Нитраты группа препаратов. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца

23.06.2020

Нитровазодилататоры объединяют препараты, эффекты которых связаны с образованием окиси азота (NO): глицеринатринитрат, изосорбида ди- и мононитрат, сиднонимины. В 1879 г. нитроглицерин впервые применили при стенокардии. С тех пор нитраты остаются важным лекарственным средством в лечении ИБС. В 1998 г. R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad была присуждена Нобелевская премия за выяснение роли NO как физиологического эндотелий-зависимого фактора релаксации, определяющего сосудистый тонус. Дефицит NO играет значимую роль в патогенезе ИБС, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета II типа, что позволяет рассматривать нитраты в качестве препаратов заместительной терапии.

Ключевые слова: глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида 5-мононитрат, сиднонимины, толерантность, фармакокинетика, побочные эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Механизм действия нитратов на уровне клетки идентичен эффекту эндотелиального фактора релаксации. При наличии эндотелиальной дисфункции возникает формирование дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием при дефиците (за исключением септического шока) образования эндогенной окиси азота. Нитропрепараты выступают в роли экзогенных донаторов окиси азота. NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. В присутствии гуанилатциклазы из гуанозинтрифосфата образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), стимулируется транспортирующая кальций-АТФаза саркоплазматического ретикулума, увеличивается поступления кальция в саркоплазматический ретикулум и снижается его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного эндогенного NO.

Основными эффектами нитратов являются релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов. Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков и, как следствие, к значительному уменьшению работы сердца и потреблению миокардом кислорода.

Больша я тропность нитратов к венозной стенке, чем к артериальной, определяет наиболее выраженное воздействие нитратов на венозные емкостные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. У пациентов с хорошим антиишемическим эффектом нитратов отмечается уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка в покое в среднем на 25% и при нагрузке - на 19%. Эти изменения объемов полостей сердца способствуют возрастанию фракции выброса (ФВ) левого желудочка в покое (с 50% до 60%) и при нагрузке (с 36% до 48%) после приема сублингвального НТГ и однократного приема 80 мг ИСДН в формы с замедленным высвобождением (с 52% до 64%).

В результате уменьшения преднагрузки и наполнения камер сердца снижается напряжение их стенок, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях миокарда во

время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда. Дополнительный противоишемический эффект нитратов обеспечивается дозозависимой коронарной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.

Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных коронарных артерий в местах эксцентрических стенозов при частично сохраненной гладкой мускулатуре сосудов; не оказывают существенного вазодилатирующего влияния на стенозирующие участки, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. При сублингвальном приеме НТГ площадь поперечного сечения нормальных коронарных артерий увеличивается на 20%, а при его внутрикоронарном введении - примерно на 40%. В умеренно стенозированных сегментах (в среднем на 68%) внутрикоронарный нитроглицерин увеличивал площадь поперечного сечения сосуда на 40%, при выраженных стенозах (85%) - на 36%. Хороший вазодилатирующий эффект ИСДН в сравнении с НТГ дополняется его большей эффективностью в постстенотических участках коронарных артерий и большей продолжительностью действия.

Имеются данные о возможности восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие.

Для нитратов показан антитромбоцитарный эффект за счет влияния на внутриклеточную гуанилатциклазу.

Продуцируемая неповрежденным эндотелием окись азота (NO) создает над участком эндотелия антитромботический барьер. При повреждении эндотелия изменяется характер реакции сосудов на вазодилатирующие вещества. Гистамин, ацетилхолин и 5-дигид- рокситриптомин усиливают коронароспазм, вызывая парадоксальную вазоконстрикцию. Над участком с поврежденным эндотелием изменяется характер тока крови, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов.

Роль нитратов состоит в донации свободных NO-групп, увеличивающих синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ блокирует медленные кальциевые каналы, препятствуя входу ионов кальция в клетки (тромбоциты) из внеклеточной среды, оказывая антиагрегационное воздействие, обусловленное ингибированием рецепторозависимого повышения уровня внутриклеточного

кальция, что может проявляться редуцированием первичного тромбоза независимо от гипотензивного эффекта, оказывая системный эффект на агрегацию.

Более того, инфузия НТГ редуцировала ретромбозы после тромболизиса. Y.Y. Chirkov и соавт. отмечают, что антитромбоцитарный эффект НТГ in vitro проявляется при низких, клинически достигаемых концентрациях. Однако у больных стенокардией чувствительность тромбоцитов к источникам NO in vivo снижена в сотни раз по причине меньшей способности тромбоцитов отвечать даже на повышенные уровни цГМФ и их повышенной способности к агрегации. Антиагрегационный эффект обнаружен для всех групп нитратов:

НТГ, ИСДН, ИС5МН.

Одно из возможных объяснений антитромбоцитарного эффекта нитратов - это синергизм с простациклином в местах его локальной продукции. Известно, что простациклин, являясь активатором аденилатциклазы, повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ в тромбоцитах вызывает блокирование рецепторозависимого увеличения концентрации кальция, что также препятствует их адгезии и агрегации.

Химическая структура сиднониминов существенно отличается от структуры органических нитратов. Наличие в молекуле молсидомина нескольких атомов азота, схожесть механизма действия дали повод объединить его с нитратами в одну группу, называемую нитровазодилататорами («похожим на нитраты» - nitrate-like препаратом).

Меньший риск развития толерантности к молсидомину по сравнению с нитратами при регулярном применении свидетельствует о некоторых преимуществах перед органическими нитратами.

Молисидомин является представителем сиднониминов.

Лекарственные формы препарата - таблетки для приема сублингвально, внутрь, ампулы для внутривенного введения.

Сиднонимины относятся к группе нитровазодилататоров благодаря сходному химическому строению (присутствию нескольких атомов азота) и гемодинамическим (вазодилатирующим) эффектам

ПРЕВРАЩЕНИЕ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ В ОКИСЬ АЗОТА

Нитраты выступают в роли заместителя эндотелийзависимого расслабляющего фактора при эндотелиальной дисфункции. Эндотелийзависимый расслабляющий фактор (EDRF) был открыт в 1980 г. R.F. Furchgott, который заметил, что изолированные сегменты сосудов расслаблялись под воздействием ацетилхолина только при сохраненном эндотелии. Была выявлена роль тромбина, серотонина, брадикинина в вазодилатации. Оказалось, что она опосредована высвобождением EDRF. Ключ к структуре EDRF был найден через сходство между активностью EDRF и расширением сосудов нитратами.

EDRF, как и ГТН и нитропруссид натрия (НП), стимулируют растворимую гуанилатциклазу (ГЦ), что приводит к увеличению выделения клетками цГМФ. В этом состоит идентичность молекулярного механизма действия EDRF и органических нитратов.

Нитраты денитрируются в гладкомышечних клетках сосудистой стенки с образованием NO или близкородственной нитрозотиоловой разновидности.

В физиологических условиях в эндотелиальной клетке фермент NO-синтетаза в реакции N-гидроксилирования высвобождает окись азота из водорастворимой части молекулы L-аргенина, превращая NO, в случае его образования в достаточном количестве, в нитрозотиол, являющийся формой хранения NO и обладающий в 100 раз большей активностью, чем NO в отношении активации гуанилатциклазы.

Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты должны подвергнуться превращению в нитриты.

