6.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства

Глава 7 средства, стимулирующие окончания афферентных нервов

7.1. Раздражающие средства

Глава 8 средства, действующие на холинергические синапсы

8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

8.1.1. Холиномиметики

8.1.2. Антихолинэстеразные средства

8.2. Средства, блокирующие холинергические синапсы

8.2.1. М-холиноблокаторы

8.2.2. Ганглиоблокаторы

8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина

Глава 9 средства, действующие на адренергические синапсы

9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы

9.1.1. Адреномиметики

9.1.2. Симпатомиметические средства (симпатомиметики, адреномиметики непрямого действия)

9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы

9.2.1. Адреноблокаторы

9.2.2. Симпатолитики

Глава 10 средства для наркоза (общие анестетики)

10.1 Средства для ингаляционного наркоза

10.2. Средства для неингаляционного наркоза

Глава 11 снотворные средства

11.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

11.1.2. Блокаторы н1-рецепторов

11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов

11.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия

11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

11.2.2. Алифатические соединения

Глава 12 противоэпилептические средства

12.1. Средства, повышающие эффект γ-аминомасляной кислоты

12.2. Блокаторы натриевых каналов

12.3. Блокаторы кальциевых каналов т-типа

Глава 13 противопаркинсонические средства

13.1. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

13.2. Средства, угнетающие холинергическую

Глава 14 анальгезирующие средства (анальгетики)

14.1. Средства преимущественно центрального действия

14.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

14.1.2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

14.1.3. Анальгетики со смешанным механизмом действия (опиоидный и неопиоидный компоненты)

14.2. Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия (нестероидные противовоспалительные средства)

Глава 15 психотропные средства

15.1. Антипсихотические средства

15.2. Антидепрессанты

15.3. Нормотимические средства (соли лития)

15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы)

15.5. Седативные средства

15.6. Психостимуляторы

15.7. Ноотропные средства

Глава 16 аналептики

Глава 17 средства, влияющие на функции органов дыхания

17.1. Стимуляторы дыхания

17.2. Противокашлевые средства

17.3. Отхаркивающие средства

17.4. Средства, применяемые при бронхиальной

17.5. Препараты сурфактантов

Глава 18 антиаритмические средства

18.1. Класс I - блокаторы натриевых каналов

18.2. Класс II - β-адреноблокаторы

18.3. Класс III - блокаторы калиевых каналов

18.4. Класс IV - блокаторы кальциевых каналов

18.5. Другие средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Глава 19 средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

19.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства)

19.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда

Глава 20 средства, применяемые при артериальной гипертензии (антигипертензивные средства)

20.1. Антигипертензивные средства нейротропного действия

20.1.1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров

20.1.2. Ганглиоблокаторы

20.1.3. Симпатолитики

20.1.4. Средства, блокирующие адренорецепторы

20.2. Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы

20.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

20.2.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа

20.3. Антигипертензивные средства миотропного действия

20.3.1. Блокаторы кальциевых каналов

20.3.2. Активаторы калиевых каналов

20.3.3. Донаторы оксида азота

20.3.4. Разные миотропные препараты

20.4. Мочегонные средства (диуретики)

Глава 21 средства, повышающие артериальное давление (гипертензивные средства)

Глава 22 средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые при сердечной недостаточности

22.1. Кардиотонические средства

22.2. Средства, применяемые при сердечной недостаточности

Глава 23 средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения

23.1. Блокаторы кальциевых каналов

23.2. Производные алкалоидов барвинка

23.3. Производные алкалоидов спорыньи

23.4. Производные никотиновой кислоты

23.5. Производные ксантина

23.6. Средства, применяемые при мигрени

Глава 24 средства, применяемые при атеросклерозе

24.1. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)

Глава 25 ангиопротекторы

26.1. Средства, влияющие на эритропоэз

26.2. Средства, влияющие на лейкопоэз

Глава 27 средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

27.2. Средства, влияющие на свертывание крови

27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты)

27.2.2. Средства, повышающие свертываемость крови

27.3. Средства, влияющие на фибринолиз

27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства

27.3.2. Антифибринолитические средства

Глава 28 мочегонные средства (диуретики)

28.1. Средства, влияющие на функцию эпителия почечных канальцев

28.2. Антагонисты альдостерона

28.3. Осмотические диуретики

28.4. Другие диуретики

Глава 29 средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия

29.1. Средства, повышающие тонус и сократительную активность миометрия

29.2. Средства, снижающие тонус

Глава 30 средства, влияющие на функции органов пищеварения

30.1. Средства, влияющие на аппетит

30.2. Рвотные и противорвотные средства

30.3. Антацидные средства и средства, понижающие секрецию пищеварительных желез (антисекреторные средства)

30.4. Гастроцитопротекторы

30.5. Средства, используемые при нарушении экскреторной функции желудка, печени и поджелудочной железы

30.6. Ингибиторы протеолиза

30.7. Желчегонные средства

30.8. Гепатопротекторные средства

30.9. Холелитолитические средства

30.10. Стимуляторы моторики желудочнокишечного тракта и прокинетические средства

30.11. Слабительные средства

30.12. Антидиарейные средства

30.13. Средства, восстанавливающие нормальную микрофлору кишечника

31.1. Гормональные препараты белково-пептидной

31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

31.1.2. Препараты гормонов эпифиза

31.1.3. Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция

31.1.4. Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства

31.1.5. Препараты гормонов поджелудочной железы

31.1.6. Синтетические противодиабетические средства для приема внутрь

31.2. Гормональные средства стероидной структуры

31.2.1. Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетические заменители и антагонисты

31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

31.2.2.1. Препараты женских половых гормонов

31.2.2.2. Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)

17-Алкиландрогены

31.2.2.3. Анаболические стероиды

31.2.2.4. Антиандрогенные препараты

Глава 32 витамины

32.1. Препараты жирорастворимых витаминов

32.2. Препараты водорастворимых витаминов

32.3. Витаминоподобные вещества

32.4. Растительные витаминные препараты

32.5. Витаминные препараты животного происхождения

32.6. Поливитаминные препараты

32.7. Цитамины

33.1. Стероидные противовоспалительные средства

33.2. Нестероидные противовоспалительные

33.3. Медленно действующие противоревматоидные средства

Глава 34 средства, применяемые при подагре (противоподагрические средства)

Глава 35 средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

35.1. Иммуностимулирующие средства (иммуностимуляторы)

35.2. Противоаллергические средства

Глава 36 антисептические и дезинфицирующие средства

Глава 37 антибактериальные химиотерапевтические средства

37.1. Антибиотики

37.2. Синтетические антибактериальные средства

37.3. Противосифилитические средства

37.4. Противотуберкулезные средства

10 Мг). Глава 38 противогрибковые средства

Глава 39 противовирусные средства

Глава 40 средства для лечения протозойных инфекций

40.1. Противомалярийные средства

40.2. Препараты для лечения трихомониаза, лейшманиоза, амебиаза и других протозойных инфекций

Глава 41 противоглистные (антигельминтные) средства

41.1. Противонематодозные препараты

41.2. Противоцестодозные препараты

41.3. Препараты, применяемые при внекишечных гельминтозах

42.1. Цитотоксические средства

42.2. Гормональные и антигормональные средства

42.3. Цитокины

42.4. Ферментные препараты

Глава 43 общие принципы лечения отравлений

Глава 44 плазмозамещающие и дезинтоксикационные средства

Глава 45 различные средства аптечного ассортимента

45.1. Гомеопатические средства

45.2. Биологически активные добавки к пище

45.3. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

IV. Комбинированные препараты

II. Стимуляторы синтеза гликозаминогликанов матрикса хрящевой ткани:

Глава 46 основные лекарственные формы

1.4. Биотрансформация лекарственных веществ

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической струк- туры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса - удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путем пре- вращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные вещества в отличие от липофильных не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под действием ферментов печени, локализованных в мембране эндо- плазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, так как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматическо- го ретикулума(микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). Основное место локализации микросомальных фер- ментов - гепатоциты, но обнаружены они также и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном мозге).

В плазме крови, а также в печени, стенке кишечника, почках, лег- ких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются н е м и к - росомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях.

Различают два основных вида метаболизма ЛВ:

несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

биосинтетические реакции (конъюгация).

Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционноспо- собных метаболитов, затем вступающих в реакции конъюгации.

При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты и др.) или химичес- кие группировки (ацетильные, метильные), поэтому реакции конъюгации обозначают термином«биосинтетическая трансформация».

