Иммунодефицитные состояния или иммунодефицит – группа различных патологических состояний, характеризующиеся нарушением работы иммунитета человека, на фоне чего инфекционные и воспалительные процессы повторяются намного чаще, протекают тяжело, а продолжаются они дольше, чем обычно. На фоне иммунодефицита у людей любой возрастной группы формируются тяжёлые заболевания, трудно поддающиеся лечению. Из-за протекания данного процесса могут формироваться раковые новообразования, несущие угрозу для жизни.

Такое состояние, в зависимости от причин возникновения, может быть наследственным и приобретённым. Это означает, что болезнь нередко поражает новорождённых детей. Вторичный иммунодефицит формируется на фоне множества факторов, среди которых – травмы, хирургические вмешательства, стрессовые ситуации, голод и рак. В зависимости от типа заболевания, могут проявляться различные симптомы, свидетельствующие о поражении внутренних органов и систем человека.

Диагностика нарушения работы иммунитета основывается на общих и биохимических анализах крови. Лечение индивидуальное для каждого пациента, и зависит от факторов, повлиявших на возникновение данного состояния, а также степени проявления характерных признаков.

Этиология

Причин возникновения иммунодефицитного состояния существует множество, и они условно делятся на несколько групп. Первую составляют генетические нарушения, при этом заболевание может проявляться с рождения или в раннем возрасте. Во вторую группу входят осложнения от широкого спектра патологических состояний или болезней.

Существует классификация иммунодефицитных состояний, разделяющаяся в зависимости от факторов, из-за которых сформировалось данное состояние:

• первичный иммунодефицит – обусловлен генетическим нарушением. Может передаваться от родителей к детям или возникает по причине генетической мутации, отчего фактор наследственности отсутствует. Такие состояния зачастую диагностируются в первые двадцать лет жизни человека. Врождённый иммунодефицит сопровождает пострадавшего на протяжении всей жизни. Зачастую приводит к летальному исходу, из-за различных инфекционных процессов и осложнений от них;
• вторичный иммунодефицит – последствие от многих состояний и заболеваний. Заболеть таким типом расстройства иммунитета может человек по указанным выше причинам. Встречается в несколько раз чаще, нежели первичный;
• тяжёлый комбинированный иммунодефицит – наблюдается крайне редко и является врождённым. Дети погибают от данного типа заболевания на первом году жизни. Это обусловлено уменьшением количества или нарушением функционирования Т и В лимфоцитов, которые локализуются в костном мозге. Этим комбинированное состояние отличается от первых двух типов, при которых поражается только один вид клеток. Лечение такого расстройства успешно только в том случае, если оно было выявлено своевременно.

Симптомы

Поскольку классификация заболевания включает в себя несколько типов расстройства, то в зависимости от формы будет отличаться выражение специфических симптомов. Признаками первичного иммунодефицита являются частые поражения организма человека воспалительными процессами. Среди них:

• абсцесс;

Помимо этого, иммунодефицит у детей характеризуется наличием проблем с пищеварением – отсутствием аппетита, постоянной диареей и рвотой. Наблюдаются задержки в росте и развитии. К внутренним проявлениям данного типа заболевания относятся – и селезёнки, изменения состава крови - уменьшается количество и .

Несмотря на то что первичный иммунодефицит зачастую диагностируется в детском возрасте, существует несколько характерных признаков, говорящих о том, что у взрослого человека может быть данный тип расстройства:

• частые приступы отита, гнойного характера, и синусита более трёх раз за год;
• тяжёлое протекание воспалительного процесса в бронхах;
• повторяющиеся воспаления кожи;
• часто повторяющаяся диарея;
• возникновение аутоиммунных заболеваний;
• перенесение не менее двух раз в год тяжёлых инфекционных процессов.

Симптомами вторичного иммунодефицита являются те признаки, которые характерны для недуга, его спровоцировавшего. В частности, отмечается симптоматика поражения:

• верхних и нижних дыхательных путей;
• верхних и более глубоких слоёв кожного покрова;
• органов ЖКТ;
• мочеполовой системы;
• нервной системы. При этом человек чувствует хроническую усталость, которая не проходит даже после продолжительного отдыха.

Нередко у людей наблюдается незначительное повышение температуры тела, судорожные припадки, а также развитие генерализированных инфекций, которые поражают несколько внутренних органов и систем. Такие процессы представляют угрозу жизни человека.

Комбинированные иммунодефициты характеризуются наличием у детей задержки физического развития, высоким уровнем восприимчивости к различным инфекционным и воспалительным процессам, хронической диареи.

Осложнения

В зависимости от типа заболевания могут развиваться разные группы последствий несвоевременного лечения основного расстройства. Осложнениями иммунодефицита у детей могут быть:

• повторяющиеся с высокой частотой различные инфекционные процессы, вирусной, грибковой или бактериальной природы;
• формирование аутоиммунных расстройств, во время которых иммунная система действует против организма;
• высокая вероятность возникновения различных заболеваний сердца, органов ЖКТ или нервной системы;
• онкологические новообразования.

Последствия от вторичного иммунодефицита:

• пневмонии;
• абсцессы;
• заражения крови.

Вне зависимости от классификации заболевания, при поздней диагностике и лечении наступает летальный исход.

Диагностика

Люди с иммунодефицитными состояниями имеют ярко выраженные признаки того, что болеют. Например, болезненный внешний вид, бледность кожи, наличие заболеваний кожи и ЛОР-органов, сильный кашель, воспалённые глаза с повышенным слезоотделением. Диагностика в первую очередь направлена на выявление типа заболевания. Для этого специалисту необходимо провести тщательный опрос и осмотр пациента. Ведь от того, каким является заболевание, приобретённым или наследственным, зависит тактика лечения.

Основу диагностических мероприятий составляют различные исследования крови. Общий анализ даёт информацию о количестве клеток иммунной системы. Изменение количества любого из них, говорит о наличии иммунодефицитного состояния у человека. Для определения вида расстройства проводится исследование иммуноглобулинов, т. е. количества белков в крови. Осуществляется исследование функционирования лимфоцитов. Кроме этого, проводится анализ на подтверждение или отрицание генетической патологии, а также наличие ВИЧ. После получения всех результатов анализов специалист устанавливает окончательный диагноз – первичный, вторичный или тяжёлый комбинированный иммунодефицит.

Лечение

Для выбора наиболее эффективной тактики терапии первичного иммунодефицита, необходимо определить на этапе диагностики область, в которой возникло нарушение. При недостаточности иммуноглобулинов пациентам назначают инъекции (на протяжении всей жизни) плазмы или сыворотки крови от доноров, которые содержат необходимые антитела. В зависимости от тяжести расстройства, периодичность внутривенных процедур может составлять от одной до четырёх недель. При осложнениях данного типа заболевания назначают антибиотики, в комбинации с приёмом антибактериальных, противовирусных и противогрибковых медикаментов.

Профилактика

Поскольку врождённый иммунодефицит формируется на фоне генетических нарушений, избежать его профилактическими мероприятиями невозможно. Людям, необходимо придерживаться нескольких правил, для избегания повторения инфекций:

• не проводить длительное применение антибиотиков;
• своевременно проходить вакцинации, рекомендованные специалистами;
• тщательно выполнять все правила личной гигиены;
• обогатить рацион питания витаминами;
• отказаться от контактов с простуженными людьми.

Профилактика вторичного иммунодефицита включает в себя – вакцинацию, в зависимости от назначений врача, защищённые сексуальные контакты, своевременное лечение хронических инфекций, занятие умеренными физическими упражнениями, рациональный режим питания, прохождение курсов витаминотерапии.

При возникновении любых проявлений иммунодефицитных состояний, необходимо немедленно обращаться за консультациями к специалисту.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты имеют более широкое распространение в сравнении с врожденными иммунодефицитами. Приобретенные иммунодефициты могут быть результатом воздействия факторов окружающей среды и эндогенных субстанций. Факторы, ответственные за индукцию вторичных иммунодефицитов, включают в себя возбудителей инфекционных и инвазионных болезней, фармакологические вещества, эндогенные гормоны. Они могут быть результатом спленектомии, старения организма, неправильного питания, развития опухолей и радиоактивного облучения.

Инфекционные агенты. Вирус чумы собак, парвовирус собак, вирус панлейкопении кошек, вирус лейкемии кошек, вирус иммунодефицита кошек и другие вирусы индуцируют подавление клеточного звена иммунного ответа. Такие болезни, как демодекоз, эрлихиоз и системные грибковые болезни, также сопровождаются глубокой иммуносупрессией.

Фармакологические вещества. Кортикостероиды и различные антиопухолевые препараты являются наиболее распространенными фармакологическими агентами, индуцирующими иммуносупрессию. Такие препараты, как хлорамфеникол, сульфаметоксипиридазин, клиндамицин, дапсон, линкомицин, гризеофульвин, также связаны с иммуносупрессией.

Эндогенные гормоны. Гиперадренокортицизм, дефицит гормона роста, сахарный диабет и гиперэстрогенизм ассоциированы с приобретенными иммунодефицитными болезнями. Гиперадренокортицизм проявляется подавлением иммунных функций вследствие увеличения глюкокортикоидов, тогда как дефицит гормона роста вызывает иммунодефицитное состояние,связанное с торможением созревания Т-лимфоцитов за счет подавления развития тимуса. Пациенты с сахарным диабетом проявляют предрасположенность к кожным, системным и инфекциям мочеполового тракта, которые могут быть напрямую связаны со снижением концентрации сывороточного инсулина или с гликемией. Иммуносупрессивный эффект гиперэстрогенизма подобен таковому при лейкопении.

3.1. ИММУНОСУПРЕССИЯ, ИНДУЦИРУЕМАЯ ВИРУСАМИ

То, что вирусы могут влиять на показатели иммунитета, было обнаружено von Pirquet еще в 1908 году, когда он показал, что коревая инфекция задерживает развитие гиперчувствительности замедленного типа у пациентов, у которых был нормальный ответ на введение антигенов из микобактерий. Таким образом, von Pirquet был первым кто внес иммунологический аспект объяснения в проявлении повышенной чувствительности к суперинфекциям пациентов с вирусными заболеваниями. Следующим сообщением (1919г.), подтвердившим эту гипотезу, явилось то, что вирус инфлюэнцы также подавляет реакцию организма на туберкулин. В течение последующих 40 лет не было публикаций о влиянии вирусов на иммунную систему. С начала 1960 года появились данные о том, что онкогенные вирусы обладают иммуносупрессивным действием. Old и коллеги были первыми в этом вопросе, а затем пять лет спустя Good с соавторами представили первую систематизированную оценку супрессии антител, вызываемой вирусом лейкемии мышей. В течение конца 1960-х и начала 1970-х наблюдался бум в этой области: появилось большое количество сообщений, подтверждающих концепцию подавления иммунитета онкогенными вирусами. Причем было показано, что угнетается как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета. Изучение многих неонкогенных вирусов показало, что они также проявляют иммуносупрессивную активность. Многие исследователи рассматривали иммуносупрессию, обусловленную вирусами, как важный фактор, вызывающий персистентные инфекции, ведущие к хроническим заболеваниям и к формированию опухолей. Однако, в середине 70-х количество исследований в этой области вирусологии резко сократилось, и их возрождение относится к 80-м годам. При этом авторы пытались выяснить молекулярные механизмы, обуславливающие вирус-индуцированную иммуносупрессию. Таким образом, "наука" об изучении взаимоотношений между вирусом и иммунитетом не является новой. Активизация исследований в этой области наметилась в последние годы. Этому способствовало открытие и изучение вируса иммунодефицита человека.

Вирусы могут препятствовать развитию иммунного ответа несколькими путями:

• непосредственно лизировать лимфоидные клетки (например, вирус кори и вирус чумы собак);
• инфицировать лимфоциты и различными путями нарушать их функции (например, вирус лейкоза крс);
• продуцировать вирусные субстанции, которые могут непосредственно препятствовать антигенному распознаванию или клеточной кооперации (например, вирус лейкемии кошек);
• вторично индуцировать иммуносупрессию образованием большого количества иммунных комплексов (например, вирус инфекционного перитонита кошек).

