Калетра: инструкция по применению и отзывы

Калетра – противовирусное средство, активное к инфекции вируса иммунодефицита человека.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость желтого или светло-желтого цвета (по 60 мл во флаконах янтарного цвета из полиэтилентерефталата в комплекте с дозатором, в картонной пачке по 5 флаконов и дозаторов);
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальной формы, с гравировкой логотипа компании Эбботт, нанесенной на одной из сторон, и буквами «AL» на таблетках красного цвета или «AC» – на бледно-розовых (таблетки с гравировкой «AL» по 120 шт., «AC» по 60 шт. во флаконах из высокоплотного полиэтилена, в картонной пачке 1 флакон).

Действующие вещества Калетры – лопинавир и ритонавир, их содержание (соответственно):

• 1 мл раствора – 80 мг и 20 мг;
• 1 таблетка красного цвета с гравировкой «AL» – 200 мг и 50 мг;
• 1 таблетка бледно-розового цвета с гравировкой «AC» – 100 мг и 25 мг.

Вспомогательные компоненты:

• Раствор: натрия хлорид, макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия цитрат, калия ацесульфам, натрия сахаринат, лимонная кислота безводная, пропиленгликоль, этанол, левоментол, глицерол, повидон К-30, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, масло ментоловое, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), добавка вкусовая синтезированная, ароматизатор ванильный, вода очищенная;
• Таблетки: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.

Дополнительно в составе пленочной оболочки таблеток:

• Таблетки красного цвета с гравировкой «AL»: краситель опадрай красный – титана диоксид, полисорбат 80, гипромеллоза 6 mPa, макрогол 400, гипромеллоза 15 mPa, гипролоза, тальк, макрогол 3350, кремния диоксид коллоидный, краситель железа оксид (E172);
• Таблетки бледно-розового цвета с гравировкой «AC»: опадрай II розовый 85F14399 – макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный (E172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Калетра является комбинированным препаратом, в составе которого присутствуют ритонавир и лопинавир.

Лопинавир – ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Обеспечивает противовирусный эффект. Благодаря механизму ингибирования протеазы ВИЧ Калетра подавляет синтез белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol. Это является причиной образования незрелого вируса, неспособного к инфицированию.

Ритонавир является ингибитором опосредованного изоферментом CYP3A метаболизма лопинавира в печени (концентрация последнего в плазме крови повышается). Кроме того, ритонавир ингибирует протеазу ВИЧ.

Резистентность

In vitro были выделены изоляты ВИЧ-1, имеющие сниженную чувствительность к лопинавиру. In vitro наличие ритонавира не изменяло выделение лопинавир-резистентных вирусов.

При проведении клинического исследования, заключавшегося в антиретровирусной (АРВ) терапии 37 пациентов, ранее не получавших лечения, на 24, 32, 40 и/или 48 неделях был проведен анализ вирусных изолятов с содержанием РНК ВИЧ в плазме свыше 400 копий/мл. У всех оцениваемых пациентов, проходивших терапию ритонавир/лопинавир, не обнаружены признаки фенотипической или генотипической резистентности к ритонавиру/лопинавиру. У детей, которые ранее не получали АРВ лечение, также не выявлена резистентность к ритонавиру/лопинавиру.

На втором этапе проводились клинические исследования препарата с привлечением 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее получали или не получали антиретровирусное лечение. У 4 пациентов из 23 человек с вирусологической неэффективностью терапии (более 400 копий РНК ВИЧ/мл) чувствительность к лопинавиру снизилась спустя 12–100 недель применения препарата Калетра. При этом 3 из 4 пациентов ранее принимали какой-либо ингибитор протеазы ВИЧ (саквинавир, индинавир или нелфинавир), 1 из 4 пациентов проходил комбинированную терапию индинавиром, ритонавиром и саквинавиром. У всех 4 пациентов зафиксированы по меньшей мере 4 мутации, которые ассоциированы с устойчивостью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала применения Калетры. Дальнейшее увеличение вирусной нагрузки обусловлено появлением дополнительных мутаций, которые связаны с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ. Указанной информации недостаточно для идентификации ответственных за появление резистентности к лопинавиру мутаций.

Перекрестная резистентность

Данных о возникновении перекрестной резистентности при лечении ритонавиром/лопинавиром недостаточно.

Вирусологический ответ на применение ритонавира/лопинавира изменялся в присутствии трех или более из следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: K20M/N/R, L10F/I/R/V, L33F, L24I, I47V, M36I, I54L/T/V, G48V, I84V, V82A/C/F/S/T. В ходе клинического исследования in vitro изучалось значение понижения чувствительности к лопинавиру на основе вирусологического ответа на лечение ритонавиром/лопинавиром в связи с исходным генотипом и фенотипом вируса. Исследование (М98-957) проводилось с привлечением 56 пациентов с количеством РНК ВИЧ более 1000 копий/мл, которым ранее назначалась терапия индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром и саквинавиром. Указанные пациенты принимали одну из рекомендованных доз ритонавира/лопинавира в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и эфавирензом. До начала лечения концентрация ЕС 50 лопинавира (концентрация препарата, обеспечивающая подавление репликации 50% вирусов) в отношении 56 различных штаммов вируса была в 0,5–96 раз больше концентрации ЕС 50 , эффективной против вируса «дикого» типа. При этом у 31 из 56 штаммов (55%) вируса зафиксировано понижение чувствительности к лопинавиру в 4 раза и более. В среднем для 31 штамма чувствительность снижалась в 27,9 раза.

Спустя 48 недель после первого приема ритонавира/лопинавира, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и эфавиренза концентрация РНК ВИЧ менее 400 копий/мл зафиксирована у 25% (у 2 из 8), 73% (у 11 из 15) и 93% (у 25 из 27) пациентов со снижением исходной чувствительности к лопинавиру, соответственно, в ≥ 40 раз, 10–40 раз и ≤ 10 раз. Концентрация РНК ВИЧ менее 50 копий/мл в указанных группах составляла, соответственно, у 25% (2/8), 60% (9/15) и 81% (22/27) пациентов.

Для идентификации мутаций, которые обуславливают развитие сопротивляемости к лопинавиру, недостаточно данных.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетика лопинавира в сочетании с ритонавиром изучалась с привлечением ВИЧ-инфицированных пациентов и здоровых добровольцев. Существенные различия между двумя указанными группами не выявлены. Лопинавир почти полностью метаболизируется под воздействием изофермента CYP3A, а применение ритонавира ингибирует метаболизм лопинавира, вызывая увеличение его концентрации в плазме. В случаях применения комбинации лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов превышала среднюю равновесную концентрацию ритонавира в 15–20 раз. При этом содержание ритонавира в плазме составляло менее 7% от его концентрации в случае приема ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. In vitro ЕС 50 лопинавира приблизительно в 10 раз меньше ЕС 50 ритонавира. Следовательно, противовирусную активность при совместном приеме ритонавира и лопинавира определяет лопинавир.

В ходе фармакокинетического исследования, в котором принимали участие ВИЧ-положительные пациенты (n = 19), в течение 3 недель 2 раза в сутки совместно с пищей назначалась комбинация лопинавира/ритонавира по 400/100 мг. Средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме крови (C max) составила 9,8 ± 3,7 мкг/мл, а время достижения C max – около 4 часов. Перед утренней дозой средняя равновесная концентрация составила 7,1 ± 2,9 мкг/мл. В пределах интервала дозирования минимальная концентрация составила 5,5 ± 2,7 мкг/мл. Для лопинавира площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) на протяжении 0,5 суток после приема Калетры в среднем составила 92,6 ± 36,7 мкг·ч/мл. В сочетании с ритонавиром абсолютная биодоступность лопинавира не была установлена.