Существуют два пути образования NO из органических нитратов: энзиматический и неэнзиматический. При энзиматическом пути эта реакция катализируется глутатион-редуктазой органических нитратов. Эта же реакция может протекать без энзимов в присутствии тиолов, в частности, цистеина, а также тиосалициловой кислоты и глютатиона. Нитраты находятся в равновесии с азотистой кислотой, которая реагирует с другими тиолами и образует нитрозотиолы. Скорость этой реакции мала при рН 7,4 и увеличивается при низких значениях рН. Нитрозотиолы, а также NO стимулируют гуанилатциклазу, вызывая таким образом релаксацию гладкомышечной клетки.

Завершающим этапом участия цГМФ в уменьшении напряжения гладкомышечной стенки, по-видимому, является фосфорилирование белка и вмешательство в обмен кальция на мембране сарколеммы.

Нитраты - пролекарства, которые внутри гладкомышечной клетки сосуда денитрируются до активной формы - окиси азота. NO идентичено EDRF индуцирует в а з о д и л атацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает адгезию тромбоцитов, оказывает антикоагулянтный и фибринолитический эффект.

Путь превращения сиднониминов схож с нитропрепатарами. В конечном этапе превращения сиднониминов образуется окись азота. Для превращения сиднониминов не требуется наличия сульфгидрильных групп, необходимых для такого же превращения органических нитратов, что исключает дефицит сульфгидрильных групп как один из путей развития толерантности к препарату при длительном регулярном применении.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРАТОВ

Органические нитраты представлены тремя фармакологически активными веществами: глицерила тринитратом, или нитроглицрином (НТГ), изосорбида динитратом (ИСДН) и активным метаболитом изосорбида динитрата - изосорбид-5-мононитратом (ИС5МН).

Существуют парентеральные, аэрозольные, трансдермальные, буккальные и пероральные формы НТГ и ИСДН. Два активных денитрированных метаболита ИСДН - изосорбид-2-мононитрат (ИС2МН) и изосорбид-5-мононитрат (ИС5МН) - сравнимы по эффективности с ИСДН и используются как в неотложной кардиологии (парентеральные растворы ИС2МН, ИС5МН), так и в профилактике приступов стенокардии (пероральные лекарственные формы обычного и замедленного высвобождения ИС5МН). Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется их высокой эффективностью в купировании приступов стенокардии и предупреждении эпизодов безболевой ишемии миокарда. Выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии, уменьшение депрессии 5Г-сегмента на фоне болей и безболевых эпизодов

ишемии при применении сублингвальной, парентеральной и трансдермальной форм НТГ, парентеральном введении ИСДН, ИС5МН, формах обычного и замедленного высвобождения.

Лекарственные формы НТГ и ИСДН используются для профилактики и купирования ангинозных болей; лекарственные формы ИС-5-МН используются только для предупреждения приступов.

В настоящее время существуют три лекарственные формы НТГ, обеспечивающие пролонгирование его действия:

1) пероральная микрокапсулированная;

2) аппликационная (на слизистую оболочку или кожу);

3) инъекционная (раствор для внутривенного введения). ИСДН является нитратом средней продолжительности действия.

Гемодинамический и антиангинальный эффекты ИСДН связаны с действием его метаболитов (ИС2МН и ИС5МН). Лекарственные формы ИСДН представлены инфузионными растворами, пероральными формами обычного и замедленного высвобождения (таблетками и капсулами с замедленным высвобождением). Имеются трансдермальные терапевтические системы ИСДН (пластыри, диски), обеспечивающие контролируемое высвобождение и поступление лекарственного вещества через кожные покровы.

Изосорбид-5-мононитрат является активным метаболитом ИСДН, образующимся в результате пресистемного метаболизма ИСДН. Соотношение значений уровня ИСДН и его метаболитов - ИС2МН и ИС5МН - в плазме крови через короткое время составляет 1:4:18, соответственно. ИС2МН является «короткоживущим» метаболитом ИСДН. ИС5МН имеет удлиненную продолжительность действия, что и дает пролонгацию антиангинального и антиишемического эффектов. Препараты ИС5МН представлены пероральными лекарственными формами обычного высвобождения и замедленного высвобождения (матриксные таблетки, капсулы с микрогранулами вещества), обеспечивающими пролонгированное действие, а также растворами для внутривенного введения.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Препараты нитратов: глицерила тринитрат (нитроглицерин) изосорбида динитрат и его основной длительнодействующий метаболит

Изосорбида-5-мононитрат - наиболее часто используются в клинической практике, отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам (табл. 12.1).

Таблица 12.1

Сравнительная фармакокинетическая характеристика нитратов

Нитраты при сублингвальном или буккальном (надесневом) применении хорошо абсорбируются через слизистые оболочки полости рта, практически не подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень, быстро проникают в большой круг кровообращения и коронарные сосуды.

При приеме внутрь нитраты хорошо абсорбируются через слизистую оболочку кишечника, проникают в воротную систему печени, однако затем подвергаются быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В организме они денитрируются либо в мононитраты, либо в глицерилы и затем образуют коньюгаты с глюкуроновой кислотой, которые и экскретируются из организма.

Фармакокинетика НТГ. При приеме 0,5 мг под язык НТГ определяется в крови через 5 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин и составляет 3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4 нг/мл.

Биодоступность сублингвальной формы НТГ составляет 50%. НТГ имеет большой объем распределения, подвержен пресистемному метаболизму, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глютатионредуктазой, находящейся в печеночных клетках и эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилатирующей активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерила и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс НТГ составляет 25-30 л/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 2-5 мин.

Трансдермальные формы (ТТС НТГ), применяемые в дозе 0,5 кв. см/кг, поддерживают эффективную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови, равную 0,5-1,0 нг/мл.

Продолжительность действия НТГ короткая (10-30 мин), наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови и ЧСС, систолическим АД, функцией левого желудочка.

Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий, позволяющей быстро добиться контролируемого клинического эффекта и при необходимости быстро уменьшить или прекратить действие препарата.

Внутривеннаяинфузиянитроглицеринаначинаетсяс 10мкг/мин и увеличивается на 5-10 мкг/мин каждые 5-10 мин до получения желаемого гемодинамического эффекта. Клинический эффект может быть отсрочен. Скорость инфузии 30-40 мкг/мин в основном вызывает венодилатацию, 150-500 мкг/мин - приводит к расширению артериол. Рекомендаций по максимально возможной дозе нитроглицерина нет, однако она обычно не превышает 200 мкг/мин.

Фармакокинетика ИСДН. Изосорбида динитрат быстро и полностью абсорбируется как при сублингвальном приеме, так и в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и при накожном применении. При пероральном приеме лекарственное вещество выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час. Разовый прием 10 мг препарата создает концентрацию ИСДН в крови 6,7 нг/мл; при длительном приеме концентрация препарата в крови повышается. При приеме внутрь ИСДН подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В биофазе действуют три вещества с различной кинетикой и, как следствие, различным сосудорасширяющим эффектом.

Биодоступность ИСДН при сублингвальномном приеме составляет 59%, при приеме внутрь - 22% (1-75%), при применении ТТС - 93%. При применении ТТС с ИСДН в дозе 0,5-1,0 см 2 /кг концентрация ИСДН в плазме крови составляет 3-5 нг/мл.

ИСДН характеризуется высокой вариабельностью значений концентраций в сыворотке крови, поэтому наблюдается плохая корреляция между введенной дозой, концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Выявляется большая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при постоянном приеме препарата. Объем распределения составляет 600 л, около 30% ИСДН связано с белком.