Метаболическая трансформация

Реакции метаболической трансформации включают окисление, восстановление, гидролиз.

Окисление. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под действием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций (или монооксигеназы), основным компонентом которой является цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром Р-450 редуктазы и НАДФН, который является донором электронов. В результате после восстановления молекулярного кислорода происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома кислорода в молекулу воды.

RH + O 2 + НАДФН + H + → ROH + H 2 O + НАДФ + ,

где RH - лекарственное вещество, а ROH - метаболит.

Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гид- роксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы (реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атом серы. В реакциях дезалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, которая отделяется от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомаль- ного окисления приведены в табл. 1-1.

Реакции биотрансформации Лекарственные вещества
Микросомальное окисление
	Фенобарбитал, фенитоин, пропранолол, варфарин
Алифатическое гидроксилирование	Толбутамид, ибупрофен, дигитоксин, барбитураты
N-окисление	Морфин, хинидин, парацетамол
S-окисление	Хлорпромазин, циметидин
Дезаминирование	Диазепам, амфетамин, эфедрин
Дезалкилирование	Морфин, кодеин, кофеин, теофиллин
Немикросомальное окисление
Окислительное дезаминирование	Норэпинефрин, серотонин
Ароматическое гидроксилирование	Аллопуринол
Декарбоксилирование	Леводопа
Восстановление
Нитрогруппы	Хлорамфеникол, нитразепам
Карбонильной группы	Налоксон
Дегалогенирование
Гидролиз
Сложных эфиров	Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, суксаметония бромид
Амидов Прокаинамид, индометацин
Биосинтетические реакции
Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты (образование эфиров, тиоэфиров или амидов глюкуроновой кислоты)	Парацетамол, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин, салициловая кислота
Конъюгация с остатком серной кислоты (образование сульфатов)	Парацетамол, стероиды
Конъюгация с глицином	Салициловая кислота
Конъюгация с глутатионом	Этакриновая кислота, доксорубицин
Ацетилирование	Сульфаниламиды, изониазид
Метилирование	Катехоламины, каптоприл

го состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3 и т. д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного

состава более 55% (CYP2D, CYP3A и т.д.) Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами, следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. В табл. 1-2 приведены основные изоферменты цитохрома Р-450 печени человека, принимающие участие в метаболизме ЛС, и примеры ЛВ, являющихся субстратами этих изоферментов. Наибольшее количество ЛВ метаболизируется при участии CYP3A4.

Окисление некоторых ЛВ происходит при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А (МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов (норадреналина, адреналина, серотонина и др.), под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, под действием ксантиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений (аллопуринола, теофиллина).

Восстановление лекарственных веществ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые ЛВ (например, месалазин) восстановливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.

Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные фер- менты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действиеммикросомальных ферментов, например амидаз (местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.

Изоферменты	Субстраты	Индукторы	Ингибиторы
	Кофеин, теофиллин, парацетамол, варфарин, тамоксифен, кломипрамин	Фенобарбитал, омепразол, рифампицин, вещества, содержащиеся в сигаретном дыме и жареной пище (бензопирены, метилхолантрены), броколли, брюссельская капуста	Ципрофлоксацин, циметидин, кларитромицин, эритромицин
	Ибупрофен, фенитоин, толбутамид, варфарин	Рифампицин, фенобарбитал	Диклофенак, сульфаниламиды циметидин, этанол (однократно)
	Диазепам, напроксен, пропранолол, омепразол	Рифампицин, фенобарбитал	Омепразол, флуоксетин
	Кодеин, клозапин, омепразол, метопролол, тимолол, галоперидол, трициклические антидепрессанты	Не известны	Амиодарон, галоперидол, флуоксетин, хини- дин, циметидин
	Этанол, парацетамол, галотан, энфлуран	Этанол (хронический прием), изониазид	Дисульфирам, ритонавир
	Амиодарон, варфарин, верапамил, диазепам, дилтиазем, кетоконазол, кортикостероиды, кокаин ловастатин, лидокаин, лозартан, макролиды, мидазолам, нифедипин, прогестерон, ритонавир, спиронолактон, сульфаметоксазол, тестостерон, циклоспорин, хинидин, этинилэстрадиол	Барбитураты, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, глюкокортикоиды, фенилбутазон, трава зверобоя	Кетоконазол, метронидазол, омепразол, циметидин, хинидин, ципрофлоксацин, эритромицин, кларитромицин, хинидин, фуранокумарины сока грейпфрута

литы, образуемые в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Примером ЛВ, неактивных в исходном состоянии и активируемых в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств (пролекарства). Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов ангиотен-превращающего фермента (эналаприл, фозиноприл) гидролизуются в организме с образованием активных соединений. С помощью пролекарств могут решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предшественник дофамина леводопа в отличие от дофамина проникает в ЦНС, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин.

В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации образуются токсичные соединения. Примером является образование промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензохино- нимина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола. Инактивация этого метаболита происходит в результате связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона (в основном вследствие передозировки препарата) он оказывает токсическое действие на печень.

Биосинтетическая трансформация

В процессе б и о с и н т е т и ч е с к и х р е а к ц и й к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой или серной кислоты, глутатиона, глицина др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легких, почек). Содержатся ферменты в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента уридилдифосфат-глюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент), обладающего низкой субстратной специфичностью, вследствие чего этот фермент метаболизирует многие ЛВ

и их метаболиты (а также некоторые эндогенные вещества, например билирубин).

В реакцию конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционноспособные вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе проме- жуточные метаболиты, образующиеся в результате микросомального окисления (например, парацетамола), в результате чего резко снижается их токсичность.

В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты, как правило, менее активны и ток- сичны, чем исходные ЛВ или их метаболиты.

Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ

Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно, скорость их биотрансформации зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания.

У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛВ. У новорожденных в первые 2-4 нед жизни активность многих ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации) снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому детям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол, так как вследствие недостаточной активности микросомальных ферментов, замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита.

В старческом возрасте снижается активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ (лицам старше 60 лет, такие препараты назначают в меньших дозах).

При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих ЛВ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровото-

ка также существенно замедляет метаболизм некоторых ЛВ (морфина, лидокаина), поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе) биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.

Синтез микросомальных ферментов может повышаться (индукция ферментов) под действием различных ЛВ, некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Индукции могут подвергаться ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (в основном, с глюкуроновой кислотой).

При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается скорость биотрансформации ЛВ, которые метаболизируются этими ферментами (см. табл. 1-2), что приводит к ослаблению их тера- певтического действия. Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих ЛВ (более 60% препаратов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента достаточно часто может иметь нежелательные последствия. Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются универсальными индукторами, повышая активность нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A4 и, как следствие, ослабляют терапевтический эффект многих ЛВ. Например, эффективность пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих в их состав эстрогенов и прогестинов.

Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные метаболиты, индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит к повышению риска его токсического действия. Так, индукция CYP2E1 при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1-2) увеличивает токсичность парацетамола.

Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрый эффект, существенно повышая активность ферментов уже через несколько дней от начала применения.

Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метаболизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в

качестве легких антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и поэтому ослабляют или предупреждают действие ЛВ, которые метаболизируются при участии этого изофермента.

Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества, применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифенилы) или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2E1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1-2).

В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фармакологические эффекты. Аутоиндукция весьма характерна для барбитуратов (в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном приеме.

Некоторые ЛВ снижают активность микросомальных ферментов, в результате повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики, кетоконазол, ципрофлоксацин, ингибируя цитохром CYP3A4/3А5, замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Токсическое действие теофиллина, который метаболизируется при участии цитохрома CYP1A2, резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот фермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют CYP3A4/3А5, в результате может усилиться действие многих

ЛВ (см. табл. 1-2).

В отличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема соответствующего препарата).

При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибиторами их метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Изменение активности ферментов метаболизма ЛВ могут определяться генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе передающиеся из поколения в поколение мутации генов, кодирующих синтез данных ферментов. Данный феномен носит название

генетического полиморфизма и имеет следствием значительные межиндивидуальные различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента больных, принимающих данное ЛВ, активность метаболизирующих ферментов может быть повышена, процесс биотрансформации ЛВ ускоряется, и его действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена (недостаточность ферментов), вследствие чего биотрансформация ЛВ будет происходить медленнее, и действие его будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Часто отмечают генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450.

Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не имеющих отношения к системе цитохрома Р-450. Например, при аце- тилировании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), а у других больных активность этого фермента повышена («быстрые ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4-6 раз выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может быть причиной токсического действия препарата. Примеры влияния генетической недостаточности некоторых ферментов на действие ЛВ приведены в табл. 1-3.