Вирус чумы собак (CDV), вирус лейкемии кошек (FeLV), парвовирусы вызывают вирус-индуцированную иммунную дисфункцию через различные механизмы.

Вирусная коревая инфекция у человека может индуцировать временное состояние иммуносупрессии за счет разрушения Т-лимфоцитов в Т-зависимых зонах лимфоидных структур. Это обусловлено наличием специфических рецепторов вируса кори на поверхности Т-клеток.

Вирус чумы собак тесно связан с вирусом кори, и хотя наличие эквивалентных вирусных рецепторов на поверхности Т-клеток собак не доказано, имеются убедительные клинические и экспериментальные данные, показывающие, что этот вирус также вызывает состояние временной иммуносупрессии. В результате инфицирования им собак-гнотобиотов наблюдается атрофия тимуса с генерализованным лимфоидным истощением, приводящее к лимфопении. При этом нарушается бласттрансформация лимфоцитов in vitro, однако способность отторгать аллогенный кожный трансплантат не изменяется. Степень лимфоидного истощения, и, следовательно, появление Т-клеточной иммуносупрессии коррелирует с исходом болезни. Более сильно поражены животные, у которых отсутствует ответ на внутрикожное введение ФГА, они быстро погибают от энцефалитов, в то время как животные, сохранившие Т-клеточный иммунный ответ, часто выздоравливают.

Впрус чумы собак вызывает иммуносупрессию прежде всего за счет цитотоксического действия при ранней репликации вируса в лимфоретикулярной ткани. В результате, возникают некроз лимфоцитов в лимфатических узлах, селезенке, тимусе и лимфопения. Кроме того, отмечается снижение Т-клеточного ответа на митогены in vitro и снижение гуморального иммунного ответа при инфекциях, сопутствующих CDV. Это наблюдается на ранней стадии заболевания с последующим вторичным развитием бактериальных инфекций.

Иные механизмы лежат в основе иммуносупрессии, вызываемой вирусом лейкемии кошек.

Заболевание, вызываемое FeLV, вероятно, является наиболее изученным в ветеринарии. Инфицирование котят ведет к вирус-индуцированной деструкции лимфоидных тканей с последующей их атрофией и повышенной чувствительностью к инфекциям. При этом, большинство иммунных показателей снижены, и у животных нарушается способность отторгать аллогенный кожный трансплантат. Обычно, инфекция ведет к иммуносупрессии без явного разрушения лимфоидных тканей. Это связано с продукцией излишних количеств вирусного оболочечного белка р15Е. Точный механизм действия этого избытка неясен, но есть предположение, что он препятствует активации лимфоцитов и распознаванию антигена. В литературе описана иммуносупрессия, вызываемая дефект-реплицированным мутантом вируса лейкемии кошек, которая происходила во время естественной болезни. Хотя FeLV часто называют AIDS у кошек из-за его сходства с HIV инфекцией, более подходящей моделью для животных может служить описанный Т-лимфотропный лентивирус кошек.

Для инфекции, вызываемой FeLV, характерным является атрофия тимуса, лимфопения, низкий уровень комплемента в крови и высокий уровень иммунных комплексов. При этом у кошек наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям, включающих инфекционный перитонит, герпесвирусные риниты, вирусную панлейкопению, гемобартонеллез и токсоплазмоз. Дальнейшее развитие этих болезней вызывает фундаментальный дефект Т-клеток, который проявляется in vitro выраженным снижением Т-клеточного ответа на митогены. Первичному Т-клеточному дефекту сопутствует вторичный функциональный дефект В-клеток. Но дефект В-клеток может быть и не связан с дефектом Т-клеток. В-клетки не способны продуцировать IgG-антитела в отсутствие Т-хелперов, но могут сохранять способность синтеза IgM-антител через Т-клеточные независимые механизмы. Поэтому активность В-клеток только частично нарушена при инфекции, вызываемой FeLV.

Проявление дефекта Т-клеток связано с отсутствием требуемой стимуляции для активации Т-клеток. Сопутствующей проблемой является нарушение в продукции интерлейкина-2, лимфокина, необходимого для сохранения и поддержки активации Т-клеток, пролиферации и продукции Т-хелперов, что благоприятно влияет на продукцию антител В-клетками. В иммуносупрессивном действии FeLV инфекции, вероятно, участвуют два сывороточных фактора. Вирусный оболочечный белок р15Е непосредственно вызывает иммуносупрессию лимфоцитов и отменяет ответ лимфоцитов на различные митогенные стимулы in vitro. Это действие, возможно, связано с его способностью блокировать ответ Т-41 лимфоцитов на интерлейкин-1 и интерлейкин-2 и отменять синтез интерлейкина-2. Когда р15Е вводят кошкам одновременно с вакциной против FeLV, не происходит образования защитных антител к мембранному клеточному антигену онкорнавируса кошек. Таким образом, р15Е играет центральную роль в иммуносупрессии, вызываемой FeLV как in vivo так и in vitro. К тому же, пораженные кошки имеют высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, которые сами по себе являются иммуносупрессорами.

FeLV может непосредственно нарушать миграцию Т-клеток из костного мозга в периферические лимфоидные ткани, уменьшает число нормальных Т-клеток в тимусе, селезенке и в лимфатических узлах. Очевидно, несколько различных механизмов поражения В- и Т-клеток могут способствовать иммуносупрессии кошек, инфицированных FeLV.

Парвовирусная инфекция многих видов животных приводит к иммуносупрессии за счет митолитического влияния вируса на деление стволовых клеток в костном мозге. Следовательно, лимфопения и гранулоцитопения являются следствием прямого воздействия инфекции, вызываемой этим вирусом. Парвовирусная инфекция собак также сопровождается иммуносупрессией, и энцефалиты, обусловленные вакцинацией против чумы, описаны у собак, экспериментально инфицированных парвовирусом.

Вирус панлепкопенпп кошек, как и парвовирус, обладает менее сильным иммуносупрессивным эффектом, который в большей степени ограничивает временное истощение Т-клеток. Возможный иммуносупрессивный эффект живой аттенуированной вакцины, в частности, вакцины против парвовируса собак, остается под вопросом, но считается, что одновременная иммунизация аттенуированными парвовирусом и вирусом чумы безопасна и эффективна.

Инфекция жеребых кобыл, обусловленная герпесвирусом лошадей, может вызывать аборты в последней трети беременности. Если жеребенок вынашивается к сроку, он предрасположен к тяжелым инфекциям, которые обусловлены вирус-индуцированной атрофией всех лимфоидных структур.

Вирусная диарея крупного рогатого скота - другой пример вирус-индуцированной иммуносупрессии, которая сопровождается повреждением Т- и В-клеточного иммунитета. Это способствует развитию хронического изнуряющего синдрома с персистирующей инфекцией. Этот вирус также способен проходить через плаценту, вызывая иммунологическую толерантность и снижение иммунного ответа у телят.

Вирус лейкоза крупного рогатого скота - проявляет тропизм к В-клеткам, в которых он вызывает пролиферацию и иногда неопластическую трансформацию. Влияние его на иммунологические параметры зависит от типа и стадии болезни. Обычно наблюдается лимфоцитоз с увеличением количества В-клеток, экспрессирующих поверхностные иммуноглобулины.

3.2. ИММУНОСУПРЕССИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ БАКТЕРИЯМИ

В сравнении с вирусными инфекциями, при которых иммуносупрессивный эффект обычно связан с прямым инфицированием лимфоидных тканей, механизм вторичной иммуносупрессии при бактериальных болезнях недостаточно изучен.

При болезни Ионе наблюдается парадокс, при котором несмотря на выраженный клеточный иммунный ответ к возбудителю, соответствующая реакция к другим антигенам может быть нарушенной или не проявляться совсем. Так у пораженного крупного рогатого скота не развивается кожная реакция на туберкулин. Такая же ситуация наблюдается при хронических микобактериальных болезнях у человека, при которых отмечается состояние анергии. При этом, лимфоциты не подвергаются трансформации в ответ на ФГА in vitro, увеличивается число клеток-супрессоров в присутствии растворимого фактора, который препятствует проявлению клеточных реакций.

К концу последнего десятилетия стало очевидным, что отсутствие стимуляции лимфоцитов in vitro ассоциируется со многими хроническими болезнями инфекционного и неинфекционного происхождения. Лимфоциты не способны отвечать на митогены в присутствии гомологичной нормальной сыворотки или фетальной сыворотки крупного рогатого скота. В других случаях лимфоциты проявляют реакцию, которая возникает при выделении их из аутологичной сыворотки. Супрессия в этом случае связана с действием супрессивных сывороточных иммунорегуляторных факторов. Причастность этих веществ к иммунному ответу in vivo остается неясной. Известно только, что вещества с такими свойствами обнаружены во многих сыворотках, полученных от нормальных и больных животных, однако природа этих веществ не установлена. Также неясно, являются ли они причиной болезни, или образуются в процессе ее, участвуя в механизме, с помощью которого микробный агент проявляет в дальнейшем свою патогенность. Необходимы эксперименты, чтобы показать повышение патогенности микроорганизмов под воздействием этих факторов, поскольку возможно, что они в этих случаях не играют никакой роли.

3.3. ИММУНОДЕФИЦИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ДЕМОДЕКОЗОМ У СОБАК

Особая генетическая чувствительность собак, предопределяющая развитие демодекоза, детерминируется их неспособностью к развитию гиперчувствительности замедленного типа при внутрикожной инъекции клещевого антигена. Молекулярные основы этого дефекта остаются невыясненными.

Многие исследователи изучают роль иммуносупрессии как этиологический фактор при демодекозе у собак с различными результатами, которые далеки от убедительных и каждая сторона имеет своих оппонентов. В защиту гипотезы, что демодекоз является результатом иммунодефицита Т-клеток свидетельствуют следующие наблюдения:

• лимфоциты, полученные от животных с демодекозом, проявляют in vitro слабую реакцию бласттрансформации под воздействием ФГА;
• внутрикожная проба с ФГА у Доберман-пинчеров сильно пораженных демодекозом, значительно снижена в сравнении со здоровыми животными того же возраста.

Другие данные свидетельствуют против предполагаемой роли иммунодефицита при демодекозе:

• иммуносупрессия исчезает при уничтожении популяции клещей;
• иммуностимуляция животных левамизолом приводит к реверсии иммуносупрессии;
• факторы, супрессирующие бластогенез, обнаруживаются при демодекозе только при наличии вторичной стафилококковой инфекции, и не обнаруживаются в сыворотке собак с чешуйчатой формой болезни, при которой нет ассоциации со вторичными бактериальными инфекциями. Поэтому, угнетение функции Т-клеток не связано с пролиферацией клещей Demodex, а скорее всего является результатом вторичной стафилококковой инфекции.

Большинство данных свидетельствуют о том, что иммуносупрессия, наблюдаемая при демодекозе, является результатом вторичной пиодермы и не имеет этиологической роли в пролиферации клещей Demodex. Если в действительности иммунный ответ связан с этиологией демодекоза, существует одна гипотеза, по которой имеет место первичный дефект антиген-специфичных Т-клеток, который дает начальную пролиферацию клещей.

Несмотря на вероятность того, что иммуносупрессия не является причиной демодекоза, необходимо помнить, что у животных с генерализованной формой болезни, все-таки, отмечается состояние иммуносупрессии. В результате этого, иммунопрофилактические мероприятия у них оказываются недостаточно эффективными.