Период полувыведения после однократного введения составляет 30-60 мин, после многократного введения - около 7 ч, поэтому наблюдается нелинейная кинетика вследствие ингибирования продукта образующимися метаболитами. Продолжительность действия при сублингвальном применении составляет 36-60 мин, при приеме внутрь - 180-360 мин.

Фармакокинетика ИС5МН. ИС5МН в таблетках обычного высвобождения быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час (436 нг/мл). Эффективная терапевтическая концентрация в плазме (свыше 100 нг/мл) сохраняется 10-13 ч. Отсутствие эффекта «первого прохождения» обеспечивает 100% биодоступность после приема внутрь. В биофазе действует только одно активное вещество с определенной кинетикой. Для ИС5МН характерны относительно невысокие коэффициенты вариабельности концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается хорошая корреляция между введенной дозой, достигнутой концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Площадь под кривой «концентрация - время» при постоянном приеме ИС5МН в дозе 2 х 20 мг составляет 5843 нг/мл х час.

После денитрирования или коньюгации в печени ИС5МН выводится с мочой преимущественно в виде изосорбида (37%), Д-сорбида (7%), ИС5Н-глюкуранида (25%), около 2% выводится через почки в неизмененном виде и около 1% выводится с калом. Т1/2 после однократного и многократного введения не изменяется (составляет 4-5 ч), поэтому наблюдается строго линейная и соответствующая дозе кинетика (отсутствие ингибирования продукта).

Использование фармакокинетических преимуществ ИС5МН сделало возможным разработать препараты с замедленным высвобождением вещества (ретардные формы), что позволяет принимать их 1 раз в день и наиболее полно отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения ИБС.

Благодаря высокой биодоступности и характерной динамике концентраций в плазме крови, поддерживающей терапевтический уровень активного вещества в активный период суток при соблюдении подпорогового уровня в ночные часы (колеблющаяся динамика концентрации в плазме крови), ретардные формы ИС5МН отвечают следующим важнейшим требованиям терапии:

Быстрому наступлению действия лекарственного вещества, дозозависимый эффект;

Надежной длительной защите пациента в течение активной части суток;

Повышению комплаентности больного к лечению при ежедневном одноразовом приеме препарата (соблюдении больным режима и схемы лечения).

Фармакокинетические характеристики ретардных форм ИС5МН с большой степенью вероятности гарантируют отсутствие развития толерантности к препарату.

Трансдермальные терапевтические системы нитратов (ТТС). Наряду с пероральными пролонгированными формами антиангинальных препаратов были созданы ТТС - аппликационные лекарственные формы для длительного непрерывного введения лекарственного вещества в кровоток через неповрежденную кожу с контролируемым высвобождением действующего начала по заранее заданной кинетической программе. Обеспечение ТТС достижения и поддержания концентрации лекарственного вещества в крови на постоянном, близком к минимальному терапевтическому уровню в течение всего срока аппликации позволяет осуществить эффективную поддерживающую терапию и профилактику хронических заболеваний. Следует учитывать, что изменение регионарного кровотока в месте прикрепления пластыря влияет на скорость поступления активного вещества из резервуара ТТС в системную циркуляцию. Использование ТТС для подачи в кровоток быстрометаболизируемых лекарственных веществ, таких как нитроглицерин, позволяет заменить частый прием таблеток и повышает надежность предупреждения приступов стенокардии. ТТС представлены в виде мазей,

пластырей и дисков, имеющих различные технологические характеристики.

Недостатком накожного применения нитратов (мазевые формы, диски, пластыри) является то, что их использование сопровождается нестабильной биодоступностью препарата.

При длительном употреблении лекарственных форм нитратов пролонгированного действия велика вероятность развития толерантности.

Молсидомин способен всасываться из полости рта. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. Биодоступность после приема внутрь составляет 60-70%. Около 30% препарата превращается в различные метаболиты (большинство фармакологически активные) при первом прохождении через печень. Начало действия препарата после приема внутрь - через 15-20 мин. Прием пищи замедляет начало действия, не влияя на суммарную биодоступность. Пик концентрации препарата достигается через 30-60 мин и составляет от 10 до 15 нг/мл. При заболеваниях печени максимальные концентрации препарата в крови могут значительно увеличиваться. Через 6 ч после приема внутрь таблетки обычного высвобождения в крови определяются лишь остаточными концентрациями вещества. Продолжительность антиангинального действия после приема 2-4 мг препарата внутрь составляет в среднем 3-4 ч, может значительно отличаться у различных больных (от 1 до 6 ч). Эффективные дозы составляют у 30-40% больных - 2 мг, у 40-50% больных - 4 мг, у 10-20% больных для достижения эффекта требуются разовые дозы в 6-8 мг, а иногда и более. Рекомендуется начинать лечение с 2 мг молсидомина, при хорошей переносимости возможно повышение разовой дозы до эффективной (до 6-8 мг). Критерием эффективной дозы для конкретного больного на практике может служить снижение уровня систолического АД на 15-20 (а иногда и на 25) мм рт.ст. через 1-1,5 ч после приема препарата. Для препарата возможна абсолютная толерантность, назначение его таким больным бесперспективно.

По выраженности антиангинального действия 2 мг молсидомина соответствует примерно 10 мг ИСДН.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Нитровазодилататоры эффективны при ишемии миокарда, купировании неотложных состояний, связанных с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью (включая митральную или аортальную регургитацию).

Основными показаниями для применения инфузионных форм нитроглицерина являются:

Нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению β-адреноблокатарами;

Некупирующийся ангинозный приступ;

Инфаркт миокарда;

Острая левожелудочковая недостаточность;

Необходимость управляемой гипотонии во время хирургических вмешательств;

Контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникшей во время интубации, анестезии, проведения операции, экстракорпорального кровообращения.

При длительном применении нитровазодилататоры являются средствами симптоматического лечения купировании и предупреждения ангинозных приступов и ишемии миокарда.

Показаниями к применению нитратов являются:

Нитроглицерин под язык или спрей для немедленного купирования или облегчения приступа стенокардии;

Нитраты длительного действия в качестве средств первого выбора для уменьшения симптомов стенокардии в случае, когда противопоказаны блокаторы бета-адренорецепторов или антагонисты калия;

Нитраты длительного действия в сочетании с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция, если монотерапия бетаадреноблокаторами или антагонистами кальция недостаточно эффективна;

Нитраты длительного действия в качестве замены бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, если применение бетаадреноблокаторов или антагонистов кальция сопровождается неприемлемыми побочными эффектами;

Нитраты длительного действия предпочтительнее при дисфункции синусового узла и выраженных нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Таблица 12.2

Нитраты и нитратоподобные препараты

Примечание. Оригинальный препарат выделен жирным шрифтом, * - разовая доза

Предложенные Российскими рекомендациями (Комитетом экспертов ВНОК, 2004 г.) антиангинальные дозы и кратность приема нитратов и нитратоподобных препаратов у больных стабильной стенокардией и эквивалентные суточные дозы представлены в табл. 12.2.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Противопоказаниями к применению нитровазодилататоров являются:

Систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.;

ЧСС менее 50 уд/мин;

Выраженная тахикардия;

Выраженная сократительная дисфункция правого желудочка, когда его выброс зависит от преднагрузки;

Применение силденафила в интервале менее 24 ч применения нитрата.

При тяжелом аортальном стенозе высок риск выраженного снижения АД и потери сознания на фоне применения нитратов. Возможно усугубление обструкции и митральной регургитации при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Снижение эффективности нитровазодилататоров по выраженности и/или продолжительности антиангинального, антиишемического, антиагрегантного, гипотензивного действия при повторном применении стандартной дозы называется толерантностью. Быстрота возникновения толерантности зависит от дозы и длительности лечения, становится значимой после 24-часовой непрерывной внутривенной инфузии препарата.