Влияние пищи на абсорбцию

При пероральном приеме раствора лопинавира/ритонавира и жирной пищи (872 ккал, за счет жира обеспечивается 56% калорийности) С mах и AUC лопинавира увеличились, соответственно, на 56% и 130% по сравнению с аналогичными характеристиками при приеме натощак. Для повышения биодоступности и минимизации вариабельности фармакокинетики раствор рекомендуется применять во время приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии 98–99% лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир связывается с альбумином и альфа 1-кислым гликопротеином (более высокое сродство наблюдается к последнему). Связывание с белками плазмы в равновесном состоянии остается постоянным в диапазоне концентраций, зарегистрированных после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Этот показатель сопоставим у ВИЧ-положительных пациентов и здоровых добровольцев.

Метаболизм

In vitro лопинавир метаболизируется главным образом при воздействии изофермента CYP3A системы цитохрома Р 450 печени. Поскольку ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A, ингибирующего метаболизм лопинавира, прием комбинации ритонавира и лопинавира обеспечивает увеличение концентрации последнего в плазме. После однократного применения 14 С-меченого лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 89% радиоактивности обеспечивает исходный лекарственный препарат. В организме человека выявлено 13 метаболитов лопинавира. Индукция изоферментов цитохрома Р 450 ритонавиром обеспечивает индукцию его собственного метаболизма. При длительном применении концентрация лопинавира перед приемом следующей дозы со временем снижалась, стабилизируясь примерно спустя 10–16 суток.

Выведение

Через 8 суток после применения 400/100 мг 14 С-меченого лопинавира/ритонавира приблизительно 82,6 ± 2,5% и 10,4 ± 2,3% принятого 14 С-лопинавира обнаруживается, соответственно, в кале и моче. При этом доля неизмененного лопинавира составляет, соответственно, 19,8% и 2,2%. После длительного использования менее 3% дозы принятого лопинавира в неизмененном виде экскретируется через почки. При пероральном приеме клиренс лопинавира (CL/F) составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Прием Калетры 1 раз в сутки

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз в сутки оценивалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты. В случае длительного (на протяжении 4 недель) ежедневного применения 800/200 мг лопинавира/ритонавира в сочетании с 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира 1 раз в сутки в комбинации с приемом пищи значение средней максимальной концентрации лопинавира в плазме составило 11,8 ± 3,7 мкг/мл, а время достижения С mах – около 6 часов. Перед применением утренней дозы значение средней равновесной концентрации лопинавира составляло 3,2 ± 2,1 мкг/мл, значение минимальной концентрации лопинавира в пределах 24-часового интервала дозирования – 1,7 ± 1,6 мкг/мл. При приеме 1 раз в сутки AUC лопинавира в среднем составляла 154,1 ± 61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов фармакокинетика лопинавира не изучалась. Существенные фармакокинетические различия в зависимости от пола или расы взрослых пациентов не зафиксированы.

В ходе исследования применения Калетры у детей с привлечением 53 пациентов 0,5–12 лет изучалась фармакокинетика лопинавира/ритонавира в случае приема 2 раза в сутки по 300/75 или 230/57,5 мг/м 2 . При двукратном применении 230/57,5 мг/м 2 лопинавира/ритонавира без невирапина или 300/75 мг/м 2 лопинавира/ритонавира с невирапином в плазме зафиксированы концентрации лопинавира, сходные с таковыми у взрослых пациентов, которым дважды в сутки назначалось 400/100 мг лопинавира/ритонавира без невирапина. Однократное применение лопинавира/ритонавира в сутки у детей не исследовалось.

Средние равновесные С mах, C min и AUC лопинавира после приема 230/57,5 мг/м 2 лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки без невирапина (n = 12) составляли, соответственно, 8,2 ± 2,9 мкг/мл, 3,4 ± 2,1 мкг/мл и 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл. В случае двукратного приема 300/75 мг/м 2 лопинавира/ритонавира и невирапина (n = 12) эти показатели составляли, соответственно, 10 ± 3,3 мкг/мл, 3,6 ± 3,5 мкг/мл и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл. Соблюдались следующие схемы приема невирапина: 2 раза в сутки по 4 мг/кг (для пациентов старше 8 лет) и 7 мг/кг (для пациентов 0,5–8 лет).

У пациентов с почечной недостаточностью изучение фармакокинетики лопинавира не проводилось, однако из-за незначительного почечного клиренса вероятность снижения общего клиренса для указанной категории невысока.

Метаболизм и выведение лопинавира преимущественно осуществляется печенью. При долговременном применении 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, обеспечивалось увеличение AUC лопинавира на 30% и С mах – на 20% (в сравнении с терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени). У пациентов с печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови ниже (99,09%), чем в контрольных группах (99,31%). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

В ходе фармакокинетических исследований выявлено небольшое уменьшение С mах и AUC лопинавира у беременных пациенток в III триместре в сравнении со II триместром.

Во II триместре у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

• AUC 0–12 – 68,7 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 20,6%);
• С mах – 7,9 мкг/мл (вариационный коэффициент 21,1%);
• концентрация препарата в крови перед приемом следующей дозы (Cpredose) – 4,7 мкг/мл (вариационный коэффициент 25,2%).

В III триместре у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

• AUC 0–12 – 61,3 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 22,7%);
• С mах – 7,5 мкг/мл (вариационный коэффициент 18,7%);
• Cpredose – 4,3 мкг/мл (вариационный коэффициент 39%).

В послеродовом периоде у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

• AUC 0–12 – 94,3 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 30,3%);
• С mах – 9,8 мкг/мл (вариационный коэффициент 24,3%);
• Cpredose – 6,5 мкг/мл (вариационный коэффициент 40,4%).

Лекарственное взаимодействие

In vitro лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира и лекарственных препаратов, метаболизирующихся этим изоферментом, концентрации таких препаратов в плазме крови могут увеличиться, а их побочное или терапевтическое действие может усиливаться или продлеваться.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19, CYP1A2 или CYP2B6.

In vivo лопинавир/ритонавир индуцирует собственный метаболизм, усиливая биотрансформацию некоторых препаратов, которые метаболизируются под воздействием ферментов системы цитохрома Р 450 и путем глюкуронирования.

Поскольку в метаболизме лопинавира/ритонавира участвует изофермент CYP3A, прием препаратов, индуцирующих активность этого изофермента, может приводить к увеличению клиренса лопинавира, что в свою очередь способствует снижению концентрации лопинавира в плазме. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с другими ингибиторами изофермента CYP3A может сопровождаться увеличением плазменных концентраций лопинавира.

Показания к применению

Согласно инструкции, Калетра показана в составе комбинированной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей.

Противопоказания

• Период грудного вскармливания;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Одновременное применение с вориконазолом, терфенадином, астемизолом, триазоламом, мидазоламом, цизапридом, алкалоидами спорыньи (например, эргометрин и метилэргометрин, эрготамин и дигидроэрготамин), пимозидом, ловастатином, препаратами зверобоя продырявленного, симвастатином, рифампицином;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется назначать Калетру пациентам с циррозом печени, вирусным гепатитом В и С, легкой и умеренной печеночной недостаточностью, повышенной активностью печеночных ферментов, гемофилией А и В, дислипидемией (включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию), а также больным старше 65 лет.

В период беременности назначение Калетры возможно, если предполагаемая польза превышает возможный риск для плода и матери.

Нельзя применять:

• Раствор: у младенцев до 6 месяцев;
• Таблетки: у детей в возрасте до 3 лет.

С осторожностью должны принимать таблетки Калетра больные с тяжелой почечной недостаточностью.

