2. - P. 121-127.

6. Albain K.S., Green S., Osborne K. . Tamoxifen versus cyclophosphamide, adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100) // Proc. ASCO. - 1997. - Vol. 16. - P. 128.

7. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. . Average risk of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, № 5, - Р. 1117-1130.

8. Couch F.J. . BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336 - Р. 1409-1415.

9. Crowe D.L., Lee MK. New role for nuclear hormone receptors and co-activators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines // Breast Cancer Res. - 2006. - Vol. 8, № 1. - R. 1.

10. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers, Breast Cancer Linkage Consortium. Am. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 56, № 1. - Р. 265-271.

11. Eeles R.A., Powles T.J. Chemoprevention options for BRCA1 and BRCA2 mutations carriers // J. Clin. Oncol.

2000. - Vol. 18, Suppl. 21. - Р. 93S-99S.

12. Fan S., Wang J., Yuan R. . BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfixed cells. Science.

1999. - Vol. 284, № 5418. - Р. 1354-1356.

13. Fisher B., Constantino J.P., Wickerham D.L. . Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study // J. Natl. Cancer. Inst. - 1998. - Vol. 90, № 18. - Р. 1371-1388.

14. Ford D., Easton D., Bishop D. . Consortium BCL. Risk of cancer in BRCA1-mutation carriers // Lancet.

1994. - Vol. 343 - Р. 692-695.

15. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. . Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers // Lancet. - 1994. -Vol. 343. - Р. 592-695.

16. Gorski B., Debniak T., Masojc B. . Genline 657 de l5 mutation in the NBSS gene in breast cancer patients BCLC Familian Cancer. - 2005. - Vol. 2. - Р. 214-215.

17. Haffty B.G., Harrold E., Khan A.J. . Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status // Lancet. - 2002. - Vol. 359 (9316). - Р. 1471-1477.

18. Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L.M. . High prevalence of premalignant lesions in

prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21,

№ 1. - Р. 41-45.

19. Jensen R., Thompson M. . BRCA1 is increted and exhibit properties of a gamin // Nat. Genet. - 1996. -Vol. 12, № 3. - Р. 303-308.

20. Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P. . Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 // Lancet. - 1999. - Vol. 354, № 9193. - Р. 1846-1850.

21. Kawai H., Li H., Chun P. . Direct interaction between BRCA1 and the estrogen receptor regulates vascular endothelial growth factor (VEGF) transcription and secretion in breast cancer cells // Oncogene. -2002. - Vol. 21, № 50. - Р. 7730-7739.

22. Klijnj G.M., van Geel B., Meijers-Heijboer H. . Results of the extended series on prophylactic mastectomy versus surveillance in BRCA1/2 mutation carriers in Rotterdam // 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. -Vol. 88. - Suppl. - Abstr. 10.

23. Lynch H.,Watson P., Conway T., Linch J. Clinical genetic feature in hereditary breast cancer // Res. Treat. -1990. - Vol. 15, № 2. - Р. 63-71.

24. Marmorstein L.Y., Ouchi T., Aaronson S.A. The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, № 23. - Р. 13869-13874.

25. Marcus J., Watson P., Page D. . BRCA2 hereditary breast cancer phenotype. Breast Cancer // Res Treat.

1997. - Vol. 44, № 3 - Р. 275-277.

26. Miki Y., Sirensen J., Shattuck-Eidens D. . A Strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. - 1994. - Vol. 266. - Р. 66-71.

27. Ozcelik H., To M.D., Couture J., Bull S.B., Andrulis I.L. Preferential allelic expression can lead to reduced

expression of BRCA1 in sporadic breast cancers // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77, № 1. - Р. 1-6.

28. Sato T., Akiyama F., Sakamoto G. . Accumulation of genetic alterations and progression of primary

breast cancer // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51, № 21 - Р. 5794-5799.

Октябрь - месяц борьбы против рака молочной железы. По всему миру проходят акции и информационные кампании, призванные привлечь внимание к проблеме диагностики и лечения этого заболевания. В этом году Фонд профилактики рака решил рассказать, как наследственность влияет на возможность возникновения рака молочной железы, и что делать, если у кого-то из ваших родственников диагностировали данное заболевание. Нашу кампанию поддерживают эксперты из биомедицинских компаний Atlas и .