Механизм развития толерантности к нитропрепаратам является мультифакторным, включая молекулярные биохимические изменения, физиологическую компенсацию и, возможно, рецепторную регуляцию.

Существует понятие внесосудистой толерантности, включающей нарушения нейрогормональной регуляции и перегрузку сосудов объемом (так называемая ложная толерантность), и толерантности, основанной на уменьшении способности сосудистых гладкомышечных клеток превращать нитраты в окись азота (истинная сосудистая толерантность).

Снижение АД на фоне приема нитропрепаратов сопровождается стимуляцией барорефлекса, приводя к активации нейрогуморальных эффектов, включающих повышение уровня катехоламинов и скорости их высвобождения, уровня вазопрессина, повышение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона, при этом степень нейрогормональной стимуляции определяется дозой нитрата. Следствием таких механизмов является значительное возрастание внутрисосудистого объема, вызванного транскапиллярным движением жидкости за счет изменения сил Старлинга и снижения натрийуреза и диуреза в условиях повышения уровня альдостерона (табл. 12.3).

Таблица 12.3

Компоненты механизмов развития внесосудистой толерантности к нитратам

К механизмам внутрисосудистой толерантности относятся нарушения биотрансформации органических нитратов в результате возможного внутриклеточного истощения сульфгидрильных групп, дисентизации гуанилатциклазы, повышения активности фосфодиэстеразы, приводящее к усиленному распаду цГМФ. Гипотеза «истощения SH-групп» заключается в снижении степени сродства конфиругационно измененных длительным приемом нитропрепаратов нитратных рецепторов в результате взаимодействия с SH-группами и образования дисульфидных мостиков, уменьшающих степень взаимодействия рецепторов с нитратами.

Снижение чувствительности гуанилатциклазы, выполняющей роль мишени для действия образующегося в результате метаболизма

нитратов NO при длительном применении нитропрепаратов, было подвергнуто Boesgaard и соавт. экспериментальной проверке, и оказалось, что более высокие концентрации нитратов скорее активируют, чем снижают активность ГЦ, и маловероятно, что растворимая ГЦ гладкомышечных клеток ответственна за снижение вазодилатирующих эффектов нитратов.

К новым концепциям механизмов истинной толерантности к нитратам относится роль окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам на основании повышенных уровней перекисей в толерантных сосудах в сравнении с контролем. Развитие толерантности можно полностью избежать при ограничении окислительного стресса применением препаратов липосомальной супероксиддисмутазы. НАД(Ф)-регилируемые оксидазы являются кофакторами для выработки супероксида сосудистыми тканями через митохондриальные ферменты, нитроксид синтетазу и ксантин оксидазу. Отмечается трехкратное повышение активности НАД-оксидаз в толерантных к нитратам тканях, при этом инфузия ангиотензина II также повышает выработку супероксида посредством активации НАД-связанной оксидазы, что подтверждает толерантогенную роль нейрогуморальной стимуляции.

Определенную роль повышенной вазоконстрикции при развитии толерантности играет активация протеин киназы С. Выявлена повышенная вазоконстрикторная чувствительность толерантных сосудов к адреналину, серотонину, ангиотензину II, хлориду калия, что подтверждает неспецифичность повышенной агонистической чувствительности, может объясняться активацией протеин киназы С и включать общий внутриклеточный сигнальный процесс. Применение антогонистов протеин киназы С предотвращало развитие гиперчувствительности к вазоконстрикторам (фенилэфрин, тромбоксан) и развитие толерантности, при этом сокращения, вызванные эндотелином 1, классическим активатором протеин киназы С, парадоксально снижены при толерантности к нитратам.

Повышение уровня циркулирующего ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов активирует мембран-связанные регулируемые НАД(Ф) оксидазы, являющиеся основными источниками супероксидов, и вызывает образование м-РНК пре-эндотелина через стимуляцию АТ1 -рецепторов и участие протеинкиназы С, что играет основную роль в инициации процессов на клеточном уровне и в дальнейшем может привести к снижению вазодилатирующих эффектов нитратов при их длительном применении.

Роль ингибиторов АПФ и блокаторов АТ 1 -рецепторов в предотвращении развития толерантности определяется блокированием индуцируемого ангиотензином II супероксида. Толерантность может быть предотвращена выработкой эндотелина антиоксидантами, блокаторами рецепторов к эндотелину-1 или антагонистами протеинкиназы С.

Существенным фактором, от которого может зависеть развитие толерантности (ТН), следует считать дозировку, кратность и регулярность приема препарата, что в итоге определяет связь между постоянством уровня концентрации активного вещества в крови и вероятностью развития ТН. Показано, что развитие ТН обусловлено наличием стабильно высоких концентраций нитрата в крови, в то время как при перепадах концентраций активного вещества в течение суток и уменьшении концентрации до подпороговых значений эффект препарата сохраняется.

Для уменьшения риска развития толерантности к нитратам является соблюдение 8-12-часового «безнитратного» интервала в течение суток при регулярном применении нитровазодилататора. Поэтому рекомендуется прием нитропрепаратов осуществлять не чаще 2 раз в день, обеспечивая тем самым колебания уровней концентраций в сыворотке крови в течение суток со снижением на минимуме ниже терапевтически эффективного.

ВОЗМОЖНЫЕ СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ

ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Известные на сегодняшний день способы преодоления толерантности включают:

1) обеспечение прерывистого приема препарата в течение суток так, чтобы свободный период от поступления нитрата в кровь составил 10-12 ч. Было показано, что асимметричный прием невысоких доз ИС5МН с 17-часовым перерывом в течение суток не позволяет развиться толерантности и не вызывает синдрома «нулевого часа». Однако С.Ю. Марцевич указывает, что подобный режим приема нитратов может приводить к синдрому «рикошета» с появлением не только ангинозных приступов, но и эпизодов безболевой ишемии миокарда;

2) чередование в течение суток приема нитропрепаратов и антагонистов кальция. Это обосновано не только потребностью обеспечения перерыва в приеме нитропрепаратов, но и данными исследований, в которых действие нитратов объясняют опосредованным влиянием через цГМФ на вход и выход ионов кальция из цитоплазмы миоцитов;

3) введение донаторов SH-групп. Одним из наиболее эффективных донаторов SH-групп по способности превращать НТГ в NO является N-ацетилцистеин, благоприятный эффект которого зависит от его влияния на венозное русло кровообращения. В роли донаторов SH-групп может выступать ингибитор АПФ, содержащий SH-группу, - каптоприл, не обладающий самостоятельным антиангинальным эффектом по причине недостаточного освобождения эндотелийзависимого расслабляющего фактора атеросклерозированными сегментами коронарных сосудов;

4) комбинирование нитратов с ингибиторами АПФ без SH-груп- пы. Предполагают, что потенцирующее действие ингибиторов АПФ, не содержащих SH-группу при комбинированной терапии с нитратами, обусловлено в основном воздействием на продукцию контррегулирующих нейрогуморальных факторов, а также способностью стимулировать в эндотелии сосудов эндогенный синтез окиси азота и простациклина, благодаря вызываемому ингибиторами АПФ местному накоплению «эндогенного брадикинина, происходящего из эндотелия»;

5) сочетанную терапию нитратами и антагонистами кальция и/или блокаторами бета-адренергических рецепторов, используя дополнительное опосредованное воздействие добавляемых к лечению препаратов на цГМФ или нейрогуморальную регуляцию.