Инструкция по применению Калетры: способ и дозировка

• Таблетки: принимают внутрь, проглатывая только целиком (нельзя разламывать или жевать), независимо от приема пищи. Рекомендованное дозирование для взрослых: по 400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию – по 400/100 мг 2 раза в сутки, не рекомендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на снижение у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клинически, необходимо увеличить дозу Калетры до 500/125 мг (2 шт. по 200/50 мг и 1 шт. по 100/25 мг или 5 шт. по 100/25 мг) при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром. Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное дозирование составляет 400/100 мг 2 раза в сутки без одновременного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специальной схеме индивидуально. Детям с площадью поверхности тела меньше 0,6 кв.м. рекомендуется принимать раствор Калетры;
• Раствор: принимают внутрь во время еды. Рекомендованное дозирование для взрослых: по 5 мл раствора 2 раза в сутки или 10 мл 1 раз в сутки для больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты; пациентам, получавшим антиретровирусную терапию – по 5 мл раствора 2 раза в сутки, данной категории больных не рекомендуется назначать прием суточной дозы однократно. В случае предполагаемого снижения чувствительности к лопинавиру, рекомендуется увеличить дозу Калетры до 6,5 мл 2 раза в сутки при сочетании с невирапином или эфавирензом. Дозирование для детей определяется врачом по специальной схеме расчетным путем, оно зависит от лекарственной комбинации, чувствительности к лопинавиру, веса и возраста ребенка. Разовая доза раствора для детей с массой тела до 15 кг определяется из расчета 12/3 мг на 1 кг веса ребенка, и 10/2,5 мг на 1 кг – для детей от 15 до 40 кг. Прием рассчитанного объема раствора назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для детей с весом более 40 кг не должна превышать по 5 мл раствора 2 раза в сутки.

Коррекция дозы Калетры не требуется при одновременном применении ранитидина и омепразола.

При комбинированной терапии взрослых с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром, ампренавиром нельзя назначать прием Калетры 1 раз в сутки, а для дозы 400/100 мг 2 раза в сутки коррекция не требуется.

Не изучалось применение препарата у детей 1 раз в сутки.

Побочные действия

У более 2% взрослых больных применение Калетры вызывает серьезные и умеренно выраженные побочные эффекты:

• Общие нарушения: лихорадка, астения, озноб;
• Со стороны пищеварительной системы: диарея, боль в животе, диспепсия, тошнота, метеоризм, рвота, дисфагия;
• Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль, парестезии;
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения;
• Психические расстройства: депрессия, пониженное либидо;
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, липодистрофия;
• Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение веса тела, анорексия;
• Со стороны костно-мышечной системы: миалгия;
• Инфекции: бронхит;
• Со стороны эндокринной системы: аменорея, гипогонадизм у мужчин.

В период применения Калетры у некоторых (менее 2%) взрослых пациентов наблюдались следующие побочные эффекты, но их связь с приемом препарата не установлена:

• Общие симптомы: недомогание, боль в грудной клетке и за грудиной, общие и периферические отеки;
• Нарушения питания и метаболизма: дегидратация, авитаминоз, сахарный диабет, лактацидоз, повышение аппетита, увеличение массы тела, ожирение;
• Со стороны лимфатической системы и крови: лейкопения, анемия, лимфаденопатия;
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, сердцебиение, мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, васкулит, тромбофлебит;
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холангит, гепатит, жировые отложения в печени, гепатомегалия, желтуха, функциональные нарушения печени;
• Инфекции: фурункулез, гриппоподобный синдром, гастроэнтерит, средний отит, бактериальные инфекции, фарингит, синусит, сиаладенит, вирусные инфекции;
• Со стороны иммунной системы: аллергические реакции;
• Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, синдром Кушинга;
• Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, невропатия, амнезия, церебральный инфаркт, атаксия, судороги, энцефалопатия, дискинезия, экстрапирамидный синдром, мышечный гипертонус, тремор, паралич лицевого нерва, периферический неврит, мигрень, извращение или потеря вкуса;
• Психические расстройства: тревога, нарушение сна, апатия, ажитация, спутанность сознания, нервозность, эмоциональная лабильность, нарушение мышления;
• Со стороны органа зрения: нарушение зрения;
• Со стороны вестибулярного аппарата и органа слуха: головокружение, шум в ушах;
• Со стороны дыхательной системы: одышка, астма, ринит, усиление кашля, отек легких;
• Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, отрыжка, запор, энтероколит, энтерит, эзофагит, гастрит, недержание кала, геморрагический колит, стоматит и язвенный стоматит, периодонтит, панкреатит;
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сухость кожи, зуд, алопеция, акне, экзема, отек лица, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы кожи, потливость, изменения структуры ногтей;
• Со стороны почек и мочевыводящих путей: нефрит, камни в почках;
• Злокачественные, доброкачественные и неуточненные опухоли: доброкачественные опухоли кожи, кисты;
• Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия, увеличение грудных желез, нарушение эякуляции;
• Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, мышечная слабость, артралгии, остеонекроз, артроз, изменения в суставах;
• Изменения лабораторных показателей: увеличение общего холестерина и билирубина, содержания глюкозы, триглицеридов, амилазы, мочевой кислоты, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), нейтропения, снижение уровня неорганического фосфора.

Нежелательные явления у детей от 6 месяцев до 12 лет были аналогичны подобным у взрослых, чаще всего отмечались извращения вкуса, сыпь, рвота, диарея.

Также наблюдались отдельные случаи синдрома Стивенса-Джонсона, гепатита, брадиаритмии, многоформной эритемы.

Передозировка

Имеются данные о случаях передозировки раствора Калетра для перорального приема. При случайной передозировке у недоношенных младенцев наблюдались следующие побочные эффекты: кардиомиопатия, полная атриовентрикулярная блокада, острая почечная недостаточность, лактат-ацидоз. В растворе содержатся пропиленгликоль 15,3% (масс./об.) и этанол (42,4% об./об.), поэтому для предупреждения передозировки лопинавира/ритонавира точный расчет дозы препарата следует производить очень тщательно (особенно при его назначении младенцам и детям раннего возраста).

Клинические данные об острой передозировке лопинавира/ритонавира ограничены. Специфический антидот отсутствует. Терапия предполагает проведение мероприятий по поддержанию жизнеобеспечения организма, в том числе контроля жизненно важных функций организма и клинического состояния пациента. При необходимости назначается промывание желудка и применение активированного угля.

Поскольку связь лопинавира/ритонавира с белками плазмы крови высокая, применение диализа нецелесообразно. При этом в случае передозировки раствора Калетра можно назначать диализ для удаления пропиленгликоля и этанола.

Особые указания

С особой осторожностью рекомендуется назначать одновременное применение любых интраназальных и ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), так как существует большой риск развития системных побочных эффектов. При необходимости длительного использования ГКС целесообразно назначение другой их формы.

При сочетании с тадалафилом, силденафилом или варденафилом повышается их концентрация в плазме крови, это может привести к артериальной гипотензии и длительной эрекции.

Калетру необходимо принимать в стандартной дозе в течение 10 дней до назначения рифампицина, так как их одновременный прием вызывает дозозависимое снижение концентрации лопинавира в плазме крови. Затем под тщательным контролем функции печени возможно титрование дозы Калетры в сторону увеличения.

У больных с функциональными нарушениями печени возрастает концентрация действующих веществ в плазме, поэтому лечение у них необходимо проводить под регулярным тщательным контролем лабораторных показателей, в том числе активности АСТ, АЛТ.

На фоне приема ингибиторов протеазы у пациентов наблюдались случаи развития гипергликемии, диабетического кетоацидоза и декомпенсации сахарного диабета, но их связь и частота клинически не установлены.

У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией при лечении Калетрой возрастает вероятность развития панкреатита и гипертриглицеридемии или риск обострения у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Отмечается различная степень выраженности перекрестной резистентности ингибиторов протеазы, продолжается изучение влияния Калетры на эффективность других ингибиторов протеазы при последующей терапии.

Терапия ингибиторами протеазы вызывает случаи кровоточивости, спонтанное образование подкожных гематом, развитие гемартроза у больных с гемофилией типа А и В.

На фоне применения препарата у больных могут происходить внешние изменения, связанные с кушингоидом и увеличением молочных желез, перераспределением или накоплением жировых отложений в области спины и шеи с одновременным снижением жира на лице и конечностях.