Фермент	Особые реакции	Лекарственные вещества	Распространенность
Глюкозо-6- фосфатдегидрогеназа эритроцитов	Гемолиз эритроцитов вследствие образования хинона. Гемолитическая анемия	Хинин, хинидин, сульфаниламиды, хлорамфеникол	Тропические и субтропические страны (до 100 млн человек)
трансфераза	Повышение частоты побочных эффектов.	Изониазид, сульфаниламиды, прокаинамид	Европеоиды (до 50% населения)
Псевдохолинэстераза плазмы крови	Удлинение расслабляющего действия на скелетные мышцы (6-8 ч вместо 5-7 мин)	Суксаметоний	Европеоиды (0,04% населения), эскимосы (1% населения)

"

Печень - самая крупная железа пищеварительного тракта. Она выполняет в организме функцию биохимической лаборатории и играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах (см. ниже). В печени синтезируются важнейшие белки плазмы крови: альбумин, фибриноген, протромбин, церуло-плазмин, трансферрин, ангиотензиноген и др. Через эти белки опосредуется участие печени в таких важных процессах, как поддержание онкотического давления, регуляция АД и объёма циркулирующей крови, свёртывание крови, метаболизм железа и др.

Важнейшая функция печени - детоксикаци-онная (или барьерная). Она имеет существенное значение для сохранения жизни организма. В печени происходит обезвреживание таких веществ, как билирубин и продукты катаболизма аминокислот в кишечнике, а также инакти-вируются лекарственные препараты и токсические вещества экзогенного происхождения, NH 3 - продукт азотистого обмена, который в результате ферментативных реакций превращается в нетоксичную мочевину, гормоны и биогенные амины.

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. Эти вещества могут попадать в организм с пищей, через кожу или с вдыхаемым воздухом.

Чужеродные вещества, или ксенобиотики, делят на 2 группы:

Продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство, транспорт);

Вещества бытовой химии - моющие средства, вещества для борьбы с насекомыми, парфюмерия.

Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде с мочой, гидрофобные могут задерживаться в тканях, связываясь с белками или образуя комплексы

с липидами клеточных мембран. Со временем накопление в клетках тканей чужеродного вещества приведёт к нарушению их функций. Для удаления таких ненужных для организма веществ в процессе эволюции выработались механизмы их детоксикации (обезвреживания) и выведения из организма.

I. МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы (рис. 12-1). В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой (>300 кД), чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.

Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.

Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксили-рования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования (табл. 12-1).

В мембранах ЭР практически всех тканей локализована система микросомального окисления (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырёк - микросому, отсюда и название - микросомальное окисление. Эта система обеспечивает первую фазу обезвреживания большинства гидрофобных веществ. В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.

Рис. 12-1. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма. RH - ксенобиотик; К - группа, используемая при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.); М - молекулярная масса. Из множества цитохром Р 450 -зависимых реакций на рисунке приведена только одна - схема гидроксилирования ксенобиотика. В ходе первой фазы в структуру вещества RH вводится полярная группа ОН - . Далее происходит реакция конъюгации; конъюгат в зависимости от растворимости и молекулярной массы удаляется либо почками, либо с фекалиями.

Основные функции печени

Обмен углеводов

Глюконеогенез

Синтез и распад гликогена

Обмен липидов и их производных

Синтез жирных кислот и жиров из углеводов Синтез и выведение холестерина Формирование липопротеинов Кетогенез

Синтез жёлчных кислот 25-гидроксилирование витамина D 3

Обмен белков

Синтез белков плазмы крови (включая некоторые факторы свёртывания крови) Синтез мочевины (обезвреживание аммиака)

Обмен гормонов Метаболизм и выделение стероидных гормонов Метаболизм полипептидных гормонов

Метаболизм и экскреция билирубина Депонирование

гликогена витамина А витамина В 12 железа

Лекарства и чужеродные вещества

Метаболизм и экскреция

Таблица 12-1. Возможные модификации ксенобиотиков в первой фазе обезвреживания

Вторая фаза - реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными системами ЭР, связывается с эндогенными субстратами - глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма.

А. МИКРОСОМАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ

Микросомальные оксидазы - ферменты, локализованные в мембранах гладкого ЭР, функционирующие в комплексе с двумя внемитохон-дриальными ЦПЭ. Ферменты, катализирующие восстановление одного атома молекулы О 2 с образованием воды и включение другого атома кислорода в окисляемое вещество, получили название микросомальных оксидаз со смешанной функцией или микросомальных монооксигеназ. Окисление с участием монооксигеназ обычно изучают, используя препараты микросом.

1. Основные ферменты микросомальных электронтранспортных цепей

Микросомальная система не содержит растворимых в цитозоле белковых компонентов, все ферменты - мембранные белки, активные центры которых локализованы на цитоплазма-тической поверхности ЭР. Система включает несколько белков, составляющих электронт-ранспортные цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие цепи, первая состоит из двух ферментов - NADPH-Р 450 редуктазы и цитохрома Р 450 , вторая включает фермент NADH-цитохром-b 5 редукта-зу, цитохром b 5 и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу.

Электронтранспортная цепь - NADPH-Р 450 редуктаза - цитохром Р 450 . В большинстве случаев донором электронов (ē) для этой цепи служит NADPH, окисляемый NADPH-Р 450 ре-дуктазой. Фермент в качестве простетической группы содержит 2 кофермента - флавинаде-ниндинуклеотид (FAD) и флавинмононуклеотид (FMN). Протоны и электроны с NADРH переходят последовательно на коферменты NADPH-Р 450 редуктазы. Восстановленный FMN (FMNH 2) окисляется цитохромом Р 450 (см. схему ниже).

Цитохром Р 450 - гемопротеин, содержит про-стетическую группу гем и имеет участки связывания для кислорода и субстрата (ксенобиотика). Название цитохром Р 450 указывает на то, что максимум поглощения комплекса цитохрома Р 450 лежит в области 450 нм.

Окисляемый субстрат (донор электронов) для NADH-цитохром Ь 5 -редуктазы - NADH (см. схему ниже). Протоны и электроны с NADH переходят на кофермент редуктазы FAD, следующим акцептором электронов служит Fe 3+ цитохрома b 5 . Цитохром b 5 в некоторых случаях может быть донором электронов (ē) для ци-тохрома Р 450 или для стеароил-КоА-десатуразы, которая катализирует образование двойных связей в жирных кислотах, перенося электроны на кислород с образованием воды (рис. 12-2).

NADH-цитохром b 5 редуктаза - двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывает простетическую группу - кофермент FAD, а единственный гидрофобный «хвост» закрепляет белок в мембране.

Цитохром b 5 - гемсодержащий белок, который имеет домен, локализованный на поверхности мембраны ЭР, и короткий «заяко-

Рис. 12-2. Электронтранспортные цепи ЭР. RH - субстрат цитохрома Р 450 ; стрелками показаны реакции переноса электронов. В одной системе NADPH окисляется NADPH цитохром Р 450 -редуктазой, которая затем передаёт электроны на целое семейство цитохромов Р 450 . Вторая система включает в себя окисление NADH цитохром b 5 -редуктазой, электроны переходят на цитохром b 5 ; восстановленную форму цитохрома b 5 окисляет стеароил-КоА-десатураза, которая переносит электроны на О 2 .

ренный» в липидном бислое спирализованный домен.

NADH-цитохром b 5 -редуктаза и цитохром b 5 , являясь «заякоренными» белками, не фиксированы строго на определённых участках мембраны ЭР и поэтому могут менять свою локализацию.

2. Функционирование цитохрома Р 450

Известно, что молекулярный кислород в трип-летном состоянии инертен и не способен взаимодействовать с органическими соединениями. Чтобы сделать кислород реакционно-способным, необходимо его превратить в синглетный, используя ферментные системы его восстановления. К числу таковых принадлежит монок-сигеназная система, содержащая цитохром Р 450 . Связывание в активном центре цитохрома Р 450 липофильного вещества RH и молекулы кислорода повышает окислительную активность фермента. Один атом кислорода принимает 2 ē и переходит в форму О 2- . Донором электронов служит NADРH, который окисляется NADРH-цитохром Р 450 редуктазой. О 2- взаимодействует с протонами: О 2- + 2Н + → Н 2 О, и образуется вода. Второй атом молекулы кислорода включается в субстрат RH, образуя гидроксиль-ную группу вещества R-OH (рис. 12-3).