Генерализованный демодекоз собак приводит к развитию иммуносупрессии. Функции Т-клеток, как показывают результаты исследований бласттрансформации лимфоцитов под воздействием митогенов in vitro, и реакция гиперчувствительности замедленного типа на конкавалин А резко снижены. Интересным является то, что подавление реакции лимфоцитов на митогены in vitro имеет место только в присутствии сыворотки от пораженных собак. Если лимфоциты от пациента отмываются и инкубируются с нормальной сывороткой собаки, то процесс бласттрансформации протекает нормально. Эти результаты позволяют предполагать присутствие в сыворотке фактора супрессии, индуцированного популяцией клещей. В поддержку этого положения свидетельствует тот факт, что лимфоциты от нормальных собак имеют пониженную реакцию на митогены в случае, когда инкубируются с сывороткой от собак больных демодекозом. Фактор супрессии располагается в бета-глобулиновой фракции сыворотки пациента, и некоторые исследователи предполагают, что он действительно представляет комплекс антиген-антитело, состоящий из антигена клеща и антител хозяина. Поэтому, иммуносупрессивное действие циркулирующих иммунных комплексов выражается в снижении функции Т-клеток, что характерно для многих заболеваний подобных вирусной лейкемии кошек. Если возникает такая ситуация, дефект Т-клеток следует рассматривать как результат болезни, или же он связан С образованием пиодермы. Вряд ли здесь имеют место какие-либо другие причины. Это положение подтверждается наблюдениями, когда уничтожение популяции клещей и вызываемых ими пиодермальных эффектов, возвращает способность к нормальному Т-клеточному ответу на митогены. Гуморальный иммунитет, функции нейтрофилов и количество Т-клеток у собак с демодекозом остаются в норме.

В заключение, следует отметить, что демодекоз скорее всего является результатом врожденного дефекта Т-клеток, позволяющего клещу Demodex canis инфицировать хозяина. Присутствие большого числа клещей способствует дополнительному снижению функции Т-клеток посредством образования сывороточного фактора супрессии, приводящего к генерализованному иммунодефициту.

3.4. НАРУШЕНИЕ ПАССИВНОЙ ПЕРЕДАЧИ АНТИТЕЛ

Нарушение пассивной передачи материнских антител -один из наиболее распространенных примеров приобретенного иммунодефицита в ветеринарии, который является главной причиной неонатальной инфекции и ранней смертности преимущественно у жеребят, телят, козлят, ягнят и поросят. Нарушение в получении молозива вызывает у новорожденных омфалофлебиты, септические артриты, септицемию, пневмонию и диарею. Повышенная чувствительность к инфекции является результатом отсутствия материнских иммуноглобулинов, которые необходимы для прямого бактерицидного действия на патогены и для их опсонизации.

Важность этого положения зависит от родственного содействия плацентарной в сравнении с колостральной передачей антител в защите новорожденных, которое является отражением формирования плаценты. Плацента кобыл, ослиц, коров, овец и свиней препятствует передаче иммуноглобулинов от матери потомству, в то время как эндоте-лиохориальная плацента у собак и кошек обеспечивает ограниченный их трансплацентарный перенос. Считается, что кишечная абсорбция иммуноглобулинов имеет место только в первые 24 часа, и один из авторов отмечает, что у собак не происходит абсорбции после этого времени. Абсорбция наиболее эффективна в первые 6 часов.

Недостаток молозива у матери не оказывает существенного влияния на щенков, пока поддерживаются гигиенические условия, однако есть сообщения, которые предполагают, что недостаток молозива у кошек способствует увеличению заболеваемости и смертности у котят. Безусловно, недостаток пассивной передачи антител с молозивом имеет важное значение у коров, лошадей, овец и свиней, и очень трудно вырастить новорожденных телят, жеребят, ягнят и поросят даже в идеальных условиях при полном отсутствии молозива.

Жеребята обычно рождаются по существу агаммаглобулинемичными только с небольшим количеством IgМ, обнаруживаемого в их сыворотке. С другой стороны, ягнята способны образовывать низкий уровень IgG1 и IgM в поздней стадии беременности, но лишены IgG2 и IgA при рождении. В обоих случаях защита новорожденных зависит от получения молозива. Отсутствие материнских антител у новорожденных препятствует борьбе организма с инфекционными агентами, с которыми он сталкивается в ранней жизни.

Получение молозива новорожденными приводит к кишечной абсорбции большого количества интактных материнских иммуноглобулинов в течение первых 6-8 часов жизни. Ингибиторы трипсина в молозиве препятствуют разрушению глобулинов в желудке новорожденного. Абсорбция этих глобулинов происходит посредством рецепторов для Fc-фрагмента иммуноглобулина, расположенных на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Эти свойства клеток, которые обеспечивают кишечную абсорбцию материнских антител, быстро снижаются после 12 часов; между 24 и 48 часами после рождения кишечник не способен абсорбировать иммуноглобулины, несмотря на высокую концентрацию иммуноглобулинов в кишечном содержимом. Прекращение абсорбции ассоциируется с замещением специализированных иммуноабсорбтивных энтероцитов зрелым эпителием. Обычно, абсорбированные материнские антитела постепенно исчезают в течение 6-8 недель жизни, как только новорожденные начинают синтезировать собственные антитела.

Нарушение пассивной передачи материнских антител может иметь место у любого вида домашних животных, но наиболее документировано у лошадей. Сообщения показывают, что нарушение передачи материнских антител может достигать у 24% жеребят. Нарушение передачи может определяться материнскими факторами, а также состоянием самих новорожденных и факторами окружающей среды. У некоторых матерей может нарушаться образование молозива с достаточной концентрацией иммуноглобулинов, преимущественно из-за генетического дефицита. С другой стороны, матери с нормальной продукцией молозива теряют иммуноглобулины в связи с преждевременной лактацией. Преждевременная лактация является главной причиной нарушения пассивной передачи и ассоциируется с плацентитами, двойневой беременностью и преждевременным отделением плаценты у лошади. Концентрация колостральных иммуноглобулинов ниже чем Юмг/мл, свидетельствующая о ненормальной продукции или преждевременной лактации, вызывает нарушение в пассивной передаче.

Жеребенок должен получать адекватное количество молозива в течение первых 12 часов жизни. Слабые или неприспособленные жеребята могут не получить необходимого количества. Скользкие полы усложняют процесс приема молозива. В этих случаях необходимо его скармливать из бутылки. Некоторые новорожденные жеребята не приспособлены хорошо пить из бутылки, поэтому они могут получать недостаточное количество молозива. Если жеребенок получил адекватное количество молозива, эпителий кишечника должен абсорбировать иммуноглобулины, причем скорость абсорбции варьирует у каждого жеребенка. Эндогенная продукция глюкокортикоида, ассоциированная со стрессом, может приводить к уменьшению абсорбции IgG специализированными иммуноабсорбтивными энтероцитами. Таким образом, нарушение пассивной передачи может иметь место по следующим причинам: количество и качество материнского молозива, способность жеребенка потреблять достаточное количество молозива и способность жеребенка абсорбировать иммуноглобулины.

В последние годы в литературе широко представлены данные по иммунодефицитам у телят, поросят и ягнят, связанные с несвоевременным и недостаточным получением молозива после рождения. Показано, что на процесс абсорбции иммуноглобулинов кишечником новорожденных животных влияют различные факторы окружающей среды и хозяйственной деятельности. При этом, заболеваемость и смертность молодняка находятся в прямой зависимости от времени получения первого молозива.

Диагноз нарушения пассивной передачи антител основан на определении концентрации IgG в сыворотке крови новорожденных животных в течение первых 12 часов жизни. Для этого используются 3 метода: тест помутнения с сульфатом цинка, радиальная иммунодиффузия или латекс-агглютинация. Тест помутнения является быстрым простым методом, в котором сульфат цинка (у жеребят), сульфат натрия (у телят) или сульфат аммония (у поросят) добавляется к испытуемой сыворотке. Полученные преципитаты иммуноглобулинов, могут быть качественно измерены колориметрически при 485 нм. Жеребята, которые имеют в сыворотке больше чем 8 мг/мл иммуноглобулинов, имеют хорошую материнскую передачу. Значение между 4 и 8 мг/мл свидетельствует о частичном нарушении передачи, и уровень ниже 4 мг/мл указывает на значительное нарушение колостральной абсорбции. Значения для каждого вида отличаются. Телята с содержанием иммуноглобулинов более 16 мг/мл имеют хорошую абсорбцию, уровень между 8 и 16 мг/мл показывает пониженную абсорбцию, и нарушение материнской передачи является явной, когда уровень ниже 8 мг/мл. Тест помутнения с сульфатом цинка является полуколичественным и имеет тенденцию к завышенной оценке уровня IgG в сыворотке. Поэтому, действительная концентрация IgG в сыворотке ниже 4 мг/мл может казаться выше в тесте помутнения, и эти иммунологически дефицитные жеребята могут не получать надлежащего лечения. Реакция с сульфатом цинка зависит от таких факторов, как температура, срок хранения и приготовления раствора сульфата цинка.

Более точным методом, с помощью которого определяется уровень IgG в сыворотке крови животных, является простая радиальная иммунодиффузия. Этот тест является коммерчески доступным, но время инкубации (18-24 часа), необходимое для постановки реакции, сдерживает его использование для диагностики пассивной передачи в течение первых критических 12 часов жизни. Латекс-агглютинация является коммерчески доступным тестом в практике для диагностики пассивной передачи и является более точным, чем турбидиметрический тест. Данные латекс-агглютинации на 90% согласуются с данными РИД в определении уровня IgG менее чем 4 мг/мл. Латекс-тест требует смеси 5 мкл исследуемой сыворотки с разведенным соответствующим образом набором с последующей визуальной оценкой агглютинации. Главным недостатком этого теста является то, что он не позволяет дифференцировать концентрацию 4 мг/мл от 8 мг/мл у жеребят.

Как только установлено нарушение пассивной передачи, для коррекции дефицита необходимо выпаивание молозива из бутылки или внутривенное введение иммуноглобулинов (в зависимости от возраста новорожденного). Введение 4 л плазмы в течение 2-5 дней необходимо для обеспечения надежного уровня IgG. Доноры плазмы должны быть свободны от антиэритроцитарных лизинов и агглютининов и содержаться в этих же условиях что и жеребята по крайней мере в течение нескольких месяцев. Коммерчески доступная плазма лошади, сертифицированная как негативная к эритроцитарным аллоантителам, также может быть использована в практике коневодства при лечении нарушения пассивной передачи.

3.5. БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

3.6. ДРУГИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ИММУНОСУПРЕССИИ

Кандидоз кожи и слизистых оболочек. Возбудителем кандидоза являются условно патогенные дрожжеподобные грибы Candida albicans. Иммунодефициты, обычно включающие дефекты Т-клеток, могут предрасполагать к болезням, которые вызывают язвенные поражения кожи и слизистых поверхностей. Это состояние иногда наблюдается у собак, и его следует отличать от аутоиммунных кожных болезней. Не определено, в каких случаях это заболевание является результатом первичных или вторичных иммунодефицитов или при тех и других. Эксперименты показывают, что иммунологическое состояние изменяется под влиянием стимуляции левамизолом.

Микроэлементы и витамины. Их роль в иммунном ответе очевидна, хотя влияние многих агентов и механизм их действия не всегда ясен. Цинк является наиболее важным микроэлементом, и его связь с летальным признаком А46 (врожденный иммунодефицит) установлена. В дополнение, витамин Е и селен имеют важную роль в формировании нормального иммунного ответа, а иммуностимулирующее действие витамина Е используется в адъювантах. Собаки, потребляющие в пищу корм с дефицитом витамина Е и селена, имеют выраженные повреждения иммунной системы. Восстановление нормального иммунного ответа происходит в результате применения добавок витамина Е, но не селена.

Окружающие контаминанты. Окружающие контаминанты, включающие тяжелые металлы, такие как свинец, кадмий, ртуть, различные промышленные химикалии и пестициды, оказывают отрицательное влияние на иммунный ответ. Грибные метаболиты, которые контаминируют корма, также имеют важное значение; имеются данные о иммуносупрессивном действии афлатоксинов, выделяемых Aspergillus spp.