До начала применения Калетры и весь период терапии, следует регулярно контролировать уровень концентрации холестерина и триглицеридов, в случае наличия липидных нарушений показано назначение соответствующих лекарственных средств.

В начале комбинированной антиретровирусной терапии с Калетрой у больных могут наблюдаться обострения остаточных или бессимптомных оппортунистических инфекций, которые вызывают потребность в дополнительном обследовании и лечении.

Пациенты должны быть информированы о необходимости обращения к врачу при появлении скованности и боли в суставах, нарушении двигательной функции, так как данные признаки могут быть связаны с развитием остеонекроза.

Учитывая частоту сопутствующих заболеваний, снижения функции почек, печени или сердца и сопутствующей терапии у больных старше 65 лет, следует с осторожностью применять Калетру у пациентов данной категории.

В период терапии пациентам запрещено заниматься управлением транспортных средств и механизмов и другими потенциально опасными видами деятельности, выполнение которых требует концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

В период беременности запрещается применять Калетру в режиме 1 раз в сутки.

Влияние лопинавира/ритонавира в форме таблеток оценивалось у 3366 беременных женщин. Данные исследования свидетельствуют о том, что прием препарата не приводит к серьезным врожденным порокам развития в сравнении с исходной частотой их возникновения. При необходимости лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно использовать во время беременности.

Калетра в форме раствора допускается применять у беременных, если ожидаемая польза для матери выше потенциального риска для плода.

В период лактации при приеме Калетры необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Запрещено применять таблетки Калетра для лечения пациентов в возрасте до 3 лет (детям 0,5–3 лет препарат назначается в виде раствора для перорального приема). Также таблетки запрещено применять для лечения пациентов в возрасте до 18 лет в режиме 1 раз в сутки.

Калетру в виде раствора для перорального приема противопоказано применять для лечения пациентов в возрасте до 6 месяцев, а в возрасте до 18 лет необходимо применять с осторожностью.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности раствор Калетра следует применять с осторожностью, а таблетки – без ограничений.

При нарушениях функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности применять Калетру противопоказано. При легкой и средней печеночной недостаточности, а также при циррозе печени препарат следует применять с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов пожилого возраста (от 65 лет) Калетру следует применять с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Врач-онколог назначает одновременно принимаемые препараты, учитывая высокую активность действующих веществ Калетры, их дозу и возраст больного.

Аналоги

Аналогами Калетры являются: Алувиа, Лопицип, Эмлетра, Бараклюд, Виктрелис, Виродин, Ламивудин, Вирасепт, Индивир-400, Лопицип, Нелвир, Олизио, Реатаз, Ритам, Телзир.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре: раствор – 2-8 °C, таблетки – 15-30 °C. Беречь от детей.

Срок годности: раствор – 2 года, таблетки – 4 года.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Лопинавир и ритонавир

Торговое название

Лопинавир и ритонавир

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100/25 мг и 200/50 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - лопинавир (микронизированный) 100.00 мг или 200.00 мг (соответственно), ритонавир (микронизированный) 25.00 мг или 50.00 мг (соответственно),

вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), полоксамер 188 (Латрол F68), натрия стеарилфумарат,

состав оболочки: гипромеллоза (Метоцел Е5 LV), полиэтиленгликоль 400 (Полигликоль), полисорбат 80 (Твин 80), титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид желтый (Е 172) (Сиковит желтый 10).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "D91" на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 100/25 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "Х" на одной стороне и "28" на другой стороне (для дозировки 200/50 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы HIV протеиназы.

Код АТХ J05AE

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет 12.3 ± 5.4 мкг/мл через 4 часа после введения при многократном приеме дозы 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки в течение 2 недель. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет 8.1 ± 5.7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составлет 113.2 ± 60.5 мкг/час/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию: введение однократной 400/100 мг дозы Лопинавира и ритонавира после приема пищи (высокое содержание жира, 872 ккал, 56% жирности) по сравнению с состоянием натощак было связано с отсутствием значительных изменений Cmax и AUCinf, поэтому препарат можно принимать с пищей или натощак. Лопинавир и ритонавир в таблетках также продемонстрировал меньшую фармакокинетическую неустойчивость при всех условиях питания по сравнению с Лопинавиром и ритонавиром в мягких капсулах.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается и с альфа-1 кислым гликопротеином (AAG), и с альбумином, однако он имеет более высокое сродство с AAG. В равновесном состоянии, связывание белка лопинавира остается постоянным в диапазоне наблюдаемых концентраций после таблеток в дозе 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки, и аналогично у здоровых добровольцев и у ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Исследование 14C-лопинавира на людях продемонстрировало, что 89% плазменной радиоактивности после однократной дозы таблеток 400/100 мг Лопинавира и ритонавира было по причине исходного активного вещества. Как минимум 13 окислительных метаболитов лопинавира были идентифицированы у человека. 4-оксо и 4-гидроксиметаболит эпимерная пара являются главными метаболитами с противовирусной активностью, но содержат только незначительные количества общей плазменной радиоактивности. Ритонавир продемонстрировал индуцирование метаболиче-ских ферментов, приводящее к индуцированию его собственного метаболиз-ма, и вероятно к индуцированию метаболизма лопинавира. Концентрации лопинавира перед введением дозы снижаются со временем при многократной дозировке, стабилизируясь после приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение: после дозы 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира, приблизи-тельно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% введенной дозы 14C-лопинавира было обнаружено в моче и кале, соответственно. Неизмененного лопинавира насчитывалось приблизительно 2,2% и 19,8% введенной дозы в моче и кале, соответственно. После многократного дозирования, меньше чем 3% дозы лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, в среднем, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Дозирование один раз в сутки: при приеме таблеток Лопинавира и ритонавира один раз в сутки фармакокинетика была оценена у ВИЧ-инфицированных испытуемых, не получавших антиретровирусного лечения. Препарат Лопинавир и ритонавир в дозе 800/200 мг был введен в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг за один прием. Ежедневное дозирование 800/200 мг Лопинавира и ритонавира один раз в сутки в течение 2 недель без ограничения пищи (n=16) дало среднюю ± SD пиковую концентрацию лопинавира в плазме (Cmax) равную 14,8 ± 3,5 мкг/мл, возникшую приблизительно через 6 часов после введения. Средняя минимальная концентрация при равновесном состоянии перед утренней дозой была 5,5 ± 5,4 мг/мл. AUC лопинавира после 24-часового интервала дозирования в среднем равнялась 206,5 ± 89,7 мг ч/мл.

По сравнению с многократным режимом приема, дозирование один раз в сутки связано со снижением значений Cmin /Ctrough приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у детей. Устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72.6 ± 31.1 mг·час/мл, 8.2 ± 2.9 mг/мл и 3.4 ± 2.1 mг/мл, соответст-венно после лопинавир/ритонавир в пероральном растворе в дозах 230мг/57.5мг/м2 без невирапина, и 85.8 ± 36.9 mг·час/мл, 10.0 ± 3.3 mг/мл и 3.6 ± 3.5 mг/мл, соответственно, после лопинавир/ ритонавир в пероральном растворе в дозах 300мг/75 мг/ м2 в комбинации с невирапином.

Режим дозирования 230мг/57.5мг/м2 два раза в сутки без невирапина и режим дозирования 300мг/75мг/м2 два раза в сутки с невирапином образовал плазменные концентрации лопинавира, аналогичные плазменным концентрациям, полученным у взрослых пациентов, принимающих дозу 400/100 мг два раза в сутки без невирапина. Прием препарата Лопинавир и ритонавир в виде таблеток один раз в сутки у детей не был оценен.

Пациенты пожилого возраста. Никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность. Наблюдается ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30 %, которое не имеет клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Препарат должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не жевать, не разламывать и не измельчать. Таблетки можно применять независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки; по 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки у пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями, независимо от приема пищи. Недостаточно данных о применении Лопинавира и ритонавира 1 раз в день у пациентов с 3-мя и более лопинавир-ассоциированными мутациями.