Суммарное уравнение реакции гидроксилиро-вания вещества RH ферментами микросомаль-ного окисления:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP + .

Субстратами Р 450 могут быть многие гидрофобные вещества как экзогенного (лекарственные препараты, ксенобиотики), так и эндогенного (стероиды, жирные кислоты и др.) происхождения.

Таким образом, в результате первой фазы обезвреживания с участием цитохрома Р 450 происходит модификация веществ с образованием функциональных групп, повышающих растворимость гидрофобного соединения. В результате модификации возможна потеря молекулой её биологической активности или даже формирование более активного соединения, чем вещество, из которого оно образовалось.

3. Свойства системы микросомального окисления

Важнейшие свойства ферментов микросо-мального окисления: широкая субстратная специфичность, которая позволяет обезвреживать самые разнообразные по строению вещества, и регуляция активности по механизму индукции.

Широкая субстратная специфичность. Изоформы Р 450

К настоящему времени описано около 150 генов цитохрома Р 450 , кодирующих различные изоформы фермента. Каждая из изоформ Р 450

Рис. 12-3. Транспорт электронов при монооксигеназном окислении с участием Р 450 . Связывание (1) в активном центре цитохрома Р 450 вещества RH активирует восстановление железа в геме - присоединяется первый электрон (2). Изменение валентности железа увеличивает сродство комплекса Р 450 -Fе 2+ -RH к молекуле кислорода (3). Появление в центре связывания цитохрома Р 450 молекулы О 2 ускоряет присоединение второго электрона и образование комплекса Р 450 -Fе 2 +О 2 - -RH (4). H следующем этапе (5) Fе 2+ окисляется, второй электрон присоединяется к молекуле кислорода Р 450 -Fе 3+ О 2 2- . Восстановленный атом кислорода (О 2-) связывает 2 протона, и образуется 1 молекула воды. Второй атом кислорода идёт на построение ОH-группы (6). Модифицированное вещество R-OH отделяется от фермента (7).

имеет много субстратов. Этими субстратами могут быть как эндогенные липофильные вещества, модификация которых входит в путь нормального метаболизма этих соединений, так и гидрофобные ксенобиотики, в том числе лекарства. Определённые изоформы цитохрома Р 450 участвуют в метаболизме низкомолекулярных соединений, таких как этанол и ацетон.

Регуляция активности микросомальной системы окисления

Регуляция активности микросомальной системы осуществляется на уровне транскрипции или посттранскрипционных изменений. Индукция синтеза позволяет увеличить количество ферментов в ответ на поступление или образование в организме веществ, выведение которых невозможно без участия системы микросомального окисления.

В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих индукцию микросомальных ферментов. К числу этих индукторов относят барбитураты, полицикли-

ческие ароматические углеводороды, спирты, кетоны и некоторые стероиды. Несмотря на разнообразие химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков; их относят к числу липофильных соединений, и они служат субстратами для цитохрома Р 450 .

Б. КОНЪЮГАЦИЯ - ВТОРАЯ ФАЗА ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ВЕЩЕСТВ

Вторая фаза обезвреживания веществ - реакции конъюгации, в ходе которых происходит присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул или групп эндогенного происхождения, увеличивающих гидрофильность и уменьшающих токсичность ксенобиотиков (табл. 12-2).

1. Участие трансфераз в реакциях конъюгации

Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью.

Таблица 12-2. Основные ферменты и метаболиты, участвующие в конъюгации

УДФ-глюкуронилтрансферазы

Локализированные в основном в ЭР ури-диндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты к молекуле вещества, образованного в ходе мик-росомального окисления (рис. 12-4).

В общем виде реакция с участием УДФ-глю-куронилтрансферазы записывается так:

RОH + УДФ-C 6 H 9 O 6 = RO-C 6 H 9 O 6 + УДФ. Сульфотрансферазы

Цитоплазматические сульфотрансферазы катализируют реакцию конъюгации, в ходе которой остаток серной кислоты (-SО 3 Н) от 3"-фосфоаденозин-5"-фосфосульфата (ФАФС) присоединяется к фенолам, спиртам или аминокислотам (рис. 12-5).

Реакция с участием сульфотрансферазы в общем виде записывается так:

RОH + ФАФ-SO 3 H = RO-SO 3 H + ФАФ.

Рис. 12-4. Уридиндифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-C 6 H 9 O 6).

Ферменты сульфотрансферазы и УДФ-глюку-ронилтрансферазы участвуют в обезвреживании ксенобиотиков, инактивации лекарств и эндогенных биологически активных соединений.

Глутатионтрансферазы

Особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков, инактивации нормальных метаболитов, лекарств, занимают глутатионтрансферазы (ГТ). Глутатионтранс-феразы функционируют во всех тканях и играют важную роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, жёлчных кислот, продуктов ПОЛ.

Известно множество изоформ ГТ с различной субстратной специфичностью. В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле, но имеются варианты ферментов в ядре и митохондриях. Для работы ГТ требуется глутатион (GSH) (рис. 12-6).

Глутатион - трипептид Глу-Цис-Гли (остаток глутаминовой кислоты присоединён к цистеину карбоксильной группой радикала).

Рис. 12-5. 3"-Фосфоаденозин-5"-фосфосульфат (ФАФ-SО 3 Н).

Рис. 12-6. Глутатион (GSH).

ГТ обладают широкой специфичностью к субстратам, общее количество которых превышает 3000. ГТ связывают очень многие гидрофобные вещества и инактивируют их, но химической модификации с участием глутатиона подвергаются только те, которые имеют полярную группу. То есть субстратами служат вещества, которые, с одной стороны, имеют электрофильный центр (например, ОН-группу), а с другой стороны - гидрофобные зоны. Обезвреживание, т.е. химическая модификация ксенобиотиков с участием ГТ, может осуществляться тремя различными способами:

Путём конъюгации субстрата R с глутатио-ном (GSH):

R + GSH → GSRH

В результате нуклеофильного замещения:

RX + GSH → GSR + НХ,

Восстановления органических пероксидов до спиртов:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-O-OH + GSSG + Н 2 О.

В реакции: ООН - гидропероксидная группа, GSSG - окисленный глутатион.

Система обезвреживания с участием ГТ и глутатиона играет уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействиям и является наиболее важным защитным механизмом клетки. В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков под действием ГТ образуются тиоэфиры (конъ-югаты RSG), которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсические продукты. Но конъюгаты GSH с большинством ксенобиотиков менее реакционно-способны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма (рис. 12-7).

Рис. 12-7. Обезвреживание 1-хлор, 2,4-динитробен-зола с участием глутатиона.

ГТ своими гидрофобными центрами могут нековалентно связывать огромное количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липид-ный слой мембран и нарушение функций клетки. Поэтому ГТ иногда называют внутриклеточным альбумином.

ГТ могут ковалентно связывать ксенобиотики, являющиеся сильными электролитами. Присоединение таких веществ - «самоубийство» для ГТ, но дополнительный защитный механизм для клетки.

Ацетилтрансферазы, метилтрансферазы

Ацетилтрансферазы катализируют реакции конъюгации - переноса ацетильного остатка от ацетил-КоА на азот группы -SO 2 NH 2 , например в составе сульфаниламидов. Мембранные и цитоплазматические метилтрансферазы с участием SAM метилируют группы -Р=О, -NH 2 и SH-группы ксенобиотиков.

2. Роль эпоксидгидролаз в образовании диолов

Во второй фазе обезвреживания (реакции конъюгации) принимают участие и некоторые другие ферменты. Эпоксидгидролаза (эпоксид-гидратаза) присоединяет воду к эпоксидам бензола, бензпирена и другим полициклическим углеводородам, образованным в ходе первой фазы обезвреживания, и превращает их в дио-лы (рис. 12-8). Эпоксиды, образовавшиеся при микросомальном окислении, являются канцерогенами. Они обладают высокой химической активностью и могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК, белков (см. раздел 16). Химические модификации этих молекул могут привести к перерождению нормальной клетки в опухолевую.

Рис. 12-8. Обезвреживание бензантрацена. Е 1 - фермент микросомальной системы; Е 2 - эпоксидгидратаза.

В. ГНИЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ В КИШЕЧНИКЕ. ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ ПРОДУКТОВ ГНИЕНИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА

Аминокислоты, невсосавшиеся в клетки кишечника, используются микрофлорой толстой кишки в качестве питательных веществ. Ферменты бактерий расщепляют аминокислоты и превращают их в амины, фенолы, индол, скатол, сероводород и другие ядовитые для организма соединения. Этот процесс иногда называют гниением белков в кишечнике. В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот.