Терапевтические препараты. Перечень терапевтических веществ, оказывающих нежелательный эффект на иммунную систему, довольно длинный. Однако, в целом их влияние незначительно, в противном случае медикаменты не будут допущены на рынок. Известно действие обезболивающих препаратов на неспецифическую защиту, показано заметное нарушение бластогенного ответа лимфоцитов у собак после анестезии метоксифлуораном. Хотя это может не иметь какого-либо практического значения, оно, по крайней мере, подразумевает, что осторожность должна осуществляться в интерпретации результатов, полученных при изучении функций лимфоцитов после анестезии.

Табл.2. Основные причины вторичных иммунодефицитов у животных

НАРУШЕНИЯ ПАССИВНОЙ ПЕРЕДАЧИ АНТИТЕЛ (мать - плод - новорожденный) все виды ВИРУСЫ: вирус чумы собак, парвовирус собак, вирус лейкемии кошек, вирус панлейкопении кошек, герпесвирус 1 лошадей, вирусная диарея КРС ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: иммуносупрессивной / цитотоксической терапии, амфотерицин В НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА: дефицит цинка, дефицит железа, дефицит витамина Е ДИАБЕТЫ, ГИПЕРАДРЕНОКОРТИЦИЗМ, УРЕМИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ БАКТЕРИИ: Mycobacterium paratuberculosis (болезнь Ионе) ТОКСИНЫ: микотоксин папоротник-орляк трихлорэтилен-экстракт сои РАДИАЦИЯ НАРУШЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ: дефицит гормона роста, эстрогенная токсичность ОПУХОЛИ: лимфома, множественная миелома

Табл.4. Иммуносупрессивное действие лимфоидных опухолей

Опухоль	Тип клеток	Проявление иммуносупрессии	Механизм
Лейкемия кошек	Т-клетки	лимфопения, задержка отторжения кожных трансплантантов, повышенная чувствитель ность к инфекциям, отсутствие ответа на митогены	Супрессивные вирусные белки, р15Е, супрессия клеток
Болезнь Марека	Т-клетки	отсутствие ответа на митогены, подавление клеточной цитотоксичности, подавление продукции IgG	супрессия макрофагов
Лимфоидный лейкоз птиц	В-клетки		супрессия лимфоцитов
Лейкоз КРС	В-клетки	подавление синтеза сывороточного IgM	растворимый супрессорный фактор
Миелома	В-клетки	повышенная чувствительность к инфекциям	растворимый опухолевый клеточный фактор
Злокачественная лимфома собак	В-клетки	Предрасположенность к инфекциям, сопровождающихся аутоиммунными расстройствами	не известен
Лимфосаркома лошадей	Т-клетки	повышенная чувстви тельность к инфекциям	опухоль клеток-супрессоров

Антитела к р24

Антитела к gр120

Рис. 4.49. Динамика содержания в крови инфицированных вирусом иммунодефицита человека самого вируса и антител к двум его белкам

Т-клетками, что позволяет им избегать давления со стороны Т-клеточного иммунитета. Таким образом, клеточный иммунный ответ не способен элиминировать вирус из организма в связи с высокой приспособляемостью вируса, основанной на изменчивости. Неэффективны оказываются и NK-клетки, хотя они не являются объектом прямого инфицирования вирусом.

Отражением взаимоотношений между ВИЧ-инфекцией и макроорганизмом служит динамика содержания в циркуляции вирусных антигенов

и антивирусных антител (рис. 4.49). Всплеск антигенемии в ранний период развития ВИЧ-инфекции (2–8 нед после инфицирования) отражает интенсивную репликацию вирусов, внедрившихся в клетки. При сохранной иммунной системе хозяина это вызывает наработку нейтрализующих антител (преимущественно к поверхностным белкам gp120, gp41, группоспецифическому gag-антигену р17), что можно выявить по подъему титра сывороточных антител к указанным антигенам, начиная с 8-й недели от момента заражения. Такую смену циркуляции антигена на присутствие в кровотоке антител обозначают термином «сероконверсия ». Антитела к оболочечным (env) белкам стабильно сохраняются в течение всего заболевания, тогда как специфичные к gag антитела исчезают на определенных этапах его развития, и вирусные антигены повторно появляются в кровотоке. Одновременно с накоплением в сыворотке крови антител к вирусным антигенам повышается концентрация всех сывороточных иммуноглобулинов, включая IgE.

Циркулирующие антитела способны нейтрализовать свободный вирус

и связывать его растворимые белки. При ответе на gp120 это в наибольшей степени относится к антителам, специфичным к иммунодоминантному эпитопу 303–337, локализованному в 3-м гипервариабельном домене (V3) молекулы. Это подтверждается тем фактом, что пассивно введенные антитела могут предохранить от заражения ВИЧ. Нейтрализующие антитела, особенно направленные против gp120, способны блокировать инфициро-

вание клеток. Вероятно, это играет определенную роль в первоначальном сдерживании ВИЧ-инфекции и в какой-то степени обусловливают длительный латентный период, характерный для данного заболевания. В то же время эффекторная активность этих антител ограничена и их защитную роль при ВИЧ-инфекции нельзя считать доказанной.

Формирование иммунодефицита при синдроме приобретенного иммунодефицита

(см. табл. 4.20)

Основная причина иммунодефицита при СПИДе - гибель CD4+ T-кле- ток. Очевидная причина гибели инфицированных клеток - цитопатогенное действие вируса. При этом клетки погибают по механизму некроза вследствие нарушения целостности их мембраны. Так, при заражении ВИЧ клеток крови численность CD4+ Т-клеток, начиная с 3-х суток, резко уменьшается одновременно с высвобождением вирионов в среду. В наибольшей степени страдает популяция СD4+ Т-клеток слизистой оболочки кишечника.

Помимо этого механизма гибели инфицированных клеток при СПИДе выявляют высокий уровень апоптоза. Поражение Т-клеточного звена иммунной системы значительно превосходит ожидаемое на основании оценки числа инфицированных клеток. В лимфоидных органах инфицировано не более 10–15% CD4+ Т-клеток, а в крови это количество составляет только 1%, однако апоптозу подвергается значительно больший процент CD4+ Т-лимфоцитов. Помимо инфицированных, апоптотирует значительная часть неинфицированных вирусом клеток, прежде всего CD4+ Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам ВИЧ (до 7% этих клеток). Индукторами апоптоза служат белки gp120 и регуляторный белок Vpr, активные в растворимой форме. Белок gp120 понижает уровень антиапоптотического белка Bcl-2 и повышает уровень проапоптотических белков р53, Bax, Bak. Белок Vpr нарушает целостность митохондриальной мембраны, вытесняя Bсl-2. Происходит выход из митохондрии цитохромас и активация каспазы 9, что приводит к апоптозу CD4+ Т-клеток, в том числе не инфицированных, но ВИЧ-специфичных.

Взаимодействие вирусного белка gp120 с мембранным гликопротеином CD4+ Т-лимфоцитов служит причиной еще одного процесса, происходящего при ВИЧ-инфекции и участвующего в гибели и функциональной инактивации клеток хозяина - формированию синцития. В результате взаимодействия gp120 и CD4 происходит слияние клеток с формированием многоядерной структуры, не способной выполнять нормальные функции и обреченной на гибель.

Среди клеток, инфицируемых ВИЧ, погибают только Т-лимфоциты и мегакариоциты, подвергаясь цитопатогенному действию или вступая в апоптоз. Ни макрофаги, ни эпителиальные или другие клетки, инфицированные вирусом, не теряют жизнеспособности, хотя их функция может нарушаться. Дисфункцию может вызывать не только ВИЧ как таковой, но и его изолированные белки, например, gp120 или продукт генаtat р14. Хотя ВИЧ не способен вызывать злокачественную трансформацию лимфоцитов (в отличие, например, от вируса HTLV-1), белок tat (р14) участвует в индукции саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции.

Резкое снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов - самый яркий лабораторный признак ВИЧ-инфекции и ее эволюции в СПИД. Условная

4.7. Иммунодефициты

граница содержания этих клеток, за которой обычно следуют клинические проявления СПИД, - 200–250 клеток в 1 мкл крови (в относительных цифрах - около 20%). Соотношение CD4/CD8 на пике заболевания снижается до 0,3 и ниже. В этот период проявляется общая лимфопения с уменьшением содержания не только CD4+ , но и CD8+ клеток и В-лимфо- цитов. Ответ лимфоцитов на митогены и выраженность кожных реакций на распространенные антигены продолжает снижаться до полной анергии. К разнообразным причинам неспособности эффекторных Т-клеток элиминировать ВИЧ добавляется высокая мутабельность ВИЧ с образованием все новых эпитопов, не распознаваемых цитотоксическими Т-клетками.

Естественно, что среди иммунологических расстройств при СПИДе доминируют нарушения Т-клеточных и Т-зависимых процессов. К факторам, определяющим эти нарушения, относят:

– снижение числа CD4 + Т-хелперов вследствие их гибели;

– ослабление функций CD4 + Т-клеток под влиянием инфицирования и действия растворимых продуктов ВИЧ, особенно gp120;

– нарушение баланса популяции Т-клеток со сдвигом соотношения Th1/Th2 в сторону Th2, тогда как защите от вируса способствуют Th1-зависимые процессы;

– индукция регуляторных Т-клеток белком gp120 и ВИЧ-ассоциирован- ным белком р67.

Снижение способности организма к иммунной защите затрагивает как ее клеточные, так и гуморальные факторы. В результате формируется комбинированный иммунодефицит, делающий организм уязвимым к инфекционным агентам, в том числе условно-патогенным (отсюда - развитие оппортунистических инфекций). Дефицит клеточного иммунитета играет определенную роль в развитии лимфотропных опухолей, а сочетание иммунодефицита и действия некоторых белков ВИЧ - в развитии саркомы Капоши.

Клинические проявления иммунодефицита при инфекции вирусом иммунодефицита человека и синдроме приобретенного иммунодефицита

Основные клинические проявления СПИДа состоят в развитии инфекционных заболеваний, главным образом, оппортунистических. Наиболее характерны для СПИДа следующие заболевания: пневмонии, вызываемые Pneumocystis carinii ; диарея, вызываемая криптоспоридиями, токсоплазмами, жиардиями, амебами; стронгилоидоз и токсоплазмоз головного мозга и легких; кандидоз полости рта и пищевода; криптококкоз, диссеминированный или локализованный в ЦНС; кокцидиомикоз, гистоплазмоз, мукормикоз, аспергиллез различной локализации; инфекции нетипичными микобактериями различной локализации; сальмонеллезная бактериемия; цитомегаловирусная инфекция легких, ЦНС, пищеварительного тракта; герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек; инфекция вирусом Эпштейна–Барр; мультифокальная паповавирусная инфекция с энцефалопатией.

Другую группу связанных со СПИДом патологических процессов составляют опухоли, отличие которых от неассоциированных со СПИДом, состоит в том, что они развиваются в более молодом возрасте, чем обычно (до 60 лет). При СПИДе часто развиваются саркома Капоши и неходжкинские лимфомы, локализующиеся преимущественно в головном мозгу.

Развитию патологического процесса способствуют некоторые реакции макрооргнаизма, провоцируемые ВИЧ-инфекцией. Так, активация CD4+ Т-клеток в ответ на действие вирусных антигенов способствует реализации цитопатогенного эффекта, особенно апоптоза Т-лимфоцитов. Большинство образуемых при этом Т-клетками и макрофагами цитокинов благоприятствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции. Наконец, в патогенезе СПИДа важную роль играет аутоиммунная составляющая. Ее основу составляет гомология между белками ВИЧ и некоторыми белками организма, например между gp120 и молекулами MHC. Однако эти нарушения, усугубляя иммунодефицит, не формируют специфических аутоиммунных синдромов.

Уже на доклинической стадии ВИЧ-инфекции возникает необходимость использования иммунологичеких методов диагностики. С этой целью используют иммуноферментные тест-наборы, позволяющие определять наличие в сыворотке крови антител к белкам ВИЧ. Существующие тестсистемы основаны на твердофазном иммуносорбентном тестировании антител (ELISA). Первоначально применяли тест-наборы с использованием в качестве антигенного материала вирусных лизатов. Позже с этой целью стали применять рекомбинантные белки ВИЧ и синтетические пептиды, воспроизводящие эпитопы, с которыми взаимодействуют сывороточные антитела ВИЧ-инфицированных людей.