Препарат Лопинавир и ритонавир не должен применяться один раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин. Лопинавир и ритонавир может использоваться в комбинации с препаратами снижающими кислотность (омепразол и ранитидин) без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир, нелфинавир. Следует учесть необходимость повышения дозы препарата Лопинавир и ритонавир до 500/125 мг 2 раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение, и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопинавиру (данные анамнеза о лечении или лабораторные данные). Не следует применять препарат один раз в сутки в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети старше 6-и лет: взрослую дозу Лопинавира и ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) можно использовать у детей с весом 35 кг или больше, или с площадью поверхности тела (ППТ)* больше 1,4 м2 (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина нелфинавира или ампренавира). Для детей с весом меньше 35 кг или ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и способных глотать таблетки см. таблицу с рекомендациями по дозировке у детей ниже. Для детей не способных глотать таблетки и с ППТ менее 0.6 м2 необходимо принимать препарат в форме раствора для перорального введения. Применение Лопинавира и ритонавира 1 раз в сутки у детей не исследовалось.

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600)

Таблица 1. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфина-вира или ампренавира)

Таблица 2. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Сопутствующее применение эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира

Таблица 3. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Таблица 4. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Масса тела (кг)	Лопинавира и ритонавира 100/25 мг 2 раза в сутки (при сопутствующем применении эфавирен-за, невирапина, нелфинавира или ампренавира)
от 7 до < 15 кг
от 15 до 20 кг	2 таблетки
от > 20 до 30 кг	3 таблетки
от > 30 до 45 кг	4 таблетки (или 2 таблетки по 200/50 мг)
	5 таблеток

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении Лопинавира и ритонавира у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Побочные действия

Побочные реакции, у взрослых пациентов.

Побочные реакции, о которых сообщалось (при проведении клинических исследований), были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1 - 10 %), нечасто (0.1 - 1 %).

Очень часто

Тошнота, диарея

Инфекции верхних дыхательных путей

Анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, нейтропения

Артериальная гипертензия

Крапивница, отек Квинке

Артралгия, боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы

Инфекции нижних дыхательных путей

Целлюлит, фолликулит, фурункулез

Мигрень, бессонница, нейропатия, периферический неврит, головокружение

Беспокойство

Рвота, боль в животе, диспепсия, гастроэнтерит, колит, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, вздутие живота, вздутие кишечника, геморрой

Почечная недостаточность

Эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия

Сыпь, макуло-папулезная сыпь, липодистрофия, зуд, дерматит, экзема, себорейный дерматит, ночное потовыделение

Астения

Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина в плазме крови, снижение веса, снижение аппетита, сахарный диабет

Повышение уровней: глюкозы, амилазы, АЛТ/АСТ, глутаматпируват трансферазы (ГПТ)/АЛТ, отклонение от нормы показателей печеночных проб

Синдром иммунной реактивации

Мужской гипогонадизм

Повышенный аппетит, лактатацидоз, повышение веса

Необычные сновидения, снижение либидо

Церебральные осложнения, судороги, тремор, потеря вкуса

Зрительные расстройства, головокружение, звон в ушах

Атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, тромбофлебит

Запор, сухость во рту, недержание кала, гастрит, язва желудка, дуоденит, изъязвления слизистой оболочки рта, стоматит, желудочнокишечное кровотечение переходящее в ректальное кровотечение

Холангит, жировая дистрофия печени, гепатомегалия

Алопеция, капиллярит, васкулит

Остеонекроз, рабдомиолиз

Гематурия, нефрит

Снижение переносимости глюкозы, увеличение веса, снижение веса, повышение уровня билирубина в крови, изменение гормонального уровня, патологические изменения лабораторных показателей, повышение уровня препаратов в плазме крови, повышение уровней липазы, почечного клиренса креатинина

Побочные реакции у детей.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов. Наиболее часто сообщалось об извращении вкуса, рвоте и диарее.

Вирусная инфекция

Извращение вкуса

Запор, рвота, панкреатит

Гепатомегалия

Сыпь, сухость кожи

Лихорадка

Увеличение времени частичной активации тромбопластина; снижение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов; повышение или снижение уровня натрия, калия, кальция; повышение: билирубина, АЛТ/АСТ, ГПТ/АЛТ, амилазы, общего холестерина, мочевой кислоты; нейтропения

Побочные реакции, возникшие при практическом применении (в клинике)

Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе, гепатите, редко - желтухе; синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме; брадиаритмии, остеонекрозе

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру и ритонавиру или любому из компонентов препарата

Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: астемизол, терфенадин, блонансерин, мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) и варденафил, сильденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН)), фузидиновая кислота, антагонист альфа-адренорецепторов: альфузозин

Одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Тяжелая печеночная недостаточность

Беременность и период лактации

Детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Лопинавир и ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике.

Лопинавир и ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир.

При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир следует тщательно контролировать состояние больного.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Не наблюдались изменения фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Лопинавир и ритонавир в комбинации со ставудином или ламивудином.

Лопинавир и ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому понижает концентрацию зидовудина и абакавира. Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир с тенофовира дизопроксила фумаратом приводит к росту уровня тенофовира, приблизительно на 30 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать ассоциируемые нарушения, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, редко - о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратимой транскриптазы. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась при совместном применении с невирапином. Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом. Дозу таблеток Лопинавира и ритонавира можно повышать до 500 мг/125 мг дважды в сутки при совместном применении с эфавирензем (600 мг один раз в сутки). Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Оптимальные по безопасности и эффективности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с Лопинавиром и ритонавиром не установлены. Поэтому совместное применение Лопинавира и ритонавира с ингибиторами ВИЧ-протеазы требует тщательного контроля.

Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять препарат один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром. Совместное применение стандартных доз Лопинавира и ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и саквинавира по сравнению с применением одного препарата Лопинавир и ритонавир почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение препарата один раз в сутки при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира дважды в сутки, по сравнению с приемом одного лекарственного средства Лопинавир и ритонавир, AUC и минимальная концентрация (Cmin) лопинавира увеличивались на 33% и на 64%, соответственно.

Ингибиторы HIV-протеазы. Одновременное применение телапревира и препарата Лопинавир и ритонавир уменьшает выделение телапревира в равновесном состоянии, в то время как на выделение лопинавира не влияет.

Одновременное применение боцепревира и Лопинавира и ритонавира уменьшает выделение боцепревира и лопинавира в равновесном состоянии. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Антагонисты HIV-CCR5. Одновременное применение маравирока с препаратом Лопинавир и ритонавир может повысить содержание маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть снижена при применении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению маравирока.

Другие лекарственные средства

Анальгетики

Фентанил: лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение плазмовых концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания.

Антиаритмические средства: концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и контролировать их концентрацию в плазме крови.

Дигоксин: совместное назначение вызывает повышение уровня дигоксина в плазме, поэтому назначать с осторожностью.

Противоопухолевые препараты (дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин): при одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых побочных реакций. При одновременном применении дасатиниба и нилотиниба для их дозирования следует придерживаться инструкции по применению этих препаратов.

Антикоагулянты: концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови.

Одновременное применение ривароксабана с Лопинавиром и ритонавиром могут повысить выделение ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира.

Ламотриджин и вальпроат: совместное применение Лопинавира и ритонавира с одним из этих препаратов сопровождалось снижением выделения антиконвульсантов; были сообщения о 50% снижении выделения ламотриджина. Применять с осторожностью. Возможно увеличение дозы этих препаратов при применении с Лопинавиром и ритонавиром и рекомендуется контроль терапевтических концентраций антиконвульсантов, особенно во время подбора доз.

Антидепрессанты:

Бупропион. Е|сли совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом| необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем концентрации бупропиона, без превышения рекомендуемой дозы.