Образование и обезвреживание n-крезола и фенола

Под действием ферментов бактерий из аминокислоты тирозина могут образовываться фенол и крезол путём разрушения боковых цепей аминокислот микробами (рис. 12-9).

Всосавшиеся продукты по воротной вене поступают в печень, где обезвреживание фенола и крезола может происходить путём конъюгации с сернокислотным остатком (ФАФС) или с глюку-роновой кислотой в составе УДФ-глюкуроната. Реакции конъюгации фенола и крезола с ФАФС

катализирует фермент сульфотрансфераза (рис. 12-10).

Конъюгация глюкуроновых кислот с фенолом и крезолом происходит при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (рис. 12-11). Продукты конъюгации хорошо растворимы в воде и выводятся с мочой через почки. Повышение количества конъюгатов глюкуроновой кислоты с фенолом и крезолом обнаруживают в моче при увеличении продуктов гниения белков в кишечнике.

Образование и обезвреживание индола и скатола

В кишечнике из аминокислоты триптофана микроорганизмы образуют индол и скатол. Бактерии разрушают боковую цепь триптофана, оставляя нетронутой кольцевую структуру.

Индол образуется в результате отщепления бактериями боковой цепи, возможно, в виде серина или аланина (рис. 12-12).

Скатол и индол обезвреживаются в печени в 2 этапа. Сначала в результате микросомального окисления они приобретают гидроксильную группу. Так, индол переходит в индоксил, а затем вступает в реакцию конъюгации с ФАФС, образуя индоксилсерную кислоту, калиевая соль

Рис. 12-9. Катаболизм тирозина под действием бактерий. Е - бактериальные ферменты.

Рис. 12-10. Конъюгация фенола и крезола с ФАФС. Е - сульфотрансфераза.

Рис. 12-11. Участие УДФ-глюкуронилтрансферазы в обезвреживании крезола и фенола. Е - УДФ-глюку-ронилтрансфераза.

Рис. 12-12. Катаболизм триптофана под действием бактерий. Е - бактериальные ферменты.

которой получила название животного индикана

(рис. 12-13).

Обезвреживание бензойной кислоты

Синтез гиппуровой кислоты из бензойной кислоты и глицина протекает у человека и большинства животных преимущественно в печени (рис. 12-14). Скорость этой реакции отражает функциональное состояние печени.

В клинической практике используют определение скорости образования и выведения гиппуровой кислоты после введения в организм ксенобиотика бензойной кислоты (бензойно-кислого натрия) - проба Квика.

Г. СВЯЗЫВАНИЕ, ТРАНСПОРТ И ВЫВЕДЕНИЕ

КСЕНОБИОТИКОВ

В плазме крови множество как эндогенных, так и экзогенных липофильных веществ транспортируются альбумином и другими белками.

Альбумин - основной белок плазмы крови, связывающий различные гидрофобные вещества. Он может функционировать в качестве белка-переносчика билирубина, ксенобиотиков, лекарственных веществ.

Помимо альбуминов, ксенобиотики могут транспортироваться по крови в составе липопро-теинов, а также в комплексе с кислым α 1 -глико-протеином. Особенность этого гликопротеина

Рис. 12-13. Участие сульфотрансферазы в обезвреживании индола. Е - сульфотрансфераза.

Рис. 12-14. Образование гиппуровой кислоты из бензойной кислоты и глицина. Е - глицинтрансфераза.

состоит в том, что он является индуцируемым белком, участвующим в ответной реакции организма на изменения, происходящие в состоянии стресса, например, при инфаркте миокарда, воспалительных процессах; его количество в плазме увеличивается наряду с другими протеинами. Связывая ксенобиотики, кислый α 1 -гликопро-теин инактивирует их и переносит в печень, где комплекс с белком распадается, и чужеродные вещества обезвреживаются и выводятся из организма.

Участие Р-гликопротеина в выведении ксенобиотиков

Очень важный механизм выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков - функционирование Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза). Р-гликопротеин - фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кД, присутствующий в плазматической мембране клеток многих тканей, в частности почек и кишечника. Полипептидная цепь этого белка содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и два АТФ-связывающих центра (рис. 12-15).

В норме его функция состоит в экскреции ионов хлора и гидрофобных токсичных соединений из клеток.

Когда гидрофобное вещество (например, противоопухолевое лекарство) проникает в клетку, то оно удаляется из неё Р-гликопротеином с затратой энергии (рис. 12-16). Уменьшение количества лекарства в клетке снижает эффективность его применения при химиотерапии онкологических заболеваний.

Д. ИНДУКЦИЯ ЗАЩИТНЫХ СИСТЕМ

Многие ферменты, участвующие в первой и второй фазе обезвреживания, - индуцируемые белки. Ещё в древности царь Митридат знал, что если систематически принимать небольшие дозы яда, можно избежать острого отравления. «Эффект Митридата» основан на индукции определённых защитных систем (табл. 12-3).

В мембранах ЭР печени цитохрома Р 450 содержится больше (20%), чем других мембрано-связанных ферментов. Лекарственное вещество фенобарбитал активирует синтез цитохрома

Рис. 12-15. Строение Р-гликопротеина. Р-гликопротеин - интегральный белок, имеющий 12 трансмембранных доменов, пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и С-концы белка обращены в цитозоль. Участки Р-гликопротеина на наружной поверхности мембраны гликозилированы. Область между шестым и седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и аутофосфорилирования.

Рис. 12-16. Функционирование Р-гликопротеина.

Заштрихованный овал - противоопухолевое лекарство (гидрофобное вещество).

Р 450 , УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксид гидролазы. Например, у животных, которым вводили индуктор фенобарбитал, увеличивается площадь мембран ЭР, которая достигает 90% всех мембранных структур клетки, и, как следствие, - увеличение количества ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков или токсических веществ эндогенного происхождения.

При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает. Более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, т.е. устойчивость не только к этому лечебному препарату, но и целому ряду других лекарств. Это происходит потому, что противоопухолевые лекарства индуцируют синтез Р-глико-протеина, глутатионтрансферазы и глутатиона. Использование веществ, ингибирующих или активирующих синтез Р-гликопротеина, а также

ферменты синтеза глутатиона, повышает эффективность химиотерапии.

Металлы являются индукторами синтеза глутатиона и низкомолекулярного белка метал-лотионеина, имеющих SH-групггы, способные связывать их. В результате возрастает устойчивость клеток организма к ядам и лекарствам.

Повышение количества глутатионтрансфераз увеличивает способность организма приспосабливаться к возрастающему загрязнению внешней среды. Индукцией фермента объясняют отсутствие антиканцерогенного эффекта при применении ряда лекарственных веществ. Кроме того, индукторы синтеза глутатионтрансферазы - нормальные метаболиты - половые гормоны, йодтиронины и кортизол. Катехоламины через аденилатциклазную систему фосфорилируют глу-татионтрансферазу и повышают её активность.

Ряд веществ, в том числе и лекарств (например, тяжёлые металлы, полифенолы, S-алкилы глутатиона, некоторые гербициды), ингибируют глутатионтрансферазу.

ii. биотрансформация лекарственных веществ

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

Всасывание;

Связывание с белками и транспорт кровью;

Взаимодействие с рецепторами;

Распределение в тканях;

Метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время

Таблица 12-3. Индукция систем, обеспечивающих защиту от ксенобиотиков

как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым α 1 -гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

А. ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

Инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;

Повышение активности лекарственных веществ;

Образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил (рис. 12-17).

В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH 2 , -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Повышение активности лекарств

В качестве примера повышения активности вещества в процессе его превращений в организме можно привести образование дезметилими-прамина из имипрамина. Дезметилимипрамин обладает выраженной способностью ослаблять депрессивное состояние при психических расстройствах (рис. 12-18).

Химические превращения некоторых лекарств в организме приводят к изменению характера их активности. Например, ипразид - антидепрессант, который в результате дезалкилирования превращается в изониазид, обладающий противотуберкулёзным действием (рис. 12-19).

Образование токсических продуктов в результате реакции биотрансформации. В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так,

Рис. 12-17. Метаболизм барбитуратов в печени. Е 1 - ферменты микросомального окисления; Е 2 - глюку-ронилтрансфераза.

Рис. 12-18. Активация имипрамина в результате реакции деметилирования.

Рис. 12-19. Образование изониазида в ходе дезалкилирования ипраниазида.

Рис. 12-20. Превращение фенацетина в токсический продукт - парафенетидин.

жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина - неактивной формы Нb (рис. 12-20).