Почему о раке молочной железы действительно стоит говорить на протяжении целого месяца? РМЖ - онкологическое заболевание, при котором клетки молочных желез перестают нормально работать: начинают бесконтрольно делиться и не умирают. Это второй по частоте встречаемости тип злокачественной опухоли в мире (после рака лёгкого). Ежегодно диагностируют 1,7 миллионов новых случаев заболевания. По последним данным в России РМЖ является самой распространенной онкологической патологией у женского населения и составляет 20,9% в структуре заболеваемости раком (данные на 2015 год).

Известно, что в 5-10% случаев рак молочной железы возникает из-за генетических мутаций, которые передаются по наследству. Чаще всего это мутации в генах BRCA1 и BRCA2, они существенно повышают риск возникновения РМЖ. Известны и другие гены, поломки в которых могут привести к развитию рака груди: TP53, PTEN, STK11, CDH1, ATM, CHEK2, PALB2 и некоторые другие. Если в среднем для женщины вероятность заболеть РМЖ на протяжение жизни составляет 5,6%, то у женщины с мутацией в генах BRCA1 или BRCA2 вероятность повышается до 70%.

Мутацию можно унаследовать как от матери, так и от отца. При этом наследуется именно высокий риск развития рака, а не само заболевание: не все носители мутантного гена обязательно заболеют раком.

Кроме рака молочной железы у носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках, поджелудочной и предстательной железе. Особенно сильно повышается риск заболеть раком яичников: с 1 до 35%.

В семьях, в которых передаются мутации, раком молочной железы и раком яичников болеют чаще, чем обычно. Кроме того, наследственные формы рака развиваются в относительно раннем возрасте. На носительство мутаций могут указывать следующие особенности семейной истории:

РМЖ до 45 лет

Два случая РМЖ у одного человека

Один случай рака яичников

Два случая РМЖ у кровных родственников, по крайней мере один из которых диагностирован до 50-летнего возраста

РМЖ у мужчины кровного родственника первой или второй линии

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, то вам следует проконсультироваться у врача-генетика для принятия решения о необходимости генетического тестирования. А разработанный Фондом профилактики рака тест поможет оценить риски возникновения онкологических заболеваний и необходимости консультации генетика.

В мировой практике работы с пациентами, у которых обнаружена мутация в генах BRCA1 и BRCA2, существует понятие о профилактической мастэктомии (удаление здоровых молочных желез, пока их не затронула возможная болезнь). В некоторых случаях при генетической предрасположенности к РМЖ женщина может принять решение об операции, которая снижает риск развития рака на 90%. Так, например, поступила Анджелина Джоли, у которой обнаружена мутация в гене в BRCA1.

В России, к сожалению, к подобным процедурам относятся насторожено. Пациентам с высоким риском возникновения РМЖ редко удается найти возможность провести мастэктомию, не выезжая за границу. При этом чаще всего врачу приходится брать на себя дополнительную ответственность и корректировать диагноз так, чтобы операцию можно было бы провести в рамках ОМС.

Проведение генетического тестирования и консультация с врачом-генетиком не исключают необходимости обследований, которые считаются наиболее эффективными в рамках ранней диагностики РМЖ, например, проведение маммографии. Ежегодно Фонд профилактики рака проводит 3-5 акций по раннему выявлению РМЖ в региональных центрах, в программу которых включен этот метод.

Маммография считается эффективным методом диагностики РМЖ и рекомендована ежегодно женщинам старше 40-50 лет. Женщинам с генетической предрасположенностью следует проводить маммографию и МРТ молочной железы каждый год, начиная с 30-летнего возраста.

Если у вас есть опасения по поводу здоровья, которые связаны с частыми случаями онкологических заболеваний в вашей семье, пройдите генетическое тестирование и обсудите проблему с врачом-генетиком. К счастью, сегодня в России это хорошо работающая практика.

Консультацию у врача-генетика можно пройти в медицинском центре "Атлас" , а генетическое тестирование на предрасположенность к развитию рака молочной железы и других онкологических заболеваний можно пройти в компании .