В связи с исключительно высокой ответственностью врачей, делающих заключение об инфицированности ВИЧ на основании лабораторных анализов, принята практика повторной постановки анализов на антитела (иногда с помощью альтерантивных методов, например иммуноблоттинга, см. раздел 3.2.1.4), а также определение вируса с помощью полимеразной цепной реакции.

Лечение СПИДа основано на применении противовирусных препаратов, среди которых наиболее широко используют зидовудин, действующий как антиметаболит. Успехи достигнуты в контроле течения СПИДа, существенно увеличивающем продолжительность жизни больных. Основной терапевтический подход - использование антиметаболитов нуклеиновых кислот в варианте высокоактивной антиретровирусной терапии (High active antiretroviral therapy - HAART). Эффективным дополнением к антиретровирусной терапии служит применение препаратов интерферонов, а также лечение сопутствующих заболеваний и вирусных инфекций, способствующих прогрессированию СПИД.

Летальность от СПИД до сих пор составляет 100%. Наиболее частой причиной смерти являются оппортунистические инфекции, особенно пневмоцистные пневмонии. Другие причины смерти - сопутствующие опухоли, поражение центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

4.7.3. Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефицитные состояния - это нарушения иммунной защиты организма вследствие действия ненаследственных индукторных факторов (табл. 4.21). Они не являются самостоятельными нозологическими формами, а лишь сопутствуют заболеваниям или действию иммунотоксических факторов. В большей или меньшей степени нарушения иммуни-

4.7. Иммунодефициты

тета сопутствуют большинству заболеваний, и это существенно осложняет определение места вторичных иммунодефицитов в развитии патологии.

Таблица 4.21. Основные отличия первичных и вторичных иммунодефицитов

Критерий	Первичные	Вторичные
	иммунодефициты	иммунодефициты
Наличие генетического
дефекта с установлен-
ным типом наследова-
Роль индуцирующего
Раннее проявление	Выражено	Время проявления имму-
недостаточности имму-		нодефицита определяет-
		ся действием индуциру-
		ющего фактора
Оппортунистические	Развиваются первично	Развиваются после дейст-
инфекции		вия индуцирующего
	Заместительная, противо-	Устранение индуци-
	инфекционная терапия.	рующего фактора.
	Генотерапия	Заместительная, проти-
		воинфекционная тера-

Часто бывает трудно дифференцировать вклад в развитие нарушений иммунитета наследственных факторов и индукторных воздействий. Во всяком случае, реакция на иммунотоксические агенты зависит от наследственных факторов. Примером сложностей в интерпретации основ нарушений иммунитета могут служить заболевания, отнесенные к группе «часто болеющие дети». Основа чувствительности к инфекции, в частности, респираторной вирусной, - генетически (полигенно) детерминированная иммунологическая конституция, хотя в качестве этиологических факторов выступают конкретные возбудители. Однако на тип иммунологической конституции оказывают влияние факторы внешней среды и ранее перенесенные заболевания. Практическая значимость точного вычленения наследственно обусловленного и приобретенного компонентов патогенеза иммунологической недостаточности будет возрастать по мере разработки методов дифференцированного терапевтического воздействия на эти формы иммунодефицитов, в том числе методов адаптивной клеточной терапии и генотерапии.

Основой иммунодефицитов, не вызванных генетическими дефектами, может служить:

– гибель клеток иммунной системы - тотальная или избирательная;

– нарушение функции иммуноцитов;

– несбалансированное преобладание активности регуляторных клеток и супрессорных факторов.

4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов

Классические примеры таких иммунодефицитов - нарушения иммунитета, вызванные действием ионизирующей радиации и цитотоксических лекарственных средств.

Лимфоциты относят к немногочисленным клеткам, реагирующим на действие ряда факторов, в частности повреждающих ДНК, развитием апоптоза. Этот эффект проявляется при действии ионизирующей радиации и многих цитостатиков, используемых в лечении злокачественных опухолей (например, цисплатина, внедряющегося в двойную спираль ДНК). Причина развития апоптоза в этих случаях - накопление нерепарированных разрывов, регистрируемых клеткой с участием киназы АТМ (см. раздел 4.7.1.5), от которой сигнал поступает по нескольким направлениям, в том числе к белку р53. Этот белок отвечает за запуск апоптоза, биологический смысл которого состоит в защите многоклеточного организма ценой гибели единичных клеток, которые несут генетические нарушения, чреватые риском малигнизации клетки. В большинстве других клеток (как правило, покоящихся) срабатыванию этого механизма противодействует защита от апоптоза, обусловленная повышенной экспрессией белков Bcl-2 и Bcl-XL .

Радиационные иммунодефициты

Уже в первое десятилетие после открытия ионизирующих излучений была обнаружена их способность ослаблять резистентность к инфекционным заболеваниям и избирательно снижать содержание лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.

Радиационный иммунодефицит развивается сразу после облучения организма. Действие радиации обусловлено преимущественно двумя эффектами:

– нарушением естественных барьеров, прежде всего слизистых оболочек, что приводит к усилению доступа в организм патогенов;

– избирательным повреждением лимфоцитов, а также всех делящихся

клеток, включая предшественники клеток иммунной системы и клетки, вовлекаемые в иммунный ответ.

Предметом изучения радиационной иммунологии является, главным образом, второй эффект. Радиационная гибель клеток реализуется по двум механизмам - митотическому и интерфазному. Причина митотической гибели - нерепарируемые повреждения ДНК и хромосомного аппарата, препятствующие осуществлению митозов. Интерфазная гибель затрагивает покоящиеся клетки. Ее причиной служит развитие апоптоза по р53/АТМзависимому механизму (см. выше).

Если чувствительность всех типов клеток к митозу примерно одинакова (D0 - около 1 Гр), то по чувствительности к интерфазной гибели лимфоциты значительно превосходят все остальные клетки: большинство их погибает при облучении в дозах 1–3 Гр, тогда как клетки других типов погибают при дозах, превышающих 10 Гр. Высокая радиочувствительность лимфоцитов обусловлена, как уже сказано, низким уровнем экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL . Различные популяции и субпопуляции лимфоцитов несущественно различаются по чувствительности к апоптозу (В-клетки несколько чувствительнее Т-лимфоцитов; D0 для них составляет соответственно 1,7–2,2 и 2,5–3,0 Гр). В процессе лимфопоэза чувстви-

4.7. Иммунодефициты

тельность к цитотоксическим воздействиям изменяется в соответствии с уровнем экспрессии в клетках антиапоптотических факторов: она наиболее высока в периоды селекции клеток (для Т-лифмоцитов - стадия кортикальных CD4+ CD8+ тимоцитов, D0 - 0,5–1,0 Гр). Радиочувствительность высока у покоящихся клеток, она дополнительно возрастает на начальных этапах активации, а затем резко снижается. Высокой радиочувствительностью характеризуется процесс пролиферативной экспансии лимфоцитов, причем при вступлении в пролиферацию могут погибнуть клетки, подвергшиеся действию излучения ранее и несущие нерепарированные разрывы ДНК. Сформировавшиеся эффекторные клетки, особенно плазматические, устойчивы к действию радиации (D0 - десятки Гр). В то же время клетки памяти радиочувствительны примерно в той же степени, что и наивные лимфоциты. Клетки врожденного иммунитета радиорезистентны. Радиочувствительны только периоды их пролиферации во время развития. Исключение составляют NK-клетки, а также дендритные клетки (погибают при дозах 6–7 Гр), которые по радиочувствительности занимают промежуточное положение между другими лимфоидными и миелоидными клетками.

Хотя зрелые миелоидные клетки и опосредуемые ими реакции радиорезистентны, в ранние сроки после облучения максимально проявляется именно недостаточность миелоидных клеток, в первую очередь нейтрофилов, вызванная радиационным нарушением гемопоэза. Его последствия раньше и тяжелее всего сказываются на нейтрофильных гранулоцитах как популяции клеток с наиболее быстрым обменом пула зрелых клеток. Это обусловливает резкое ослабление первой линии защиты, нагрузка на которую именно в этот период значительно возрастает в связи с нарушением барьеров и бесконтрольным поступлением в организм патогенов и других чужеродных агентов. Ослабление этого звена иммунитета служит главной причиной радиационной гибели в ранние сроки после облучения. В более поздние сроки последствия поражения факторов врожденного иммунитета сказываются значительно слабее. Функциональные проявления врожденного иммунитета сами по себе устойчивы к действию ионизирующих излучений.

Через 3–4 сут после облучения в дозах 4–6 Гр у мышей погибает более 90% лимфоидных клеток и происходит опустошение лимфоидных органов. Функциональная активность выживших клеток снижается. Резко нарушается хоминг лимфоцитов - их способность мигрировать в процессе рециркуляции во вторичные лимфоидные органы. Реакции адаптивного иммунитета при действии этих доз ослабляются в соответствии со степенью радиочувствительности клеток, которые опосредуют эти реакции. В наибольшей степени от действия радиации страдают те формы иммунного ответа, развитие которых нуждается во взаимодействиях радиочувствительных клеток. Поэтому клеточный иммунный ответ более радиорезистентен, чем гуморальный, а тимуснезависимое антителообразование более радиорезистентно, чем тимусзависимый гуморальный ответ.

Дозы радиации в интервале 0,1–0,5 Гр не вызывают повреждения периферических лимфоцитов и нередко оказывают стимулирующее действие на иммунный ответ, обусловленный прямой способностью квантов излучения,

генерирующих активные формы кислорода, активировать в лимфоцитах сигнальные пути. Иммуностимулирующее действие радиации, особенно в отношении IgE-ответа, закономерно проявляется при облучении после иммунизации. Полагают, что в этом случае стимулирующий эффект обусловлен относительно более высокой радиочувствительностью регуляторных Т-клеток, контролирующих эту форму иммунного ответа, по сравнению с эффекторными клетками. Стимулирующее действие радиации на клетки врожденного иммунитета проявляется даже при действии высоких доз, особенно в отношении способности клеток продуцировать цитокины (IL-1, TNF α и др.). Помимо прямого стимулирующего действия радиации на клетки, проявлению усиливающего эффекта способствует стимуляция этих клеток продуктами патогенов, поступающих в организм через поврежденные барьеры. Однако повышение активности клеток врожденного иммунитета под действием ионизирующей радиации не является адаптивным и не обеспечивает адекватной защиты. В связи с этим превалирует отрицательное действие облучения, проявляющееся в подавлении (при дозах, превышающих 1 Гр) адаптивного антигенспецифичекого иммунного ответа (рис. 4.50).

Уже в период развивающегося опустошения лимфоидной ткани включаются восстановительные процессы. Восстановление происходит двумя основными путями. С одной стороны, активизируются процессы лимфопоэза за счет дифференцировки всех разновидностей лимфоцитов из кроветворных стволовых клеток. В случае Т-лимфопоэза к этому добавляется развитие Т-лимфоцитов из внутритимусных предшественников. При этом в определенной степени повторяется последовательность событий,

7 Дендритные

Медуллярные 3 тимоциты

1 Кортикальные

тимоциты 0,5–1,0 Гр

Ответ Т:клеток

IgM: антител на

в СКЛ - 1,25 Гр

ЭБ - 1,0–1,2 Гр

Ответ В:клеток

Образование

in vitro на ЛПС -

IgG: антител на

ЭБ - 0,8–1,0 Гр

Рис. 4.50. Радиочувствительность некоторых клеток иммунной системы и опосредуемых ими реакций. Представлены величины D0 . ЭБ - эритроциты барана

4.7. Иммунодефициты

свойственных Т-лимфопоэзу в эмбриональном периоде: сначала образуются γδТ-клетки, затем - αβТ-клетки. Процессу восстановления предшествует омоложение эпителиальных клеток тимуса, сопровождающееся повышением выработки ими пептидных гормонов. Численность тимоцитов быстро возрастает, достигая максимума к 15-м суткам, после чего происходит вторичная атрофия органа вследствие исчерпания популяции внутритимусных клеток-предшественников. Эта атрофия мало сказывается на численности периферических Т-лимфоцитов, поскольку к этому времени включается второй источник восстановления популяции лимфоцитов.