Тразодон. Совместное использование малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2.4 раза). Комбинацию нужно использовать с осторожностью и низшей дозой тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир и ритонавир может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Следует избегать совместного применения Лопинавира и ритонавира с вориконазолом, если только польза от применения не будет превышать риск.

Средства для лечения подагры: концентрации колхицина, как ожидается, возрастут при совместном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению колхицина.

Лопинавир и ритонавир заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Рифабутин: следует уменьшить дозу рифабутина на 75% (т.е., 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.

Рифампин: не следует применять одновременно со стандартной дозой лопинавира/ритонавира в связи возможным развитием резистентности к лопинавиру/ритонавиру или ко всему классу ингибиторов протеаз или других одновременно применяемых противовирусных препаратов.

Рифампицин: из-за сильного понижения концентрации лопинавира, рифампицин не должен применяться в комбинации с препаратом Лопинавир и ритонавир.

Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Флутиказона пропионат: не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников. При длительном применении следует подобрать альтерна-тивное флутиказону пропионату средство.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): Лопинавир и ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы: одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила не рекомендовано. Группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма, одновременне применение приводит к 2-11 кратному повышению AUC ингибитора фосфодиэстеразы и приводит к росту ассоциируемых побочных реакций. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/-ритонавир, так как это приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и лопинавира/ритонавара противопоказано у пациентов с легоч-ной артериальной гипертензией.

Аванафил. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила приведет к значительному повышению влияния аванафила и не рекомендуется.

Тадалафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 10 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

При применении тадалафила в лечении легочной артериальной гипертензии у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 2.5 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

Растительные препараты. Пациентам на терапии Лопинавиром и ритонавиром не следует применять препараты растительного происхожде-ния, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром не рекомендуется. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Лопинавиром и ритонавиром не прогнозируется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус: одновременный прием препарата Лопинавир и ритонавир может повысить их концентрации в крови. Необходимо частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме.

Лопинавир и ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме. Нужен мониторинг концентраций метадона в плазме.

Пероральные противозачаточные средства: поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Лопинавира и ритонавира.

Вазодилятаторы: одновременное применение бозентана и препарата Лопинавир и ритонавир повышает максимальную концентрацию (Сmax) и величину AUC. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению бозентана.

Мидазолам: активно метаболизуется CYP3A4, поэтому совместное применение может привести к большому росту концентрации бенздиазепина в плазме. Необходима коррекция индивидуальных доз, если необходимо более чем одно введение мидазолама.

Клинические исследования показали клинически не значимые взаимодействия между препаратом Лопинавир и ритонавир и ралтегравиром.

Не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между Лопинвиром и ритонавиром и дизипрамином, ранитидином, омепразолом, флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитро-мицином или флуконазолом.

Средства, снижающие кислостность желудочного сока: изменение дозы Лопинавир и ритонавира не требуется.

Особые указания

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.

Антимикробные средства

Стандартные дозы препарата не могут одновременно приниматься с рифампином, потому что быстрое снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект.

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение Лопинавира и ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Одновременное применение с флутиказона пропионатом может значительно увеличить концентрацию флутиказона пропионата в плазме крови и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови. Были получены сообщения о системных кортикостероидных эффектах, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, когда лопинавир/ритонавир использовался с ингаляционной или интраназальной формами флутиказона пропионата или будесонида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих Лопинавир и ритонавир. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и препарата Лопинавир и ритонавир противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Растительные препараты. Пациентам, находящимся на терапии Лопинавиром и ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение Лопинавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Ингибиторы HIV-протеазы, включая лопинавир/ритонавир должны применяться с осторожностью одновременно с розувастатином или другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (напр., аторвастатин), так как это может привести к развитию серьезных побочных реакций, таких как миопатия, включая рабдомиолиз.

Типранавир

Совместное применение в комплексном лечении ВИЧ-инфицированных взрослых типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и Алувией (400/100 мг дважды в день) приводит к 55 % и 70% снижению AUС и Cmin лопинавира соответственно.

Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Гипергликемия

У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, были впервые диагностированы: сахарный диабет, гипергликемия или обострение сахарного диабета. Некоторым пациентам потребовалась инициальная терапия или подбор дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов для лечения данных состояний. В некоторых случаях гипергликемия сопровождалась кетоацидозом. У пациентов, прекративших лечение ингибиторами протеаз, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Поскольку данные случаи были сообщены при практическом применении в клинической практике, частота их возникновения не может быть установлена, а также не может быть установлена причинно-следственная связь между приемом ингибиторов протеаз и гипергликемией.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Лопинавир и ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. При установлении диагноза панкреатит - терапия Лопинавиром и ритонавиром должна быть прекращена.

Заболевания печени

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина через 7 дней после начала терапии Лопинавиром и ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер, тем не менее причинно-следственная связь не была установлена. Возможно повышение уровня АЛС/АСТ у таких пациентов, особенно в первые несколько месяцев терапии Лопинавиром и ритонавиром.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Лопинавир и ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что препарат будет выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Резистентность/ Перекрестная резистентность

У ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности.

Исследования эффекта терапии лопинавира/ритонавира и, как следствие, эффективности применения ингибиторов протеаз еще не завершены.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR|

Лопинавири и ритонавир может вызвать незначительное асимптоматическое| удлинение интервала PR||. Имеются редкие сообщения об атриовентри-кулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости; у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR| (например, верапамил| или атазанавир|), при одновременном применении Лопинавира и ритонавира. Таким пациентам препарат необходимо применять с осторожностью.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия) и включала в себя центральное ожирение, жировую гипертрофию («бычий горб»), периферическую атрофию, атрофию лица, увеличение груди и «кушингоидную внешность». Механизм и последствия данных проявлений в настоящее время не известен. (Причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена.)

Повышение уровня липидов

Лечение Лопинавиром и ритонавиром может привести к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Особенное внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Синдром иммунный реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Такие реакции могут быть в течении первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости - назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром.

Применение у пациентов пожилого возраста. Применять с осторожностью, учитывая более частое снижение печеночной, почечной, сердечной деятельности у пожилых пациентов, а также сопутствующие заболевания и другую сопутствующую лекарственную терапию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работы с механизмами. Пациентов следует предупредить, что при лечении Лопинавиром и ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты и других побочных реакций (см. раздел Побочные действия).

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая поддерживающая терапия на фоне наблюдения за жизненно-важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Лопинавира и ритонавира при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Лопинавир и ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Профессионально о болезнях
и их лечении

Я не боюсь!

сайт - сайт про болезни, где пациенты делятся своими историями

Лопинавир и ритонавир

Показания к применению

Сочетание лопинавира и ритонавир используется с другими препаратами для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Лопинавир и ритонавир в классе лекарств, названных ингибиторами протеазы. Они работают за счет уменьшения количества ВИЧ в крови. При лопинавир и ритонавир, взятые вместе, ритонавир также помогает увеличить количество лопинавира в организме таким образом, что лекарство будет иметь больший эффект. Хотя лопинавиром и ритонавир не вылечить ВИЧ, эти препараты могут снизить вероятность развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и ВИЧ-инфекции заболеваний, таких как серьезные инфекции или рака. Принимая эти препараты вместе с практикующими безопасный секс и сделать другие изменения образа жизни может снизить риск передачи вируса ВИЧ другим людям.