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH 2 -группе.

В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-

глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений.

Примером реакции конъюгации может служить глюкуронирование гидроксибарбитурата под действием глюкуронилтрансферазы, описанным ранее (см. рис. 12-17). В качестве примера О-метилирования лекарства можно привести один из этапов биотрансформации препарата метилдофа, нарушающего образование адренер-гического медиатора и применяемого в качестве гипотензивного средства (рис. 12-21).

В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Рис. 12-21. Биотрансформация лекарственного вещества (метилдофа).

Б. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АКТИВНОСТЬ

ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВ

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается.

Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левоми-цетин и бутадион ингибируют ферменты мик-росомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени

у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации.

В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы

Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации.

В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена наследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды

Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают

также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

III. МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ

Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени. Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.

Окисление алкоголя - сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита - ацет-альдегида (рис. 12-22).

А. ОКИСЛЕНИЕ ЭТАНОЛА NAD-ЗАВИСИМОЙ АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗОЙ

Основную роль в метаболизме этанола играет цинксодержащий NAD + -зависимый фермент - алкогольдегидрогеназа, локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (95%). В ходе реакции пpoиcxoдит дегидрирование этанола, образуются ацеталь-дегид и восстановленный кофермент NADH. Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD + в клетке.

С 9 H 5 ОН + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H + .

Фермент алкогольдегидрогеназа - димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ 1 , АДГ 2 , АДГ 3 , различающиеся по строению протомеров, локализации и активности. Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ 1 и АДГ 3 . У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ 2 , характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

Б. ОКИСЛЕНИЕ ЭТАНОЛА ПРИ УЧАСТИИ ЦИТОХРОМ Р 450 -ЗАВИСИМОЙ МИКРОСОМАЛЬ-НОЙ ЭТАНОЛОКИСЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

Цитохром Р 450 -зависимая микросомальная эта-нолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого ЭР гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р 450 - изофермента Р 450 II Е 1 . При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50-70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции ци-тохрома Р 450 II Е 1 .

C 9 H 5 OH + NADPH + Н + + О 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 Н 2 О.

Рис. 12-22. Метаболизм этанола. 1 - окисление этанола NAD + -зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ); 9 - МЭОС - микросомальная этанолокисляющая система; 3 - окисление этанола каталазой.

Кроме основной реакции, цитохром Р 450 катализирует образование активных форм кислорода (О 2 - , Н 2 О 2), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах (см. раздел 8).

в. окисление этанола каталазой

Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.

СН 3 СН 2 ОН + Н 2 О 2 → СН 3 СНО +2 Н 2 О.

г. метаболизм и токсичность ацетальдегида

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD-зависимой альдегидоксидазой и NАD + -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

CH 3 CHO + О 2 + Н 2 О → CH 3 COOH +Н 2 О 2 .

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегид-оксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации

Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофер-мента NАD + .

CH 3 CHO + Н 2 О + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H + .

Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может «сгорать» в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка

желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цито-зольная форма фермента.

Ферменты, участвующие в окислении этанола, - алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле - 80%/20% и митохондриях - 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NН 2 -группыбелков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилиро-ванных) белках могут возникать «сшивки», нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса - эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени). Ацетилирование ядерных, цитоплаз-матических ферментов и структурных белков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови (см. раздел 14). Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/ NAD + , что снижает активность NAD + -зависи-мых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.

Равновесие следующей реакции смещается вправо:

Дигидроксиацетонфосфат + NADH + H + ↔ Глице-рол-3-фосфат + NAD+,

Пируват + NADH + H + ↔ Лактат +NAD + .

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глю-конеогенеза, приводит к снижению скорости

глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фос-фата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD + (NADH>NAD +) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза (см. раздел 7). В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу

(рис. 12-23).

NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мембранотропным действием этилового спирта

и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке, который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы (см. раздел 8), участвующего в катаболизме H 2 О 2 . Hакопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH,

Рисунок 12-23. Эффекты этанола в печени. 1→2→3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА

(1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (9), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH образованного в реакциях окисления этанола (1, 9), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.

который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ, которые в составе ЛПОHП секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОHП печенью приводит к гипертриацижлицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ЛПОHП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени.

Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксало-ацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мемб-ранотропное соединение, он растворяется в ли-пидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.

д. влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени

Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации.

Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной «устойчивости». Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится биотрансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р 450 II Е 1 , вызывая гиперчувствительность (лекарственную «неустойчивость») к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам.

Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р 450 II Е 1 и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюку-ронил-трансфераз, но снижается образование УДФ-глюкуроната.

Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольде-гидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.

Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков - глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионперок-сидазы. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной.

При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо ве­щество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связывают­ся в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а сла­бые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но по­скольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие. Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекар­ственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомо­генизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых обо­лочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, ло­кализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

· синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотранс­формации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъ­югации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных ме­таболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования). Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон). Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота. Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, мо­гут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные со­единения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процес­се метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функцио­нальным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (аце­тильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции. Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличе­ние скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при од­новременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повы­шается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Пути выведения лекарств, их значение для фармакотерапевтического и побочного действия препаратов. Выделение лекарств слюнными железами в полость рта.

Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов.

Метаболизм (биотрансформация) - процесс химической модификации лекарственных веществ в организме .

Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) - I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) - II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать.

Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством.

Некоторые лекарственные вещества, продукты метаболизма которых обладают важной в терапевтическом отношении активностью
Лекарственное вещество	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота*	Салициловая кислота
Ацетогексамид	Гидроксигексамид
Глютетимид	4-гидроксиглютетимид
Диазелам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Имипрамин	Дезипрамин
Кортизон	Гидрокортизон
Лидокаин	Дезэтиллидокаин
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон*	Преднизолон
Пропранолол	4-гидроксипролранолол
Спиронолактон	Канренон
Тримеперидин	Нормеперидин
Фенацетин*	Ацетаминофен
Фенилбутазон	Оксифенбутазон
Флуразепам	Дезэтилфлуразепам
Хлоралгидрат*	Трихлорэтанол
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид
* пролекарства, терапевтическое действие оказывают главным образом продукты их метаболизма.

Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. К таким веществам относятся: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.

В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит - продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма.

Самыми распространенными реакциями конъюгации являются : ацетилирование (основной путь метаболизма сульфаниламидов, а также гидралазина, изониазида и прокаинамида); сульфатирование (реакция между веществами с фенольными или спиртовыми группами и неорганическим сульфатом. Источником последнего могут быть серосодержащие кислоты, например цистеин); метилирование (инактивируются некоторые катехоламины, ниацинамид, тиоурацил). Примеры различных типов реакций метаболитов лекарственных веществ приведены в таблице.

Типы реакций метаболизма лекарственных веществ
Тип реакции	Лекарственное вещество
I. НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование, или окисление боковой цепочки молекулы	Тиолентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматическое гидроксилирование, или гидроксилирование ароматического кольца	Амфетамин, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин
O-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Производные барбитуровой кислоты
N-окисление	Аминазин, имипрамин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гисгамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Сульфаниламид
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, хлорамфеникол
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид
Амидный гидролиз	Лидокаин, пилокарпин, изониазид новокаинамид фентанил
II. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды
Конъюгация с сульфатами	Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид
Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глугатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота

Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность.

Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность. Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект. При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота.

Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям.

Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться.

Лекарственные вещества, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень
Алпренолол	Кортизон	Окспренолол
Альдостерон	Лабеталол	Органические нитраты
Ацетилсалициловая кислота	Лидокаин	Пентазоцин
Верапамил	Метопролол	Пролранолол
Гидралазин	Морацизин	Резерпин
Изопреналин		Фенацетин
Имипрамин	Метоклопамид	Фторурацил
Изопреналин	Метилтестостерон

Следует иметь в виду, что при пероралъном приеме лекарств их биодоступностъ индивидуальна для каждого пациента и варьирует для каждого препарата . Вещества, подвергающиеся значительным метаболическим превращениям при первом прохождении в печени, могут не оказывать фармакологического эффекта, например лидокаин, нитроглицерин. Кроме того, метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, хлорпромазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени.

На течение пресистемной элиминации одного вещества часто оказывают влияние другие лекарственные вещества. Например, аминазин снижает «эффект первого прохождения» пропранолола, в результате концентрация β-адреноблокатора в крови повышается.

Всасывание и пресистемная элиминация определяют биологическую доступность и, в значительной степени, эффективность лекарственных веществ .