Этот источник - гомеостатическая пролиферация выживших зрелых лимфоцитов. Стимул к реализации этого механизма регенерации лимфоидных клеток - выработка IL-7, IL-15 и BAFF, служащих гомеостатическими цитокинами соответственно для Т-, NK- и В-клеток. Восстановление Т-лим- фоцитов происходит наиболее медленно, поскольку для реализации гомеостатической пролиферации необходим контакт Т-лимфоцитов с дендритными клетками, экспресирующими молекулы MHC. Численность дендритных клеток и экспрессия на них молекул MHC (особенно класса II) после облучения снижены. Эти изменения можно трактовать как индуцированные радиацией изменениия микроокружения лимфоцитов - лимфоцитарных ниш. С этим связана задержка восстановления пула лимфоидных клеток, особенно существенная для CD4+ Т-клеток, которая реализуется в неполном объеме.

Т-клетки, формирующиеся в процессе гомеостатической пролиферации, имеют фенотипические признаки клеток памяти (см. раздел 3.4.2.6). Для них характерны пути рециркуляции, свойственные этим клеткам (миграция в барьерные ткани и нелимфоидные органы, ослабление миграции в Т-зоны вторичных лимфоидных органов). Именно поэтому численность Т-лим- фоцитов в лимфоузлах практически не восстанавливается до нормы, в то время как в селезенке она восстанавливается полностью. Иммунный ответ, развивающийся в лимфатических узлах, также не достигает нормального уровня при его полной нормализации в селезенке. Таким образом, под влиянием ионизирующей радиации изменяется пространственная организация иммунной системы. Другое следствие конверсии фенотипа Т-лимфоцитов в процессе гомеостатической пролиферации - учащение аутоиммунных процессов вследствие повышения вероятности распознавания аутоантигенов при миграции в нелимфоидные органы, облегчения активации Т-клеток памяти и отставания регенерации регуляторных Т-клеток по сравнению с остальными субпопуляциями. Многие изменения в иммунной системе, индуцированные радиацией, напоминают следствия обычного старения; особенно наглядно это проявляется в тимусе, возрастное снижение активности которого ускоряется облучением.

Варьирование дозы облучения, его мощности, применение фракционированного, местного, внутреннего облучения (инкорпорированных радионуклидов) придает определенную специфику иммунологическим нарушениям в пострадиационном периоде. Однако принципиальные основы радиационного поражения и пострадиационного восстановления во всех этих случаях не отличаются от рассмотренных выше.

Особую практическую значимость действие умеренных и малых доз радиации приобрело в связи с радиационными катастрофами, особен-

но в Чернобыле. Сложно точно оценить эффекты малых доз радиации и дифференцировать влияние радиации от роли привходящих факторов (особенно таких, как стресс). В этом случае могут проявляться уже упоминавшееся стимулирующее действие радиации как часть эффекта гормезиса. Радиационную иммуностимуляцию нельзя рассматривать как положительное явление, поскольку оно, во-первых, не адаптивно, во-вторых сопряжено с разбалансировкой иммунных процессов. Пока затруднительно объективно оценить влияние на иммунную систему человека того незначительного повышения естественного фона радиации, которое наблюдается в местностях, прилегающих к зонам катастроф или связанных с особенностями производственной деятельности. В подобных случаях радиация становится одним из неблагоприятных факторов среды и ситуацию следует анализировать в контексте экологической медицины.

Иммунодефицитные состояния, вызываемые нерадиационной гибелью лимфоцитов

Массовая гибель лимфоцитов составляет основу иммунодефицитов, развивающихся при ряде инфекционных заболеваний как бактериальной, так и вирусной природы, особенно при участии суперантигенов. Суперантигены - субстанции, способные активировать CD4+ Т-лимфоциты с участием АПК и их молекул MHC-II. Действие суперантигенов отличается от эффекта обычной презентации антигенов.

Суперантиген не расщепляется до пептидов и встраивается не в анти-

генсвязывающую щель, а подсоединяется к «боковой поверхности» β-цепи молекулы MHC-II.

Суперантиген распознается Т-клеткой по их сродству не к антигенсвязывающему центру TCR, а к так называемому 4-му гипервариабельно-

му участку - последовательности 65–85, локализованной на боковой поверхности β-цепей TCR, относящихся к определенным семействам.

Таким образом, распознавание суперантигена не является клональным, а обусловлено принадлежностью TCR к тем или иным β-семействам. В результате суперантигены вовлекают в ответ значительное количество CD4+ Т-лимфоцитов (до 20–30%). Так, в ответе на стафилококковый экзотоксин SEB участвуют CD4+ Т-клетки мышей, экспрессирующих TCR, относящиеся к семействам Vβ7 и Vβ8. После периода активации и пролиферации, сопровождающихся гиперпродукцией цитокинов, эти клетки подвергаются апоптозу, что обусловливает значительную степень лимфопении, а поскольку гибнут только CD4+ Т-клетки, то нарушается также баланс субпопуляций лимфоцитов. Этот механизм лежит в основе Т-клеточного иммунодефицита, развивающегося на фоне некоторых вирусных и бактериальных инфекций.

4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные функциональными нарушениями лимфоцитов

Вероятно, именно эта группа вторичных иммунодефицитов является преобладающей. Однако в настоящее время практически отсутствуют сколько-нибудь точные данные о механизмах снижения функции лимфоцитов при различных соматических заболеваниях и воздействии вредных факторов. Только в единичных случаях удается установить точные механизмы,

Быстрый переход по странице

Иммунодефицит — что это такое?

Врачи отмечают, что в последнее у пациентов все чаще выявляются серьезные заболевания, трудно поддающие лечению. Иммунная недостаточность или по-научному – иммунодефицит – это патологическое состояние, при котором иммунная система не работает должным образом. С описываемыми нарушениями сталкиваются как взрослые, так и дети. Что это за состояние? Насколько оно опасно?

Иммунодефицит характеризуется снижением активности или неспособностью организма к созданию защитной реакции вследствие выпадения клеточного или гуморального иммунного звена.

Это состояние может быть врожденным или приобретенным. Во многих случаях ИДС (особенно при не лечении) является необратимым, тем не менее, заболевание может носить и транзитивную (временную) форму.

Причины иммунодефицита у человека

Факторы, вызывающие ИДС на сегодня еще до конца не изучены. Тем не менее, ученые постоянно изучают этот вопрос для предотвращения появления и прогрессирования иммунодефицита.

Иммунодефицит, причины:

Выявить причину можно только с помощью всесторонней гематологической диагностики. В первую очередь пациента отправляют на сдачу крови для оценивания показателей клеточного иммунитета. При проведении анализа подсчитывается относительное и абсолютное количество защитных клеток.

Иммунодефицит может быть первичным, вторичным и комбинированным. Каждое заболевание, связанное и ИДС, имеет определенную и индивидуальную тяжесть течения.

При возникновении патологических признаков важно своевременно обратиться к лечащему врачу для получения рекомендаций по дальнейшему лечению.

Первичный иммунодефицит (ПИД), особенности

Является сложнейшим генетическим заболеванием, проявляющимся в первые несколько месяцев после рождения (40% случаев), в раннем младенчестве (до двух лет – 30%), в детском и юношеском возрасте (20%), реже – после 20 лет (10%).

Следует понимать, что пациенты страдают не от ИДС, а от тех инфекционных и сопутствующих патологий, которые иммунная система не в силах подавить. В связи с этим у больных может наблюдаться следующее:

• Политопный процесс. Это множественное поражение тканей и органов. Таким образом, у больного одновременно могут наблюдаться патологические изменения, к примеру, кожи и мочевыделительной системы.
• Сложность в лечении отдельно взятого заболевания. Патология часто переходит в хроническое течение с частыми рецидивами (повторениями). Болезни носят стремительный и прогрессирующий характер.
• Высокая восприимчивость ко всем инфекциям, ведущая к полиэтиологичности. Другими словами, одно заболевание может вызвать сразу несколько возбудителей.
• Обычный терапевтический курс дает не полный эффект, поэтому дозировка препарата подбирается индивидуально, часто в ударных дозах. Тем не менее, организм очень сложно очистить от возбудителя, поэтому нередко наблюдается носительство и скрытое течение болезни.

Первичный иммунодефицит является врожденным состоянием, зачатки которого образовались еще внутриутробно. К сожалению, проведение скрининга во время беременности не позволяет выявить тяжелую аномалию на первоначальном этапе.

Это состояние развивается под действием внешнего фактора. Вторичный иммунодефицит не является генетическим отклонением, с одинаковой частотой впервые диагностируется как в детском возрасте, так и во взрослом.

Факторы, вызывающие приобретенный иммунодефицит:

• ухудшение состояния экологической среды;
• сверхвысокочастотное и ионизирующее излучение;
• острые или хронические отравления химическими веществами, тяжелыми металлами, ядохимикатами, некачественными или просроченными продуктами питания;
• длительное лечение лекарственными средствами, влияющими на работу иммунитета;
• частые и чрезмерные умственные нагрузки, психоэмоциональные перенапряжения, переживания.

Вышеперечисленные факторы негативно отражаются на иммунной сопротивляемости, следовательно, такие пациенты, в сравнении со здоровыми, будут чаще болеть инфекционными и онкологическими патологиями.

Основные причины , из-за которых может развиться вторичный иммунодефицит, перечислены ниже.

Погрешности в питании — Организм человека очень чувствителен к нехватке витаминов, минералов, белков, аминокислот, жиров, углеводов. Эти элементы необходимы для создания кровяной клетки и поддержания ее функции. Кроме того, для нормальной работы иммунной системы требуется много энергии, которая приходит вместе с пищей.

Все хронические заболевания негативно отражаются на иммунной защите, ухудшая сопротивляемость к чужеродным агентам, проникающие из внешней среды в организм. При хроническом течении инфекционной патологии угнетается функция кроветворения, поэтому выработка молодых защитных клеток существенно снижается.

Гормоны надпочечников. Чрезмерное увеличение гормонов угнетает функцию иммунной сопротивляемости. Сбой работы наблюдается при нарушении вещественного обмена.

Кратковременное состояние, как защитная реакция, наблюдается вследствие проведения тяжелых хирургических процедур или получения сильной травмы. По этой причине пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство, несколько месяцев подвержены инфекционным заболеваниям.

Физиологические особенности организма:

• недоношенность;
• дети с 1 года до 5 лет;
• беременность и лактационный период;
• преклонный возраст

Особенности у людей указанных категорий характеризуются угнетением функции иммунитета. Дело в том, что организм начинает интенсивно работать, чтобы перенести дополнительную нагрузку для выполнения своей функции или выживания.

Злокачественные новообразования. В первую очередь речь идет о раке крови – лейкемии. При этом заболевании наблюдается активная выработка защитных нефункциональных клеток, которые не могут обеспечить полноценного иммунитета.

Также опасной патологией является поражение красного костного мозга, отвечающего за кроветворение и замещение его структуры злокачественным очагом или метастазами.

Наряду с этим и все остальные онкологические заболевания наносят ощутимый удар по защитной функции, но проявляются нарушения гораздо позже и имеют не столь выраженные симптомы.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека. Угнетая иммунитет, приводит к опасному заболеванию – СПИДу. У пациента увеличиваются все лимфоидные узлы, часто рецидивируют язвы полости рта, диагностируются кандидозы, диареи, бронхиты, пневмонии, гаймориты, гнойные миозиты, менингиты.