Альтернативные подходы:

1) применение молсидомина, активный метаболит которого SIN-1 опосредует антиангинальный эффект через активацию гуанилатциклазы. Выявлена значимая гемодинамическая активность молсидомина при уже развившейся толерантности к нитратам;

2) применение никорандила, оказывающего мощную вазодилатацию коронарных артерий без воздействия на предили постнагрузку, препарат дилатирует артериальные сегменты различного диаметра как малого, так и большого, увеличивает длительность нагрузки, время до возникновения ишемии, провоцируемой нагрузкой, умень-

шает число ангинозных болей и потребность в дополнительном приеме сублингвального НТГ. Никорандил обладает антитромбоцитарным эффектом, который обусловлен внутритромбоцитарным повышением уровни цГМФ, препарат ингибирует связывание фибриногена на поверхности тромбоцитов;

3) использование нового вазодилататора, сочетающего эффекты регулятора Na-каналов - KRN2391.

Синтезирован новый класс толерантно-резистентных нитратов - фуроксаны - вазодилататоры с большей тропностью к изолированным сегментам артерий и меньшей - для вен. Эффект препаратов коррелирован со способностью к освобождению окиси азота, которая оценивалась по степени активности цГМФ методом электроннорезонансной спектроскопии, что позволило выдвинуть гипотезу о стимулирующем влиянии фуроксана на растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечной стенке сосуда к спонтанному освобождению NO. Добавление N-ацетилцистеина не увеличивало релаксации сегментов сосуда, что говорит о тиолнезависимости расслабления. Присутствие ингибитора К-Са-каналов (тетрабутиламмония) достоверно увеличивало дилатирующий эффект. Предварительная обработка сосудистых сегментов ингибитором цитохрома Р450 (SKF525a) также уменьшала индуцированную фуроксаном релаксацию. Эти данные позволили предположить механизм вазодилатирующего эффекта фуроксана - как спонтанное высвобождение NO за счет ускоренной его биотрансформации в стенке сосуда и регулируемое взаимодействием с К-Са-каналами гладкомышечных клеток. Более того, предварительная экспозиция венозных сегментов в растворе глицерил-3-нитрата не изменяла вазодилатирующего эффекта фуроксана, что позволило предполагать отсутствие развития толерантности к препарату.

Очевидна толерантогенность самих нитратов. Контроль уровня концентрации активного вещества нитропрепарата в сыворотке пациента в течение суток с сохранением периода подпороговых концентраций привели к созданию ретардированных форм препаратов, обеспечивающих наименьшую вероятность развития толерантности.

Таким образом, нитраты могут быть более чем вазодилататорами, уменьшая ишемию и влияя на течение атеросклероза, они выступают в роли заместителя физиологической окиси азота эндотелия сосудов. Эти эффекты ослабляются при длительной терапии нитратами. Хотя

основа феномена толерантности к нитратам полностью не ясна, истощение SH-групп, нейрогуморальная активность, повышение объема плазмы в результате венодилатации могут играть при этом определенную роль.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Таблица 12.4

Лекарственные взаимодействия

Эфиры азотной кислоты (нитраты) - одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с первой дозы недостаточный, прием препарата повторяют через 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль - одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата. Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.

Профилактика приступов

стенокардии При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием. Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.
Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются. Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина. Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри). 2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря - трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг - минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Стенокардия	Препарат	Кратность приема	Продолжительность действия за сутки при однократном приеме
I - Обычная физическая активность не вызывает стенокардии Приступы возникают редко только при нагрузках высокой интенсивности	Нитроглицерин 0,5мг под язык или разбрызгивание 1-2 доз изокета перед нагрузкой аэрозоля в полости рта	При приступе или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию	Нитроглицерин-15 мин, изокетаэрозоль - до 15 часов
I I- Болезнь вызывает незначительные ограничения физическойактивности, ангинозные боли возникают при обычных нагрузках	Кардикет ретард 20 Кардикет ретард 40	1-3 раза 1-2 раза	5 часов до7 часов
III - заметное ограничение физической активности,стенокардия возникает при незначительнойфизической нагрузкеВ покое самочувствие хорошее	Кардикет ретард40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	2-3 раза 1-2 раза однократно	6-7 часов 8 часов 14-15 часов
IV - любая физическая нагрузка затруднена из-за ангинозных болей,стенокардия может даже в покое	Кардикет ретард 40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	3-4 раза 2-3 раза однократно	до 6 часов до 8 часов 14-15 часов

Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 - 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки.

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) - основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата - монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) - лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

Механизм действия нитратов

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) - мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства - молсидимин (корватон, сиднофарм) - относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Препарат, способ применения	Разовая доза, мг	Начало действия, мин	Время действия эффекта

Таблетки под язык
Аэрозоль в ротовую полость
Депо-таблетка внутрь
2% мазь (крем) накожно
Пластырь (диск) накожно
Изосорбит-динитрат
Таблетки под язык
Аэрозоль в ротовую полость
Депо-таблетка внутрь
Ретард-таблетки (капсулы)
10% мазь на кожу
Аэрозоль на кожу
Изосорбид-5-мононитрат
Обычная таблетка
Ретард-таблетки (капсулы)
Молсидомин

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения	Связь с белками, %		Способы введения	Метаболзим
Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн	100 10 20 25-30					Печень, стенка кишечника
Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь				60 хв 4 хв
Изосорбида динитрат
Молсидомин

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля - нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза - до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу , чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо - сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта - за щеку) - динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) - изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) - изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

таблетки - мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
капсулы ретард - оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов - головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация - ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней. Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп - ацетилцистеина, каптоприла).

Противопоказания для использования нитратов

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт ст., Диастолическое АД <60 мм рт ст), выраженная анемия, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы, мозговой инсульт (даже анамнестический).

Взаимодействие лекарств

Атропин, фенобарбитал, питуитрин, муколитики существенно снижают эффект нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, хинидин, новокаинамид, антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие нитратов.

Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ишемической болезни сердца нитраты и молсидомин используют в комплексной терапии с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, так как при этом достигается устранение и уменьшение рефлекторной тахикардии, потенцирование антиангинального эффекта.

Нецелесообразно сочетать препараты нифедипина короткого действия с нитратами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения артериального давления и провокации рефлекторной тахикардии. Ацетилсалициловая кислота ведет к повышению уровня нитроглицерина в крови и усиление его действия. Нитроглицерин может ослаблять действие гепарина, который вводится внутривенно, что требует коррекции дозы.

Органические нитраты ввели в клиническую практику еще в 19 веке. В 1879 г. была опубликована статья доктора Мюррела, который предложил использовать нитроглицерин для устранения приступов стенокардии.

С учетом значительной распространенности ишемической болезни на сегодняшний день очень высока актуальность рассматриваемых медикаментозных средств. До настоящего момента нитроглицерин и иные лекарства, созданные на его основе, а также близкие к ним медикаменты изосорбида моно- и динитрата считаются наиболее эффективными антиангинальными препаратами.

Антиангинальный эффект органических нитратов связан с увеличением поставки кислорода к сердечной мышце и одновременно - с уменьшением ее потребности в нем.

Механизм действия

Несмотря на такой долгий опыт использования, механизм антиангинального и сосудорасширяющего воздействия нитратов был установлен относительно недавно. Он заключается в миотропном и нейротропном воздействии основных компонентов.