Ведущую роль в биотрансформации лекарственных веществ играют ферменты эндоплазматической сети клеток печени, которые нередко называют микросомальными ферментами . Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов . Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов .

Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др.

Активными индукторами ферментных систем печени также считаются пищевые добавки, малые дозы алкоголя, кофе, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран). В небольших дозах некоторые лекарственные средства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух лекарственных веществ, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора - снизить. Классический пример такого взаимодействия - сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Очень большой индуцирующей активностью микросомальных ферментов печени обладает антибиотик рифампицин, несколько меньшей - фенитоин и мепробамат.

Фенобарбитал и другие индукторы ферментов печени не рекомендуется применять в сочетании с парацетамолом и другими лекарственными веществами, продукты биотрансформации которых токсичнее исходных соединений. Иногда индукторы ферментов печени используют для ускорения биотрансформации соединений (метаболитов), чужеродных для организма. Так фенобарбитал, который способствует образованию глюкуронидов, можно использовать для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой.

Индукцию микросомальных ферментов часто приходится рассматривать как нежелательное явление, поскольку ускорение биотрансформации лекарств приводит к образованию неактивных или менее активных соединений и уменьшению терапевтического эффекта. Например, рифампицин может снизить результативность лечения глюкокортикостероидами, что приводит к повышению дозы гормонального препарата.

Значительно реже в результате биотрансформации лекарственного вещества образуются более активные соединения, В частности, при лечении фуразолидоном в течение 4-5 дней в организме накапливается двуоксиэтилгидразин, который блокирует моноаминооксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление альдегидов в кислоты. Поэтому пациентам, принимающим фуразолидон, не следует употреблять спиртные напитки, так как концентрация в крови уксусного альдегида, образующегося из этилового спирта, может достичь такого уровня, при котором развивается выраженное токсическое действие этого метаболита (синдром ацетальдегида).

Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов .

К лекарственным веществам, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации лекарственных веществ, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарственного вещества, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых H 2 -репепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводят к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение. Хлорамфеникол угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина (этил бискумацетата). Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии хлорамфениколом и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов.

Способность одних веществ нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют также метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины.

Своеобразную блокаду активности фермента используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом образующимся в организме под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство фермента к этиловому спирту выше, чем к метиловому. Поэтому, если в среде находятся оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой токсичностью, чем уксусный альдегид, образуется в меньшем количестве. Таким образом, этиловый спирт можно использовать в качестве противоядия (антидота) при отравлении метиловым спиртом.

Этиловый спирт изменяет биотрансформацию многих лекарственных веществ . Однократное его применение блокирует инактивацию различных лекарственных веществ и может усиливать их действие. В начальной стадии алкоголизма активность микросомальных ферментов печени может увеличиваться, что ведет к ослаблению действия лекарственных веществ вследствие ускорения их биотрансформации. Напротив, на более поздних стадиях алкоголизма, когда многие функции печени нарушены, следует учитывать, что действие лекарственных веществ, биотрансформация которых в печени нарушена, может заметно усилиться.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печеночного кровотока. Известно, что факторы лимитирующие метаболизм препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) - это величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые лекарственные вещества, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

Catad_pgroup Антидепрессанты

Мелипрамин таблетки - официальная* инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП 001750 от 02.07.2012

Торговое название препарата:

Мелипрамин ®

МНН:

имипрамин

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

действующее вещество: 25 мг имипрамина гидрохлорида в каждой таблетке.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 110,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, кросповидон 3 мг, тальк 3 мг, повидон К-25 7 мг;
оболочка таблетки: гипромеллоза 2,61 мг, магния стеарат 0,24 мг, краситель косметический красно-коричневый (представляет собой смесь: краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный) 0,8 мг, диметикон Е-1049 39 % 0,35 мг.

Описание:

красно-коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с матовой поверхностью, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа:

антидепрессант

Код ATX: N06A А02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Имипрамин, производное дибензоазепина, является трициклическим антидепрессантом. Имипрамин ингибирует синаптический обратный захват норадреналина и серотонина, выделяемых при стимуляции нейрона, за счет чего облегчает норадренергическую и серотонинергическую передачу импульса. Имипрамин также блокирует м-холино- и H1- гистаминовые рецепторы, оказывая таким образом м-холиноблокирующее и умеренное седативное действие.
Эффекты антидепрессанта развиваются постепенно: оптимальный терапевтический эффект достигается через 2-4 (возможно 6-8) недель лечения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Совместный прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию имипрамина.
Соединение подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень: его основной фармакологически активный метаболит дезипрамин (деметил- имипрамин) образуется путем деметилирования. Концентрация имипрамина и дезипрамина в плазме крови характеризуются высокой индивидуальной изменчивостью.
После 10 суток приема имипрамина в дозе 50 мг 3 раза в сутки, концентрации в плазме крови имипрамина в равновесном состоянии составляют от 33 до 85 нг/мл, концентрация дезипрамина - от 43 до 109 нг/мл. По причине снижения метаболизма, концентрации в плазме крови обычно выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми.
Кажущийся объем распределения имипрамина составляет 10-20 л/кг. Оба активных соединения значительно связываются с белками плазмы (имипрамин на 60- 96%, дезипрамин - на 73-92%).
Имипрамин выводится почками (около 80%) и с фекалиями (около 20%), преимущественно в виде неактивных метаболитов. Выведения с мочой и фекалиями неизмененного имипрамина и его активного метаболита дезипрамина составляет до 5-6% от принятой дозы. После приема одной дозы, период полувыведения имипрамина составляет около 19 часов и может варьировать от 9 до 28 часов, значительно повышаясь у пожилых и в случае передозировки.
Имипрамин проходит через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком.

Показания

• Все формы депрессии (с тревогой и без нее): большая депрессия, депрессивная фаза биполярного расстройства, атипичная депрессия, депрессивные состояния.
• Панические расстройства.
• Ночное недержание мочи у детей (в возрасте старше 6 лет; для кратковременной адъювантной терапии при возможности исключения органической причины).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или другим трициклическим антидепрессантам из группы дибензоазепина.
• Применение ингибиторов МАО (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Нарушение внутрисердечной проводимости.
• Нарушение сердечного ритма.
• Маниакальные эпизоды.
• Тяжелое нарушение функций почек и/или печени.
• Задержка мочи.
• Закрытоугольная глаукома.
• Возраст до 6 лет при лечении ночного недержания мочи и до 18 лет при лечении депрессии и панического расстройства (отсутствие достаточного клинического опыта).
• Беременность и кормление грудью.
• Непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальадсорбции глюкозы и галактозы (таблетки содержат лактозы моногидрат).

Беременность и период лактации

Так как в определенных случаях была установлена возможность взаимосвязи между применением трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, применение препарата при беременности противопоказано.
Имипрамин выделяется с грудным молоком, соответственно, применение препарата в течение периода лактации противопоказано.

Способ применения и дозы

Доза и кратность приема определяются индивидуально в зависимости от характера и степени выраженности симптомов. Как и при применении прочих антидепрессантов, для достижения терапевтического эффекта требуется не менее 2-4 недель (возможно 6-8 недель). Лечение должно начинаться с низких доз с постепенным их повышением для подбора наименьшей эффективной поддерживающей дозы. Титрация дозы до достижения эффективности требует особой осторожности у пожилых и у пациентов младше 18 лет.

Депрессия
Амбулаторные пациенты 18-60 лет:
Стандартная доза составляет 25 мг 1-3 раза в сутки, доза может быть постепенно повышена до суточной дозы 150-200 мг к концу первой недели терапии. Стандартная поддерживающая доза составляет 50-100 мг в сутки.
Пациенты стационаров 18-60 лет:
В условиях стационара в особо тяжелых случаях начальная доза составляет 75 мг в сутки, доза может повышаться на 25 мг в сутки до суточной дозы 200 мг (в исключительных случаях суточная доза может достигать 300 мг).
Пациенты старше 60 лет
В этих возрастных группах может отмечаться выраженный ответ на указанные выше дозы, поэтому, лечение следует начинать с наименьших возможных доз. Начальная доза может постепенно повышаться до общей суточной дозы 50-75 мг.
Рекомендуется достигать оптимальной дозы в течение 10 суток и поддерживать данную дозу в течение всего периода лечения.