Вирус иммунодефицита поражает защитную реакцию, поэтому пациенты погибают от тех заболеваний, которым здоровый организм тяжело воспрепятствует, а ослабленный ВИЧ-инфекцией – тем более (туберкулез, онкология, сепсис и т.п.).

Комбинированный иммунодефицит (КИД)

Является самым тяжелым и редким заболеванием, которое вылечить очень сложно. КИД – это группа наследственных патологий, приводящих к сложным нарушениям иммунной сопротивляемости.

Как правило, изменения происходят в нескольких видах лимфоцитах (например, Т и В), тогда как при ПИД нарушается всего лишь один вид лимфоцита.

КИД проявляется в раннем детском возрасте. Ребенок плохо набирает массу тела, отстает в росте и развитии. У таких детей наблюдается высокая восприимчивость к инфекциям: первые атаки могут начаться сразу после рождения (например, пневмония, диарея, кандидоз, омфалит).

Как правило, после выздоровления через несколько дней наступает рецидив или организм поражает другая патология вирусного, бактериального или грибкового характера.

Лечение первичного иммунодефицита

На сегодня медицина еще не изобрела универсальное лекарство, помогающее полностью побороть все виды иммунодефицитных состояний. Тем не менее, предлагается терапия, направленная на снятие и устранение негативных симптомов, увеличение лимфоцитарной защиты и улучшение качества жизни.

Это сложнейшая терапия, подбирающаяся в индивидуальном порядке. Продолжительность жизни пациента, как правило, полностью зависит от своевременного и регулярного приема медицинских средств.

Лечение первичного иммунодефицита достигается путем:

• профилактики и сопутствующей терапии инфекционных заболеваний на ранних стадиях;
• улучшения защиты методом пересадки костного мозга, замещения иммуноглобулинов, переливания нейтрофильной массы;
• повышение функции лимфоцитов в виде лечения с помощью цитокинов;
  введения нуклеиновых кислот (генная терапия) с целью предотвращения или приостановления развития патологического процесса на хромосомном уровне;
• витаминотерапии для поддержки иммунитета.

Если течение заболевания усугубляется, об этом необходимо сообщить лечащему врачу.

Лечение вторичного иммунодефицита

Как правило, агрессивность вторичных иммунодефицитных состояний не имеет серьезной выраженности. Лечение направлено на устранение причины, вызвавшей ИДС.

Терапевтическая направленность:

• при инфекциях – устранение очага воспаления (с помощью антибактериальных и противовирусных препаратов);
• для повышения иммунной защиты – иммуностимуляторы;
• если ИДС была вызвана недостатком витаминов, то назначается длительный курс лечения витаминами и минералами;
• вирус иммунодефицита человека – лечение заключается в высокоактивной антиретровирусной терапии;
• при злокачественных образованиях – хирургическое удаление очага атипичной структуры (по возможности), проведение химио-, радио-,
• томотерапии и прочих современных методов лечения.

Кроме того, при сахарном диабете следует тщательно следить за своим здоровьем: придерживаться гипоуглеводной диеты, регулярно проводить тест на уровень сахара в домашних условиях, своевременно принимать инсулин в таблетках или вводить подкожные инъекции.

Лечение КИД

Терапия первичной и комбинированной формы иммунодефицита очень похожа. Наиболее эффективным методом лечения считается пересадка костного мозга (при поражении Т-лимфоцитов).

• На сегодня во многих странах успешно проводится трансплантация, помогающая побороть агрессивное генетическое заболевание.

Прогноз: что ожидает пациента

Больному необходимо предоставить качественную медицинскую помощь еще на первых этапах развития заболевания. Если речь идет о генетической патологии, то следует, как можно раньше ее выявить путем сдачи многих анализов и прохождения комплексного обследования.

Дети, которые с рождения страдают ПИД или КИД и не принимают соответствующую терапию, имеют низкий процент выживаемости до двух лет.

При ВИЧ инфекции важно регулярно сдавать анализ на антитела к вирусу иммунодефицита человека с целью контроля течения заболевания и предупреждения резкого прогрессирования.

Введение

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10

2.1 Иммунодефицитное состояние животных. Причина возникновения первичных и вторичных иммунодефицитов 10

2.2 Иммуномодуляторы для коррекции иммунодефицитов 23

2.3 Влияние иммуномодуляторов на фоне иммунодефицитного состояния при иммунизации животных против инфекционных болезней 40

3 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 48

3.1 Материалы и методы 48

3.1.1 Материалы 48

3.1.2 Методы определения состояния естественной резистентности животных 51

3.1.3 Методы определения специфического иммунного статуса животных 54

3.2 Результаты собственных исследований 57

3.2.1 Создание экспериментального иммунодефицита у белых крыс 57

3.2.2 Результаты клинико-гемотологических показателей крови у белых крыс на фоне экспериментального иммунодефицита... 57

3.2.3 Иммунологические показатели крови у белых крыс на фоне экспериментального иммунодефицита 59

3.2.4 Проведение скрининга иммунотропных препаратов для иммуноориентированной терапии при экспериментальном иммунодефиците 63

3.2.5 Вакцинация крыс на фоне индуцированного иммунодефицита 77

3.2.5.1 Иммунный ответ при вакцинации белых крыс против болезни Ауески после терапии экспериментального иммунодефицита 77

3.2.5.2 Изучение влияния фоспренила и ронколейкина на клинико-гематологические и иммунологические показатели крови белых крыс в сочетании с вакциной против болезни Ауески на фоне экспериментального иммунодефицита 91

3.2.6 Влияние совместного применения вакцины и иммуномодуляторов на поствакцинальный иммунитет иммунодефицитных поросят 94

3.2.6.1 Результаты отбора и определения иммунодефицитного состояния поросят-сосунов 94

3.2.6.2 Результаты влияния фоспренила и ронколейкина на показатели крови у иммунодефицитных поросят вакцинированных против болезни Ауески 97

4 ВЫВОДЫ 111

5 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ 112

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 113

7 ПРИЛОЖЕНИЯ 146

Введение к работе

Актуальность темы. В настоящее время одной из важнейших проблем ветеринарной науки и практики является разработка эффективных мер профилактики и лечения иммунодефицитных состояний у животных.

Интерес исследователей и практических специалистов к проблеме иммунодефицитов у животных объясняется тем, что им сопутствуют различные патологические процессы, в том числе инфекционные заболевания, вызываемые вирусами, бактериями, грибами и простейшими (Федоров Ю.Н., 2006; Бочкарев В. Ы., 2003). Иммуносупрессивными свойствами на организм обладают как антибиотики, так и классические иммунодепрессанты и цитостатики. (Шубина Н.Г. с соавт., 1998; Ратников В.Я. ссоавт. 1999).

Проблема применения иммуномодулирующих препаратов при лечении и профилактике вторичных иммунодефицитных состояний животных остается актуальной, несмотря на то, что в ветеринарной практике используется достаточно много различных иммуномодуляторов узкого спектра действия природного и синтетического происхождения. На сегодняшний день известен сравнительно небольшой круг препаратов, обладающих широким спектром. (Ожерелков СВ. и др., 2004). Это связано с целым рядом обстоятельств. Наиболее существенным из них является недостаток сведений об особенностях иммунного ответа при многих вирусных инфекциях, сравнительно небольшое количество известных природных и синтетических соединений, обладающих свойством повышения иммунной активности и не обладающих при этом токсичностью (Ершов Ф.И., 1997; Саватеева Т.Н., 1998), аллергенностью или другими побочными эффектами (Ершов Ф.И., 2006). В связи с этим актуальным представляется выявление научно обоснованных подходов к применению тех или иных иммуномодуляторов для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний (Хаитов P.M. с соавт., 1999).

С этим связан необычный интерес врачей практически всех специальностей к проблеме иммунотерапии (Слабнов Ю.Д. с соавт., 1997; Пинегин Б.В., 2000; Деева А.В. с соавт., 2007).

Разнообразие иммунологических эффектов иммуномодуляторов природного и синтетического происхождения позволяет высказаться в пользу наличия у препарата механизмов влияния на универсальные звенья клеточной и гуморальной регуляции. Подобный механизм действия способен привести к восстановлению нарушенной функциональной активности иммунокомпетентных клеток и органов и может служить обоснованием их применения как в иммунотерапии, так и в вакцинопрофилактике (Ильясова Г.Ф., 2000; Цибулькин А.П. с соавт., В настоящее время успешность профилактики многих инфекционных болезней контролируется благодаря массовой иммунизации. Большую практическую значимость имеет выяснение возможности и эффективности одновременного применения вакцин и средств с иммуностимулирующей активностью (Павлишин В.В. с соавт., 1984; Ильясова Г. X. с соавт., 2001; Юсупов Р.Х. с соавт., 2004; Ездакова И.Ю. с соавт., 2004; Иванов А. В. с соавт., 2005; Шахов А. Г., 2006; Дементьева В.А. с соавт., 2007), с одной стороны и изыскание доступных и эффективных препаратов для стимуляции иммуногенеза, с другой.

Исходя из выше изложенного, представляется весьма актуальным изыскание средств эффективной иммунопрофилактики и иммуноориентированной терапии с целью восстановления нарушенных функций иммунной системы и обеспечения устойчивости животных к отрицательному многофакторному воздействию окружающей среды.

Цель и задача исследований. Целью работы явилось изучение влияния иммуномодуляторов на гематологические и иммунологические показатели крови иммунодефицитных животных при вакцинации против болезни Ауески.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Экспериментально создать иммунодефицит у крыс, изучить клиникогематологические и иммунологические показатели крови.

2. Провести иммунотерапию и скрининг иммунотропных препаратов при экспериментальном иммунодефиците.

3. Изучить иммунный ответ при вакцинации против болезни Ауески после иммунотерапии экспериментального иммунодефицита крыс.

4. Изучить влияние фоспренила и ронколейкина на клиникогематологические и иммунологические показатели крови белых крыс и поросят - сосунов в сочетании с вирусвакциной против болезни Ауески на фоне экспериментального и естественного иммунодефицитов.

Научная новизна. Создана экспериментальная модель иммунодефицита крыс путем введения препарата циклофосфана в дозе 50 мг/кг, трехкратно через три дня.

При сравнительном изучении риботана, фоспренила, ронколейкина, циклоферона установлена высокая лечебная эффективность фоспренила и ронколейкина при экспериментальном иммунодефиците крыс.

Иммунизация леченых крыс фоспренилом и ронколейкином повышает показатели гуморальных и клеточных факторов иммунитета.

Впервые показано, что одновременное введение вакцины против болезни Ауески как с фоспренилом, так и с ронколейкином увеличивает выработку специфических факторов защиты организма иммунодефицитных животных.

Практическая ценность работы. Экспериментальный иммунодефицит, вызванный предельной дозой циклофосфана (50 мг/кг трехкратно через три дня) позволяет в лабораторных условиях создать и провести скрининг наилучших иммунотерапевтических препаратов.

Изучение изменения иммунологических параметров, характерных для иммунодефицитного состояния, позволяет рекомендовать фоспренил и ронколейкин как высокоэффективные иммуномодуляторы с длительным иммунотропным действием для стимуляции иммунитета и сохранения поголовья животных, а также как средство повышения эффективности вакцинопрофилактики болезни Ауески.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научно-практической конференциях, Казань (2007, 2008); Международных конференциях, Казань (2008), Покров(2008); Научно-практической конференции молодых ученых, Казань (2007).

Основные положения, выносимые на защиту:
. Оценка влияния циклофосфана на организм и показатели крови белых крыс в условиях моделированного иммунодецицита;
. Механизм формирования специфического иммунитета, устраняющего иммунодефицит животных путем иммунотерапии и вакцинации против болезни Ауески применением таких иммуномодуляторов, как: риботан, фоспренил, ронколейкин и циклоферон;
. Применение фоспренила и ронколейкина совместно с вакциной против болезни Ауески при экспериментальном и естественном иммунофефиците белых крыс и поросят.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах печатного текста и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследований, выводы, практические предложения, список используемой литературы и приложения. Список литературы содержит 264 источника (219 отечественных и 45 иностранных). Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 22 рисунками.