Меры предосторожности

Прежде чем принимать лопинавир и ритонавир, скажите вашему доктору и фармацевту, если у вас аллергия на лопинавиром, ритонавир (Norvir), любые другие лекарства, или любой из ингредиентов в лопинавиром и ритонавир таблеток или раствора. Попросите вашего фармацевт для получения списка ингредиентов. Расскажите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих препаратов: Alfuzosin (Uroxatral); цизаприд (Propulsid) (не доступен в США); спорыньи лекарства, такие как дигидроэрготамина (DHE 45, Migranal), Эргоновин, эрготамина (Ergomar, в Cafergot, в Migergot), и Methylergonovine (Methergine); ловастатин (Altoprev, Mevacor, в Advicor); мидазолам (разбираются); пимозида (Orap); рифампицин (Rimactane, Rifadin, в Rifamate, в Rifater); Силденафил (только бренд Revatio используется при заболеваниях легких); симвастатин (Simcor, Zocor, в Vytorin); или триазолам (Halcion). Ваш врач, вероятно, сказать вам не принимать лопинавир и ритонавир, если вы принимаете один или более из этих препаратов. Расскажите своему врачу и фармацевту, какие другие предписание и продаваемые без рецепта лекарства, витамины, и пищевые добавки вы принимаете. Не забудьте упомянуть любое из следующих действий: антикоагулянты ("кровь разбавителей"), такие как варфарин (Coumadin); противогрибковые препараты, такие как итраконазол (Sporanox), кетоконазол (Низорал), и вориконазола (Vfend); атовакуон (Mepron, в Маларон); бета-блокаторы; боцепревир (Victrelis); бозентан (Tracleer); бупропион (Wellbutrin, Zyban); блокаторы кальциевых каналов, такие как фелодипин, никардипин (Cardene), и нифедипин (Адалат, Procardia); для снижения уровня холестерина препараты, такие как аторвастатин (Lipitor), и розувастатина (Crestor); кларитромицин (Biaxin); колхицин (Colcrys); дигоксин (Lanoxin); фентанил (Actiq, Duragesic, Onsolis); флутиказона (Advair, в Flovent); фосампренавир (Lexiva); некоторые лекарственные препараты для лечения рака, такие как дазатиниб (Sprycel), нилотиниба (Tasigna). винбластин и винкристин; некоторые препараты для нерегулярного сердцебиения, такие как амиодарон (Cordarone, Pacerone), лидокаин и хинидин (Quinidex); некоторые лекарства для изъятия таких как карбамазепин (Equetro, Tegretol), фенобарбитал (Luminal, Solfoton) и фенитоина (Dilantin); лекарства, которые подавляют иммунную систему, такие как циклоспорин (Neoral, SANDIMMUNE), сиролимус (Rapamune), и такролимуса (Prograf); метадон (Dolophine); устные стероиды, такие как дексаметазон (Decadron, Dexone); другие противовирусные препараты, такие как абакавир (Зиаген, в Кивексе, в Тризивиру); атазанавир (Реатаз), делавирдин (Рескриптор), эфавиренц (Сустива), индинавир (Crixivan), маравирок (Selzentry), нелфинавир (Вирасепт), невирапин (Вирамун), ритонавир (Norvir), тенофовир (Виреад, в Atripla, в Трувады) , типранавир (Аптивус), саквинавир (Инвираза) и зидовудин (ретровир, в Комбивиру, в Тризивиру); рифабутин (Mycobutin); сальметерол (Serevent, в Advair); Силденафил (Виагра); тадалафил (Adcirca, Сиалис); тразодон (Oleptro) и варденафил (Левитра). Если вы принимаете пероральный раствор, а также рассказать своему врачу, если вы принимаете дисульфирам (Antabuse) или метронидазол (Flagyl). Ваш доктор может потребоваться изменить дозы ваших лекарств или тщательно следить за вами, побочных эффектов. Если ты принимаешь диданозин, принимайте его за 1 час до или через 2 часа после приема лопинавира и ритонавир решение с пищей. Если вы принимаете лопинавир и ритонавир таблетки, вы можете взять их на пустой желудок, в то же время, как вы берете диданозина. Расскажите своему врачу, что растительные продукты, которые вы принимаете, особенно продуктов, содержащих зверобой. Вы не должны принимать зверобой во время вашего лечения с лопинавир и ритонавир. Расскажите своему врачу, если у вас есть или когда-либо имели длительный QT интервал (редкая проблема сердце, что может привести к нерегулярное сердцебиение, обмороки или внезапной смерти), нерегулярное биение, низкий уровень калия в крови, гемофилия, высокий уровень холестерина или триглицеридов (жиров) в крови, панкреатита (опухоль поджелудочной железы), или сердца или печени заболевания. Вы должны знать, что лопинавир и ритонавир может снизить эффективность гормональных контрацептивов (противозачаточных таблеток, пластырей, колец, или инъекций). Поговорите со своим врачом об использовании другую форму контроля над рождаемостью. Вы должны знать, что некоторые ингредиенты в лопинавиром и ритонавир решение может вызвать серьезные и опасные для жизни побочные эффекты у новорожденных младенцев. Лопинавир и ритонавир пероральный раствор не следует уделять доношенных детей младше 14 дней или недоношенных детей моложе 14 дней мимо их первоначальной даты, если врач не думает, что есть хороший повод для ребенка получить правильное лечение после рождения. Если врач вашего ребенка выбирает давать ребенку лопинавира и ритонавир решение сразу же после рождения, ваш ребенок будет тщательно контролироваться на наличие признаков серьезных побочных эффектов. Вызов врача вашего ребенка сразу же, если ваш ребенок очень сонный или имеет изменения в дыхании во время своего лечения лопинавир и ритонавир устного решения. Вы должны знать, что ваше тело жир может увеличить или перехода на другие участки тела, такие как верхней части спины, шеи ("" Буффало горб ""), грудь, и вокруг вашего желудка. Вы можете заметить потерю жира от вашего лица, ноги и руки. Вы должны знать, что у вас могут возникнуть гипергликемия (повышение в ваш уровень сахара в крови), пока вы принимаете это лекарство, даже если вы уже не имеете диабет. Расскажите своему врачу сразу же, если у вас есть какой-либо из следующих симптомов при принятии лопинавира и ритонавира: сильная жажда, частое мочеиспускание, крайнего голода, затуманенное зрение, или слабость. Это очень важно обратитесь к врачу, как только у вас есть какой-либо из этих симптомов, потому что высокий уровень сахара в крови, который не лечится может вызвать серьезное состояние называется кетоацидоз. Кетоацидоз может стать опасным для жизни, если это не лечится на ранней стадии. Симптомы кетоацидоза включают в себя: сухость во рту, тошнота и рвота, одышка, дыхание, что пахнет фруктовый, и помутнением сознания. Вы должны знать, что в то время как вы принимаете лекарства для лечения ВИЧ-инфекции, иммунная система может стать сильнее и начать бороться с другими инфекциями, которые уже были в вашем теле. Это может привести к развиваются симптомы этих инфекций. Если у вас есть новые или ухудшение симптомов после начала лечения лопинавир и ритонавир, не забудьте сказать врачу.

Передозировка

В случае передозировки, позвоните в местный токсикологический центр 1-800-222-1222. Если жертва рухнула или не дышит, позвоните местные аварийные службы на 911. Это особенно важно, чтобы получить медицинскую помощь сразу же, если ребенок пьет больше, чем обычной дозы раствора. Раствор содержит большое количество алкоголя и других ингредиентов, которые могут быть очень вредны для ребенка.

Побочные эффекты

Лопинавир и ритонавир может вызвать побочные эффекты. Расскажите своему врачу, если любой из этих симптомов тяжелой или не уходят:

• слабость
• диарея
• изжога
• потеря в весе
• головная боль
• Трудность засыпания или спать
• мышечная боль
• онемение, жжение или покалывание в руках или ногах

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов, немедленно обратитесь к врачу или получить чрезвычайную медицинскую помощь:

• тошнота
• рвота
• боль в животе
• крайняя усталость
• потеря аппетита
• боль в правой верхней части живота
• пожелтение кожи или глаз
• зуд кожи
• головокружение
• легкомысленность
• обморок
• нерегулярное сердцебиение
• волдыри

Лопинавир и ритонавир может вызвать другие побочные эффекты. Позвоните своему врачу, если у вас есть какие-либо необычные проблемы, принимая это medication.If вы испытываете серьезный побочный эффект, вы или ваш врач может отправить отчет Продовольственной и лекарствами администрации (FDA) MedWatch Неблагоприятные события отчетности программы онлайн [на HTTP: / /www.fda.gov/Safety/MedWatch ] или по телефону: .