При попадании в организм от молекулы нитратов отделяется группа NO, аналогичная эндотелиальному релаксирующему фактору. Она активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровней циклического гуанозинмонофосфата, накопление которого способствует развитию дефосфорилирования миозина и уменьшению проникновения в клетки ионов кальция, в результате чего наблюдается расслабление гладких мышц сосудистых стенок. Это можно отметить также в мочевыводящих, дыхательных путях, пищеварительном тракте. Воздействуя на структуры головного мозга, нитраты способствуют блокировке центральных отделов коронаросуживающих рефлексов, и ослаблению симпатического контроля сердечно-сосудистой системы.

Известно, что органическим веществом является крахмал. Известковая вода и нитрат серебра к таковым не относятся.

Антиангинальная эффективность нитратов

Для антиангинальной эффективности имеют значение не только кратковременное и непостоянное расширение коронарных сосудов и усиление кровотока по ним, но еще и гемодинамическая разгрузка сердечной мышцы, которая приводит к ослаблению работы сердца и его потребностей в кислороде. В результате расширения вен ограничивается возврат венозной крови к органу (снижение преднагрузки, давления внутри желудочков, напряжения их стенок), а расширение артерий снижает уровень сопротивления сердечному выбросу (снижение постнагрузки, сопротивление сердечному выбросу, расход энергии и потребление миокардом кислорода).

Благоприятное воздействие на трофику миокарда

Кроме того, органические нитраты благоприятно воздействуют на трофику миокарда, активность ферментов дыхания, электролитный обмен, увеличивают электрическую стабильность мышцы сердца, предупреждая развитие аритмии. Огромное значение имеет также свойство этих веществ понижать давление, благодаря чему они используются при недостаточности левого желудочка.

Медикаментозные препараты

Близкие к органическим нитратам медицинские вещества нитриты, молсидомин) также оказывают нитроксидергическое воздействие.

Они имеют общеизвестные отличия в фармакокинетических параметрах и показаниях к использованию (нитроглицерин применяется главным образом для устранения приступов стенокардии, другие медикаменты - для предупреждения их развития). Побочные реакции отдельных медицинских средств обусловлены в основном общим для всей категории этих лекарств механизмом воздействия, и потому весьма однотипны.

Классификация органических нитратов

Все такие лекарственные средства подразделяются на четыре основных категории:

препараты нитроглицерина;
медикаменты на основе изосорбида динитрата;
препараты изосорбида мононитрата;
нитратоподобные медикаменты.

Медикаменты на основе нитроглицерина имеют длительный период действия. К ним относятся: «Сустонит», «Сустак», «Нитронг», «Тринитролонг», «Нитродерм».

Лекарства на основе изосорбида динитрата имеют короткий период действия.

В группу органических нитратов входят такие медикаментозные средства, как «Изо-Мик», «Нитросорбид» и «Изодинит».

Медикаменты на основе изосорбида мононитрата отличаются длительной эффективностью, и их перечень включает в себя такие препараты, как «Моночинкве Ретард», «Моно Мак Депо».

К нитратоподобным лекарственным средствам относятся «Молсидомин», «Амилнитрит» и натрия нитропруссид.

Как применяются органические нитраты при гипертонии?

Лечение артериальной гипотензии

Большое клиническое значение играет понижение давления более чем на 15 мм рт. ст. от начального уровня. Заболевание обусловлено выраженным вазодилатирующим действием нитратов. При существенном снижении артериального давления возможно снижение кровоснабжения всех органов, в том числе сердца. Для предотвращения развития выраженной гипотензии рекомендуется использование нитроглицерина в положении сидя или лежа с поднятыми ногами.

Прием этого вещества в положении стоя может спровоцировать и ослабление антиангинального эффекта, поскольку резкое уменьшение притока крови способствует ослаблению коронарного кровотока. В таких случаях возможно возникновение синдрома обкрадывания, что представляет собой усиление ишемии сердечной мышцы, особенно у пациентов со стенозирующим распространенным атеросклерозом коронарных сосудов.

Резкое снижение давления способен провоцировать препарат органических нитратов на основе нитропруссида натрия, который используется внутривенно капельно при развитии гипертонических кризов, отеке легких, преэклампсии, расслаивающей аневризме аорты, эклампсии, а также управляемой гипотензии в процессе оперативных вмешательств.

Противопоказания

Данная побочная реакция обусловливает такие противопоказания к применению нитроглицерина и прочих органических нитратов, как артериальная гипотензия при систолическом давлении менее 90 мм рт. ст., и диастолическом - менее 60 мм рт. ст.; шок, коллапс.

Лекарственное взаимодействие

Способность органических нитратов понижать давление усиливается в случае их сочетания с иными сосудорасширяющими медикаментозными средствами, спиртными напитками, наркотическими анальгетиками. Отдельно необходимо отметить их несовместимость с силденафилом («Виагра»). Данный медицинский препарат тоже воздействует через оксид азота, и возникает потенцирование сосудорасширяющих эффектов с глубокой гипотензией и даже смертельным исходом.

Побочные эффекты органических нитратов

Нитраты могут вызывать следующие негативные явления:

Ортостатический коллапс. Чаще всего данный побочный эффект провоцирует нитроглицерин. Механизм данного патологического состояния связан с уменьшением венозного возврата к сердцу, что уменьшает уровень кровоснабжения головного мозга при принятии вертикального положения. Поэтому, после приема препарата пациенту необходимо делать это медленно и аккуратно.
Тахикардия, которая является основным побочным эффектом органических нитратов и оказывает барорефлекторные эффекты, которые заключается в понижении парасимпатического контроля сердечных сокращений в качестве ответной реакции на расслабление сосудистых стенок. Тахикардия иногда бывает особенно выражена при самостоятельной терапии нитратами. В случаях их одновременного применения с препаратами, которые вызывают брадикардию: блокаторами кальциевых каналов из категории фенилалкиламинов («Верапамил»), β-адреноблокаторами и дигидропиридинов («Амлодипин», «Никардипин» и т.д.) - этот побочный симптом нивелируется.
Брадикардия, являющаяся довольно редким побочным эффектом, который возникает иногда при внутривенных инъекциях нитроглицерина на фоне сильного снижения давления. Основная причина этого патологического состояния состоит в усилении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции этого явления может применяться атропин.
Головная боль - симптом, который часто встречается после приема органических нитратов. Эта реакция может длиться от 20 минут до нескольких часов, сопровождаться головокружением, иметь пульсирующий характер, особенно у пациентов с церебральным атеросклерозом. Цефалгия связана с отрицательным влиянием органических нитратов на церебральную гемодинамику. Следствием этого является снижение кровотока в мозге, кислородное голодание мозга, увеличение внутричерепного давления, расширение стенок вен внутри черепа, которое является причиной болевых ощущений.
Повышение внутриглазного давления, что бывает непостоянным побочным симптомом нитратов. В связи с этим противопоказанием для их использования считается глаукома.

Дозировки медикаментов

«Нитроглицерин» применяется следующим образом:

капсулы с 1 % масляным раствором в дозе 0,001 и 0,0005 г;
таблетки по 0,0005 г;
аэрозоль для сублингвального использования - 0,0004 г;
спиртовой раствор - по 1-2 капли на сахар.