Иммунодефицитное состояние животных. Причина возникновения первичных и вторичных иммунодефицитов

В связи с широким распространением количества иммунодефицитных животных, определение иммунного статуса имеет большое значение.

Иммунодефицитные состояния или недостаточность иммунитета обуславливаются качественными изменениями защитных факторов или их компонентов. Они могут быть результатом генетических дефектов развития определенных звеньев иммунной системы или следствием различных воздействий на организм: неполноценное кормление, влияние иммунодепрессантов, ионизирующего излучения и др. Врожденные, генетически детерминированные нарушения защитных систем организма на генетической основе классифицируют как первичные иммунодефициты, приобретенные нарушения - как вторичные иммунодефициты. Первичные иммунодефицитные состояния могут зависеть от дефицита Т- и В-системы иммунитета и вспомогательных клеток и бывают комбинированными.

При недостаточности гуморального иммунитета преобладают бактериальные инфекции, а при недостаточности клеточного - вирусные и грибковые (Богданова Е.И., 1980; Карпуть И.М., 1999; Жаров А.В., 2002). Недостаточность гуморального иммунитета связана с нарушением со стороны В-клеток и проявляется в склонности к гнойновоспалительным заболеваниям. Некоторые организмы не способны вообще продуцировать гамма-глобулины и вырабатывают преимущественно неполные антитела.

Различают три типа недостаточности антител: физиологическую, наследственную (первичную) и приобретенную.

Физиологическая недостаточность наблюдается у молодняка до 3 мес. В здоровом организме при рождении в крови содержатся материнские IgG и небольшое количество собственных IgG, IgM, IgA (Ярилин А.А., 1997).

Наследственная недостаточность - гипо- или агаммаглобулинемия - встречается чаще. Молодняк с агаммаглобулинемией обычно погибает от инфекции в раннем возрасте (Гюлинг Э.В. 1989; Костына М.А., 1999).

Приобретенная недостаточность антител является результатом патологических изменений в постнатальном периоде и встречается чаще, чем наследственная. У сельскохозяйственных животных наиболее часто встречается возрастная и приобретенная иммунная недостаточность (Крыжановский Г.Н.,1985; Кульберг А.Я.,1986; Шахов А.Г., 2006).

Все виды приобретенной недостаточности антител разделяют на 5 категорий: физиологическая, катаболическая, костно-мозговые нарушения; недостаточность, зависящая от токсических факторов, и первичная ретикулоэндотелиальная неоплазия. При нарушении первых трех категорий снижается преимущественно уровень IgG, а при нарушениях последних двух происходит снижение уровня IgA, затем и IgG (Wood, С, 1977; Горбатенко С. К., 2006).

При недостаточности клеточного иммунитета отсутствуют или снижены иммунные реакции замедленного типа, наблюдаются повторные заболевания вирусными инфекциями и др. Как правило, синдром недостаточности клеточного иммунитета сочетается с поражением тимуса, шиловидной железы (Osoba D., 1965; Вагралик М.В., 1982; Deschaux Р., 1987). Молодняк с дефицитом Т-системы иммунитета тяжело переносит вирусные инфекции. Инфекции с Т-дефицитным состоянием организма развиваются вскоре после рождения. При одновременной недостаточности клеточного и гуморального иммунитета гибель наступает в первые недели жизни от вирусной, бактериальной или грибковой инфекции (Фомичев Ю.П., 1979; Голиков A.M., 1985).

Иммунодефицитные состояния необходимо учитывать при селекции, разработке лечебно-профилактических мероприятий в хозяйстве. Дефект иммунной системы выявляют, используя объективные и чувствительные методы оценки состояния иммунной системы (Колычев Н.М, Госманов Р.Г., 2006).

В последние годы для многих хозяйств актуальной становится проблема иммунодефицита животных, особенно новорожденных телят и поросят, что связано с низким качеством кормов, недостатком витаминов и микро-элементов, средств профилактики болезней. Это приводит к повышению количества ослабленных животных, которые значительно тяжелее переносят инфекционные болезни (Меерсон Ф.З., 1986; Калиниченко Л.А. с соавт., 1998; Кабиров Г.Ф. с соавт., 2002).

В современных условиях ведения животноводства важную роль в развитии болезней животных играют иммунные дефициты. В настоящее время особую актуальность приобретает изучение особенностей состояния животных в экологически неблагополучных зонах. Диапозон патогенных экологических воздействий на организм животных чрезвычайно широк (Селиванов А. В., 1984; Юсупов Р.Х., 2002).

Перечисленные изменения снижают общую резистентность организма, обуславливает широкое распространение неспецифических заболеваний. Вообще нет такого патологического состояния или болезни, при которых иммунная система не вовлекалась бы в болезненный или защитный процесс, к тому же она и сама может «болеть». Иммунопатологические процессы и болезни возникают в результате иммунологического конфликта и нарушений иммунного гомеостаза. Токсические влияния малой интенсивности вызывают явление псевдоадаптации, при которой временно компенсируются скрытые патологические процессы (Шкуратова И.А., 1997).

Иммуномодуляторы для коррекции иммунодефицитов

В настоящее время одним из фундаментальных направлений современной биологии и медицины является поиск веществ, обладающих иммунокорригирующим эффектом. Они могут выступать как потенциальные высокоактивные корректоры нарушений иммунных функций организма (Прокопенко Н.В., 2005).

Иммунодефицита, колостральный иммунитет, бессистемное применение антибиотиков и пр. указывают на необходимость иммуностимуляции организма телят при прививках (Степанов Г. В., 1991). Необходимость иммуностимуляции объясняется наличием широко распространенных иммунодефицитных состояний с разной степени выраженности, особенно у молодняка сельскохозяйственных животных (Апатенко В. М., 1991).

Развитие средств иммунологической защиты идет в двух главных направлениях: продолжаются и расширяются усилия в области традиционного вакцинного дела и одновременно быстро развивается новый раздел иммунологии - регуляция иммунологической реактивности с помощью неспецифических препаратов - иммуномодуляторов.

Специфическое лечение и профилактика, основанные на вакцинации, действенны при ограниценном числе инфекции. Сами вакцины в определенные фазы иммунизации способны подавлять сопротивляемость организма к инфекциям (Гаврилов Е.Д., и др. 2005; Гриненко Т.С., 2005).

В последнее время в связи с возрастанием роли инфекционной патологии в заболеваемости наблюдается рост интереса к средствам, направленным на повышение неспецифической резистентности организма с помощью иммуномодуляторов. Термином «иммуномодуляторы» обозначают препараты, которые в диапазоне обычно применяемых доз и схем стабильно проявляют надежный депрессивный или стимулирующий эффект.

Арсенал иммуномодуляторов достаточно широк, поэтому выбор их в каждом отдельном случае определяется тем звеном иммуногенеза, на которое должно быть направлено его действие (Т-, В- системы иммунитета). Отличительной особенностью использования иммуномодуляторов в инфекционной патологии является трудность определения той системы (специфическая и неспецифическая), на которую направлены конкретные иммуномодуляторы.

На отдельные популяции клеток иммунной системы можно воздействовать с помощью иммуномодуляторов и таким образом стимулировать иммунологические механизмы выздоровления. Данные литературы убедительно свидетельствуют о важнейшей роли иммунодепрессивного фона для реализации действия иммуномодуляторов (Цибулькин А.П., и др. 1989; 1999). Иммуномодуляторы представляют большую группу гетерогенных по природе, свойствам и механизму действия веществ. В качестве иммуномодуляторов могут выступать также вакцины (Земсков A.M., 1996).

Весьма перспективны для усиления вакцины иммуномодуляторы микробного происхождения. Наибольший практический интерес представляют пептидогликаны и глюканы, экстрагируемые из различных видов бактерий, дрожжей и грибов (Ермольева Е.В., 1976; Скляр Л. Ф. и др., 2002; Молчанов О. Е. и др., 2002).

Ряд иммуномодуляторов применяют в иммунотерапии злокачественных новообразований. Чем выше доза применяемого иммуномодулятора и чем короче интервал между его введением и инфицированием, тем сильнее выражена негативная фаза действия, что ведет в большинстве случаев к ранней гибели животных.

Если иммуномодулятор применяется с целью стимулировать иммунный ответ на антиген, то его надо ввести вместе с антигеном (т. е. в этом случае иммуномодуляторы будут действовать как адъюванты). Наиболее высокая иммуностимулирующая активность полиэлектролитов обнаружена именно при совместном введении их с антигеном в виде ковалентного конъюгата (Воробьев В.Г. и др., 1969; Хаитов Р. М. и др., 1986; Придыбайло Н.Д., 1991).

Одновременное применение иммуномодуляторов и антигенов обеспечивает наилучшие условия для проявления условий антителообразования. Если иммуномодулятор и антиген вводят в разное время, то иммунный ответ не усиливается, а ослабляется (Игнатов П.Е., 1997; Ильясова Г.Ф. и др., 1999).

Материалы и методы

Работа выполнялась в 2005-2008 г.г. на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии в ФГОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана» и лаборатории иммунологии в ФГУ «Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных» / № гос. регистрации 01200202602/ (г. Казань) и в свиноводческом хозяйстве КТ «ВАМИН ТАТАРСТАН и КОМПАНИЯ», расположенное в Лаишевском районе Республики Татарстан.

Для решения поставленных задач в экспериментах были использованы белые крысы, белые мыши, поросята крупной белой породы.

Характер исследований и объем проведенной работы с указанием серий опытов, вида и количества, использованных животных представлены в таблице 1.

Подопытных животных отбирали по возрасту, живой массе, полу, соблюдая принципы аналогов. Во всех сериях опытов животных взвешивали перед постановкой эксперимента, проведением гематологических исследований. В течение опытов проводили клиническое наблюдение за общим состоянием животных (упитанность, подвижность, пищевая возбудимость, характер шерстного покрова).

Для изучения гематологических и иммунобиохимических показателей у животных брали кровь, которую получали у крыс из сердца и у поросят из хвостовой вены.

Для создания экспериментального иммунодефицита у лабораторных белых крыс нами применен препарат циклофосфан в различных дозах и кратностью введения.

Циклофосфан (циклофосфамид) является алкилирующим цитостатическим препаратом. Производитель: ОАО «Биохимик», г. Саранск. Этот препарат применяли для создания экспериментального иммунодефицита крыс.

При иммунизации животных использовали вирусвакцину против болезни Ауески свиней и овец, культуральная из маркированного штамма «ВК». Производитель: ФГУ «ВНИИЗЖ», г.Владимир, серия №12, контроль №149, годен до марта 2009 г.

Для стимуляции иммунной системы крыс и поросят нами были использованы иммуномодуляторы:

Риботан - комплексный иммуномодулятор, состоящий из смеси низкомолекулярных (0,5 - 1,0 кД) полипептидов и низкомолекулярных фрагментов РНК. Производитель: ЗАО «ВЕТЗВЕРОЦЕНТР»

Ронколейкин - лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 человека (рИЛ-2), выделенный и очищенный из клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae, солюбилизатор - додецилсульфат натрия (ДСН), стабилизатор - D-манит и восстановитель - дитиотреитол (ДТТ). Производитель: ООО БИОТЕХ, г. Санкт-Петербург.

Фоспренил представляет собой 0,4% раствор продукта фосфорилирования полипренолов - полиизопреноидных спиртов, относящихся к классу терпеноидов и выделяемых из хвои. В качестве лекарственной формы используется 0,25% коллоидный раствор натрия полипренилфосфата двузамещенного в комплексном растворителе, фоспренил не влияет негативно на репродуктивную функцию животных, не обладает мутагенными, эмбриотоксическими и иммунотоксическими свойствами. В соответствии с классификацией токсичности веществ, принятой в РФ, фоспренил является практически безвредным препаратом. Он не является ксенобиотиком. Производство и сырье для него экологически безопасно и широко доступно. Производитель: ЗАО «Микро-Плюс» г. Москва.