Специальная диета

Если ваш врач говорит вам иначе, продолжить нормальную диету.

Если пропустили прием

Примите пропущенную дозу, как только вы помните. Однако, если это почти время для следующей дозы, пропустите пропущенных дозы и продолжают дозирования расписанию. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный.

Дополнительная информация

Держите все назначения с вашим врачом и лаборатории. Ваш врач будет порядка определенные лабораторные тесты, чтобы проверить реакцию вашего организма на лопинавиром и ритонавира. Не позволяйте никому принимать лекарства. Попросите вашего фармацевт любые вопросы, у вас об заправки ваш рецепт. Это важно для вас, чтобы сохранить письменный перечень всех рецепту и без рецепта (более-внебиржевом) лекарства, которые вы принимаете, а также любые продукты, такие как витамины, минералы, или других пищевых добавок. Вы должны довести этот список с вами каждый раз, когда вы посещаете врача или если вы ложитесь в больницу. Это также важная информация для проведения с вами в случае возникновения чрезвычайных ситуаций.

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Калетра - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

Регистрационный номер ЛП-000116

Торговое название препарата Калетра ®

Группировочное название Лопинавир+Ритонавир

Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав
Каждая таблетка содержит:
Активные вещества:
Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
Вспомогательные вещества:
Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стсарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;
пленочное покрытие: Опадрай ® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.

Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт «» и «АС».

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ код

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Калетра ® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro . Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro .
В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.
Во II фазе клинических исследований препарата Калетра ® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра ® ; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра ® . Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ.
Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Перекрестная резистентность
На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС 50 для вируса «дикого» типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С max) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98 - 99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14 C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14 C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14 С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/рнтонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C max) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг⋅ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м 2 два раза в день и 230/57,5 мг/м 2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, C max , и C min лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ± 31,1мкг⋅ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг⋅ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению C max по сравнению с ВИЧ- инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 по сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное взаимодействие
(См. также разделы: «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Лопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел «Противопоказания»).
Лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в терапевтических концентрациях.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450 и путем глюкуронирования.
Лопннавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Клинические рекомендации указаны в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными средствами».

Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Лопинавир / Ритонавир (международная транскрипция LPV / r) — комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят два препарата — лопинавир и ритонавир, которые оба относятся к группе ингибиторов протеазы.

Фармакологические свойства

Лопинавир / Ритонавир — синтетический комбинированный противовирусный препарат из группы ингибиторов протеазы. Механизм действия препарата заключается в подавлении лопинавиром активного центра фермента вируса ВИЧ — протеазы, нарушении образования вирусного капсида и угнетении репликации вируса ВИЧ с образованием незрелых вирусных частиц, которые не могут инфицировать клетки организма. Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми формами цитохрома P450, что позволяет использование препарата как фармакокинетического усилителя (бустера) лопинавира. К лопинавира чувствительны вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и нечувствительны протеазы человека. К ритонавира чувствительны вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и частично чувствительны протеазы человека.

Фармакокинетика

Лопинавир / Ритонавир при приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается в течение 4:00. Биодоступность препарата не исследована, во время приема комбинированного препарата в плазме крови значительно возрастает концентрация лопинавира и снижается концентрация ритонавира, в связи с этим противовирусная активность препарата определяется концентрацией лопинавира в крови. Биодоступность препарата увеличивается при приеме с жирной пищей. Как лопинавир, так и ритонавир хорошо связываются с белками плазмы крови. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Лопинавир / Ритонавир проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Препарат метаболизируется в печени, выводится из организма преимущественно с калом, частично выводится почками в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет 5-6 часов, нет данных об изменении этого времени при печеночной недостаточности.

Показания к применению

Лопинавир / Ритонавир применяется для лечения инфекции, вызванной вирусом ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в составе комбинированной терапии у взрослых и детей от 6 месяцев. Монотерапия препаратом не применяется в связи с быстрым развитием резистентности вируса ВИЧ к препарату.

Побочное действие

При применении лопинавира / ритонавира возможны следующие побочные эффекты:

• Со стороны кожных покровов — часто (1-10% высыпания на коже, акне, крапивница нечасто (0,1-1%) кожный зуд, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, себорея, гипергидроз, алопеция, изменение цвета кожи, изменение структуры ногтей, язвы на коже, редко (0,01-0,1%) капилярит.
• Аллергические реакции — часто (1-10%) отек Квинке нечасто (0,1-1%) анафилактический шок, кашель, фарингит, лихорадка.
• Со стороны пищеварительной системы — очень часто диарея (15-25%); часто (1-10%) тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм нечасто (0,1-1%) геморрагический энтероколит, нарушение вкуса, гепатит, желтуха, холестаз, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, язва желудка, ректальные кровотечения редко (0,01-0,1%) геморрой, снижение аппетита.
• Со стороны нервной системы — часто (1-10%) головная боль, бессонница или сонливость, повышенная утомляемость, парестезии нечасто (1-10%) гипостезия, головокружение, нечеткость зрения, потери сознания, судороги, паралич лицевого нерва, инфаркт мозга, повышение внутричерепного давления, тремор, экстрапирамидные нарушения, апатия, депрессия, возбуждение, шум в ушах.
• Со стороны опорно-двигательного аппарата — нечасто (0,1-1%) миалгии, миопатии, артралгии, рабдомиолиз, боль в спине, боль в конечностях, остеоартрит.
• Со стороны мочевыделительной системы — нечасто (0,1-1%) острая и хроническая почечная недостаточность, дизурия, нефролитиаз, нефрит.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы — нечасто (0,1-1%) стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипо- и гипертензия, васкулит, тахикардия, фибрилляция предсердий, тромбофлебит, лимфаденопатия, недостаточность трикуспидального клапана; редко (0,01-0,1%) блокада.
• Другие побочные эффекты — нечасто (0,1-1%) липодистрофия, лактатацидоз, сахарный диабет, меноррагия, обострение подагры, увеличение частоты кровотечений у больных гемофилией, спленомегалия, гинекомастия, снижение либидо, новообразования кожи, пневмония, аменорея, меноррагии.
• Изменения в лабораторных анализах — очень часто (более 10%) повышение уровня триглицеридов, холестерина и ГГТП в крови часто (1-10%) повышение уровня активности аминотрансфераз в крови, повышение уровня амилазы в крови нечасто (0,1-1%) гипергликемия, повышение уровня билирубина в крови, гипермагниемия, анемия, нейтрофилез, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, гематурия, протеинурия, снижение уровня свободного и общего тироксина в крови редко (0,01-0,1%) повышение уровня активности щелочной фосфатазы в крови.

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у больных возрастает вероятность лактатацидоза, остеонекроза, гепатонекроза. При проведении ВААРТ у больных возрастает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, гипергликемии и гиперлактемии. При проведении ВААРТ возрастает вероятность синдрома восстановления иммунной системы с обострением латентных инфекций.

Противопоказания

Лопинавир / ритонавир противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам препарата, при печеночной недостаточности. С осторожностью применяют при беременности и кормлении грудью, больным в возрасте от 65 лет. Лопинавир / ритонавир не применяют у детей младше 6 месяцев. Препарат не рекомендуется применять вместе с астемизолом, цизапридом, терфенадином, мидазоламом, пимозидом, бепридилом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, пропафеноном, рифампицин, симвастатином, ловастатином, сильденафилом, фузидовою кислотой, сальметеролом, препаратами зверобоя.

Формы выпуска

Лопинавир / ритонавир выпускается в виде таблеток по 100 мг лопинавира и 25 мг ритонавира и по 200 мг лопинавира и 100 мг ритонавира, и в виде раствора для приема внутрь по 80/20 мг / мл.