Для предотвращения приступов стенокардии применяются таблетки пролонгированного воздействия для приема внутрь - «Нитронг», «Нитрограну-лонг», «Сустак форте». Список органических нитратов довольно обширный. После приема этих медикаментов действие основного элемента начинается через 120 мин и продолжается около 6 часов. Применяются эти средства также по трансдермальной терапевтической системе - специальные пластыри («Депонит»), которые наклеивают на кожу на 12 часов (пластырь выделяет в день 0,0005 г вещества).

Изосорбида динитрат вводится сублингвально, его действие развивается спустя 3-5 минут, при пероральном применении - через 15-30 мин. Дозировка составляет одну таблетку однократно, дальнейшее применение определяется схемой терапии, установленной специалистом. Несмотря на широкое применение данного медицинского препарата в современной медицинской практике, его прием лучше всего согласовывать с врачом, в связи с выраженным клиническим эффектом и возможными побочными реакциями.

В.П. ЛУПАНОВ , д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России

В статье рассматривается фармакология нитратов и их место в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Показаны механизмы действия органических нитратов, особенно короткодействующего дозированного спрея изосорбида динитрата (ИД). Анализируются показания и противопоказания к его применению при различных формах ИБС.

Первыми лекарственными средствами для лечения стенокардии являются нитраты -- препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой . До момента появления b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление в последнее время других эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС .

Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект . Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии. В последнее время созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины), продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМ), являющийся естественным метаболитом ИД.

Классификация органических нитратов :

I. Органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии:

А. Группа нитроглицерина: сублингвальные -- таблетки НГ; раствор нитроглицерина спиртовой; капли Вотчала (содержат в своем составе нитроглицерин и ментол); спрей -- Нитроспрей и др.
Б. Группа изосорбида динитрата: Изокет спрей и др.
II. Органические нитраты короткого действия:
А. Группа изосорбида динитрата: таблетки для сублингвального применения: Изо Мак 5 мг и др.; таблетки для приема per os: Нитросорбид, Изодинит и др.
Б. Группа изосорбида-5-мононитрата: Моно Мак; Эфокс и др.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в т. ч. и дилатация емкостных вен. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и дистолического давления в левом желудочке (ЛЖ); уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что снижает постнагрузку ЛЖ и давление его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Нитраты вызывают вазодилатацию артериол и вен, что составляет основу для симптоматического улучшения стенокардии напряжения за счет воздействия активного компонента этих препаратов - оксида азота (NO) -- и путем уменьшения преднагрузки .

По продолжительности действия нитраты делят на препараты (таблетки, аэрозоли) короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки, капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч).

Фармакокинетика

По пути поступления в организм различают нитраты, всасывающиеся через слизистую оболочку рта или в желудочно-кишечном тракте, для накожного и внутривенного применения (табл. 1 ). По лекарственным формам: таблетки, капсулы, спреи, мази, пластыри, растворы и др. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая всасываемость через кожу и слизистые оболочки капсул НГ объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры трех основных органических нитратов
Показатель	Нитроглицерин	Изосорбида динитрат	Изосорбида-5-мононитрат
Системная биодоступность,% при приеме под язык при приеме внутрь при накожном применении	30-80 0--10 75	30--10 20--30 10-30	Низкая 100 Низкая
Период полужизни в плазме крови	2--4 мин	40--90 мин	4--5 ч
Плазменный клиренс	50--70 л/мин	4 л/мин	0,11 л/мин
Активные метаболиты	1,2- и 1,3- глицерола динитраты	Изосорбида 5- и 2- мононитраты	Нет
Способы элиминации		Денитрация + образование глюкуронидов	Денитрация (80%) + образование глюкуронидов (20%)

Показания к назначению и дозировка

Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения . Существуют органические нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность в каждом конкретном случае подобрать индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой -- свести к минимуму риск побочных эффектов.

В таблице 2 показаны основные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы.

Таблица 2. Лекарственные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы
Препарат, лекарственная форма	Разовые дозы	Кратность приема	Начало/продолжительность действия
Нитроглицерин (сублингвальные таблетки, капсулы)	0,3--0,6 мг	1--3 раза в течение 15 мин	1,5--2 мин/10--30 мин
Нитроглицерин (аэрозоль, под язык)	0,4 мг (одна ингаляция)	По потребности	2 мин/20--30 мин
Изосорбида динитрат (сублингвальные таблетки)	2,5--10 мг	По потребности	5--10 мин/1--2 ч
Изосорбида динитрат (аэрозоль, Изокет-спрей)	1,25 мг (одна ингаляция)	По потребности	0,25--1,0 мин/1--2 ч
Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) таблетки	6,4 мг	3 раза в день	2--5 мин/3--5 ч
Нитроглицерин (буккальные пластины на десну)	1, 2, 3 и 5 мг	2 или 3 раза в день	2--5 мин/3--5 ч
Изосорбида динитрат (внутрь)	10--40 мг	2 или 3 раза в день	15 мин/4--6 ч
Изосорбида динитрат пролонгированный (внутрь)	40--120 мг	Один раз в день	Приблизительно 60 мин/10--12 ч
Изосорбида-5-мононитрат (внутрь)	20 мг	Дважды в день	30 мин/5--7 ч
Изосорбида -5-мононитрат пролонги-рованный (внутрь)	50--100 мг	Один раз в день	Приблизительно 60 мин/10--16 ч
Нитроглицерин в форме мази 2%, накожно	0,5-2,0 дюйма (1 дюйм = 2,54 см)	Дважды в день	15 мин/8 ч
Накожный пластырь с нитроглицерином	0,2-0,8 мг/ч (10 мг/сут)	1 раз в день	30 мин/8--24 ч (необходим 12-часовой интервал)

Для правильной терапии нитратами необходимо знать точный диагноз, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения .

Нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии напряжения . Основным представителем этой группы органических нитратов является нитроглицерин . Препарат оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект НГ обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим действием на сосуды, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием НГ уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Происходит также разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови, уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты. Наряду с ослаблением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС .

Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально) помогает прервать приступ стенокардии примерно на 1 ч в связи с тем, что динитрат должен подвергнуться трансформации в мононитрат в печени, чтобы проявить свое антиангинальное действие (примерно через 3--4 мин., что больше, чем при приеме НГ). После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты сохраняются на протяжении нескольких часов, что обеспечивает более длительную защиту от стенокардии, чем после приема НГ сублингвально.

Изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет-спрей) для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки с успехом применяется для купирования приступов стенокардии перед физической или эмоциональной нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию . Для этого нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг ИД. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой приступ, то можно повторить впрыскивание с интервавлом 30 с один или два раза на фоне задержки дыхания. Если сохраняется болевой приступ, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание аэрозоля с интервалом через 30 с еще один или два раза на фоне задержки дыхания.

Дозированный спрей изосорбида динитрата (Изокет) . Одна доза раствора препарата содержит 1,25 мг ИСДН. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект появляется через 1--3 мин и продолжается 90--120 мин. Способ применения: поднести Изокет-спрей вплотную ко рту, держа флакончик вертикально. Сделать глубокий вдох, выдохнуть. Далее -- вспрыснуть 1 дозу (нажать на распылитель) в рот (при этом может появиться легкое жжение языка). После принятия 1 дозы закрыть рот и в течение 30 с дышать через нос. При каждом нажатии на распылитель равное количество раствора распылятся в виде мельчайших капель. Препарат легко проникает сквозь слизистую оболочку рта и в считанные секунды попадает в кровоток. Изокет-спрей не содержит фреона, безвреден для окружающей среды. Еще одним его преимуществом является прозрачность флакончика, позволяющая вовремя заметить необходимость замены.

Показания к применению спрея изосорбида динитрата: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность.

Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно вспрыснуть в рот 1--3 раза с интервалом 30 с между вспрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Разовую дозу из 3 вспрыскиваний для купирования приступа можно увеличить только по настоятельной рекомендации врача.

Фармакодинамика нитратов представлена в таблице 3 .

Таблица 3. Нитраты и нитратоподобные препараты при стабильной стенокардии
Действующее вещество	Длительность действия	Препарат	Обычная дозировка
Нитроглицерин (глицерилтринитрат)	Короткодействующие	Нитроспрей Нитроминт Нитрокор	0,3--1,5 мг под язык при приступах стенокардии 1,25--3,75 мг под язык
Нитроглицерин (глицерилтринитрат)	Длительно действующие	Нитронг-форте	6,5--13 мг 2--4 р/сут
Изосорбида динитрат	Короткодействующие	Кардикет-спрей	1--3 вспрыскивания в рот (доза 1,25 ИД)
		Кардикет 20 Изо Мак 20 Нитросорбид	20--80 мг/сут
	Длительно действующие	Кардикет 40, 60,120 Изо Мак ретард	40--120 мг/сут
Изосорбида мононитрат	Умеренной продолжительности	Моночинкве Мононит Моносан	40-120 мг/сут
Изосорбида мононитрат	Длительно действующие	Моночинкве ретард Оликард ретард Эфокс лонг Моно Мак Депо Пектрол	40--240 мг/сут
Молсидомин	Умеренной продолжительности	Корватон, Сиднофарм Диласидом	4--12 мг/сут 2--4 мг 2--3 р/сут
Молсидомин	Длительно действующие	Диласидом ретард	8 мг 1--2 р/сут.

Изокет-спрей у больных стенокардией можно принимать профилактически в тех случаях, когда есть основания ожидать приступ стенокардии, например при физической активности после еды, эмоциональном стрессе, сексуальной активности, в случае выхода на улицу в холодную погоду, при стенокардии, возникающей при больших и средних нагрузках.

Под толерантностью (или привыканием) понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота (NO), ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие . Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Толерантность (привыкание) как одну из потенциальных проблем можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Оказалось также, что если нитраты продленного действия назначаются не постоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7--10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (это касается больных стенокардией напряжения 1-го или 2-го функционального классов), когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для таких больных удобна аэрозольная форма нитратов.

Больные I функционального класса (ФК). Приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект: таблетки, капсулы, аэрозоли НТ и ИД. Такие формы следует принимать за 5--10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта, можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III--IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10--12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Т. к. приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с b-блокаторами.

Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни -- интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие больного и отражающий его физические, социальные, когнитивные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при улучшении качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей -- повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. У многих больных стабильной стенокардией из-за периодически возникающих приступов, ведущих к значительным ограничениям в повседневной жизни, качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, наличия психических расстройств. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено.

У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты применяются при различных формах ИБС:

Нестабильная стенокардия (НС) . Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя.
При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1--3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин -- еще дополнительную дозу (только под контролем врача).
Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов.

Применение нитратов при инфаркте миокарда показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД < 90 мм рт. ст. или при его снижении более 30 мм рт. ст. от исходного, выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин) или тахикардии (ЧСС >100--110 уд/мин).

При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

Противопоказания к применению нитратов

Их можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов

Побочные эффекты, затрудняющие использование нитратов (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией, встречаются и при приеме короткодействующих нитратов. Артериальная гипотония является наиболее серьезным, а головная боль -- наиболее частым побочным эффектом нитратов.

Головные боли могут сниматься аспирином, однако они же могут привести к потере приверженности к лечению и даже к отказу от приема нитратов.

Во время терапии нитратами принятие алкоголя может провоцировать или усилить гипотонию.

У части больных может отмечаться неэффективность лечения нитратами в связи с резистентностью к действию оксида азота или непереносимостью нитратов.

Потенциальным осложнением при приеме пролонгированных нитратов является ухудшение эндотелиальной дисфункции, в связи с чем распространенная практика обязательного назначения пролонгированных нитратов в качестве препаратов первой линии у пациентов со стенокардией напряжения нуждается в пересмотре .

Лекарственные взаимодействия нитратов. В основном они носят фармакодинамический характер, заключаются в усилении вазодилатации, вызванной антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), ингибиторами АПФ.

Сапроптерин -- кофактор синтеза оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сапроптерин-содержащих лекарственных препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая донаторы NO -- нитроглицерин, ИДН, ИМН и др.

Следует отметить, что при одновременном приеме нитратов с селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил и др.), назначаемых в связи с эректильной дисфункцией или для лечения легочной гипертензии, может возникнуть неконтролируемая артериальная гипотензия и появление ишемии миокарда вследствие резкого уменьшения кровотока в стенозированных коронарных артериях. Силденафил уменьшает АД приблизительно на 8,4/5,5 мм рт. ст. и намного больше при совместном приеме с нитратами. В случае неумышленного назначения комбинации ингибитора ФДЭ-5 и нитрата для скорой помощи могут потребоваться агонисты a-адренергических рецепторов или даже норадреналин. Нитраты нельзя назначать с блокаторами a1-адренорецепторов (празозин). У мужчин с заболеваниями предстательной железы, принимающих тамсулозин (блокатор a1А- и a1В-адренорецепторов), нитраты назначить можно. С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.

Заключение

Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать Изокет-спрей нитрат короткого действия для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной ИБС. При применении Изокет-спрея значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни.

Наличие приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний является показанием к назначению нитратов. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца.

Изокет-спрей с успехом используется для лечения различных форм ИБС. Он оказывает выраженное антиангинальное действие, если назначается в адекватной дозе, и улучшает качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность.

Нитраты в виде аэрозолей могут использоваться в качестве основных антиангинальных средств у больных с нетяжелым течением стенокардии (I--II ФК). Применение Изокет-спрея в форме аэрозоля позволяет ускорить начало действия активного вещества и сократить время купирования приступа по сравнению с таблетками для сублингвального приема.

Нитраты обладают способностью лишь предупреждать и купировать приступы стенокардии и не влияют на течение самой ИБС (влияние нитратов на прогноз больных ИБС не доказано). Поэтому пациентам с ИБС, помимо нитратов, необходим прием ряда других препаратов: b-блокаторов, статинов, аспирина, ингибиторов ИБС.

Литература

1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet, 1879; 1: 80-81.
2. Thadani U, Lipicky RJ. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther, 1994, 8(4): 611-623.
3. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther, 2002, 16(6): 511-514.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74-82.
5. Kimch A, Amsterdam E et al. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral sprey: a new and after therapeutic modality in angina pectoris. Circulation, 1983, 67: 124-127.
6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Сравнительная эффективность, безопасность, кардиогемодинамические эффекты аэрозоля изосорбида динитрата и сублингвальных таблеток нитроглицерина. Тер. архив, 1998, 3: 69-72.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 198-203.
8. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 3: 38-54.
9. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014, 63(3): 105-113.
10. Лупанов В.П. Нитраты. Руководство по кардиологии в четырех томах. Под ред. акад. Чазова Е.И. Изд. «Практика», 2014, 4: 688-703.
11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.
12. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinicаl usefulness of nitroglycеrin, isosorbide dinitrate, isosorbide -5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 38(1): 35-51.
13. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (4): 287-301.
14. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015, глава 10: 106-122.