Панические расстройства
Так как у данной группы пациентов отмечается повышенная частота побочных эффектов препарата, лечение должно начинаться с наименьшей возможной дозы. Преходящее усиление тревоги в начале лечения антидепрессантами может быть предотвращено или купировано бензодиазепинами, доза которых постепенно уменьшается по мере улучшения симптомов тревоги. Доза препарата Мелипрамин ® может постепенно повышаться до 75- 100 мг в сутки (в исключительных случаях до 200 мг). Минимальная длительность лечения составляет 6 месяцев. По завершению лечения рекомендуется отменять Мелипрамин ® постепенно.
Дети:
Препарат должен назначаться только детям старше 6 лет исключительно в качестве временной адъювантной терапии ночного энуреза при исключении органической патологии.
Рекомендуемые дозы составляют:
6-8 лет (при массе тела 20-25 кг): 25 мг/сут.
9-12 лет (при массе тела 25-35 кг): 25-50 мг/сут.
Старше 12 лет и массе тела выше 35 кг: 50-75 мг/сут.
Превышение рекомендуемых доз оправдано только в тех случаях, когда не наблюдается удовлетворительного ответа на терапию после 1 недели лечений препаратом в более низких дозах.
Суточная доза у детей не должна превышать 2,5 мг/кг массы тела.
Рекомендуется использовать наименьшую дозу из указанного выше диапазона доз.
Суточную дозу рекомендуется принимать однократно после еды перед сном. Если ночной энурез отмечается в ранние вечерние часы, рекомендуется разделить суточную дозу на два приема: один днем и один на ночь. Длительность лечения не должна превышать 3 месяцев. В зависимости от изменений в клинической картине заболевания, поддерживающая доза может быть снижена. По завершению терапии Мелипрамин ® следует отменять постепенно.

Побочное действие

Перечисленные ниже нежелательные эффекты не обязательно отмечаются у всех пациентов. Некоторые из побочных эффектов зависят от дозы, поэтому они проходят после снижения дозы или спонтанно по мере продолжения лечения. Ряд побочных эффектов сложно отличить от симптомов депрессии (например, утомляемость, расстройство сна, ажитация, тревога, сухость во рту).
Применение имипрамина следует временно прекратить при развитии тяжелых неврологических или психических реакций.
Пожилые пациенты особенно чувствительны к м-холиноблокирующим, неврологическим, психическим или сердечно-сосудистым эффектам. Способность к метаболизму и элиминации препарата может быть снижена, приводя к риску повышения его концентраций в плазме.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Мелипрамин, классифицированы по системам организма и перечислены ниже как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.
Лабораторные исследования:
часто - повышение активности трансаминаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень часто - синусовая тахикардия и изменения на ЭКГ, не имеющие клинического значения (изменения зубца Т и сегмента ST) у пациентов с нормальной деятельностью сердца, ортостатическая гипотензия, «приливы» жара; часто - аритмии, нарушения проводимости (расширение комплекса QRS и интервала PR, блокада пучка Гиса), ощущение сердцебиения; редко - декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления, периферические вазоспастические реакции.
Со стороны системы кроветворения:
редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и пурпура, эозинофилия.
Со стороны ЦНС:
очень часто - тремор; часто - парестезии, головная боль, головокружения, делириозная спутанность сознания (особенно у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона), нарушения ориентации и галлюцинации, переход от депрессии к гипомании или мании, ажитация, беспокойство, повышение тревоги, утомляемость, бессонница, нарушения сна, нарушения либидо и потенции; нечасто - судороги, активация психотических симптомов; редко - экстрапирамидные симптомы, атаксия, агрессивность, миоклонус, расстройства речи.
Со стороны органов зрения и слуха:
очень часто - нарушение аккомодации, нечеткость зрительного восприятия; редко - глаукома, мидриаз; неизвестно - звон в ушах.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - запор, сухость во рту; часто - рвота, тошнота; редко - паралитический илеус, расстройства желудка, стоматит, поражение языка, гепатит, не сопровождающийся желтухой.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто - расстройства мочеиспускания.
Со стороны кожных покровов:
очень часто - повышенное потоотделение; часто - аллергические кожные реакции (кожная сыпь, крапивница); редко - отеки (локальные или генерализованные), фоточувствительность, зуд, петехии, выпадение волос.
Со стороны эндокринной системы:
редко - увеличение молочных желез, галакторрея, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, повышение или снижение концентрации глюкозы в плазме крови.
Расстройства метаболизма и питания:
очень часто - повышение массы тела; часто - анорексия; редко - снижение массы тела.
Прочее: редко - гиперпирексия, слабость, системные анафилактические реакции, включая снижение артериального давления, аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее. У лиц старше 50 лет, принимающих антидепрессанты, повышается частота переломов костей.
При терапии имипрамином и на ранних стадиях после отмены препарата отмечались случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Передозировка

Симптомы:
Центральная нервная система: головокружение, вялость, ступор, кома, атаксия, беспокойство ажитация, повышение рефлексов, ригидность мускулатуры, атетоидные и хорееподобные движения, судороги.
Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, тахикардия, аритмия, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, в крайне редких случаях - остановка сердца.
Прочее: депрессия дыхания, цианоз, рвота, повышение температуры, потоотделение, мидриаз, олигурия или анурия.
Симптомы передозировки могут возникать в течении 4-6 дней. Дети по сравнению со взрослыми более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально летальной для них.
Лечение:
Пациенты с подозрением на передозировку имипрамина должны быть госпитализированы и наблюдаться в стационаре не менее 72 часов. Специфического антидота нет, лечение преимущественно заключается в симптоматической и поддерживающей терапии. Так как м-холиноблокирующий эффект препарата может приводить к задержке опорожнения желудка (на 12 и более часов), следует как можно скорее установить желудочный зонд или вызвать рвоту (если пациент в сознании) и ввести активированный уголь. Требуется непрерывный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности, газового и электролитного состава крови. В качестве симптоматического лечения может применяться противосудорожная терапия (в/в диазепам, фенобарбитал, ингаляционные анестетики и миорелаксанты), искусственная вентиляция легких, установка временного водителя ритма, введение плазмозамещающих жидкостей, допамина или добутамина внутривенно капельно, в исключительных случаях может потребоваться сердечно-легочная реанимация. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны, учитывая низкие плазменные концентрации имипрамина. По причине высокого объема распределения форсированный диурез также неэффективен. Учитывая сообщения о том, что физостигмин может вызывать тяжелую брадикардию, асистолию и эпилептические судороги, его применение при передозировке имипрамина не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы МАО: комбинации с ингибиторами МАО следует избегать, так как эти два типа препаратов обладают синергичным действием и их периферические норадренергические эффекты могут достигать токсических уровней (гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, судороги, делирий, кома).
По соображениям безопасности, терапию имипрамином не следует начинать ранее 3 недель после окончания терапии ингибиторами МАО (за исключением моклобемида, обратимого ингибитора МАО, при котором достаточно перерыва в 24 часа). Период без лекарственной терапии длительностью три недели также должен соблюдаться при переводе пациента с имипрамина на ингибиторы МАО. Лечение ингибиторами МАО или имипрамином следует начинать с небольших доз с постепенным их повышением при тщательном контроле клинических эффектов.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени: при совместном применении с имипрамином, ингибиторы изофермента 2D6 цитохрома Р-450 могут приводить к снижению метаболизма препарата и, таким образом, приводить к повышению концентрации имипрамина в плазме крови. Ингибиторы данного типа включают препараты, не являющиеся субстратами изофермента 2D6 цитохрома Р-450 (циметидин, метилфенидат), а также препараты, которые метаболизируются данным изоферментом (то есть, многие прочие антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмические препараты Iс класса (пропафенон, флекаинид)). Все антидепрессанты, относящиеся к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, являются ингибиторами изофермента 2D6 цитохрома Р-450 различной мощности. Соответственно, требуется соблюдение осторожности при комбинировании имипрамина с данными препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов, являющихся селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, на имипрамин (и наоборот), особенно в случаях с флуоксетином (учитывая длительный период полувыведения данного препарата). Трициклические антидепрессанты могут приводить к повышению концентрации в плазме крови антипсихотических препаратов (конкуренция на уровне печеночных ферментов).

Пероральные контрацептивы, эстрогены: снижение эффективности антидепрессантов и развитие токсических эффектов антидепрессантов спорадически отмечается у женщин, совместно принимающих оральные контрацептивы или препараты эстрогенов и трициклические антидепрессанты. Таким образом, совместное применение этих препаратов требует осторожности, и при развитии токсических эффектов доза одного из препаратов должна быть снижена.

Индукторы микросомальных ферментов печени (алкоголь, никотин, мепробамат, барбитураты, антиэпилептические препараты и т.д.) усиливают метаболизм имипрамина и снижают его концентрацию в плазме крови и антидепрессивные эффекты.

Препараты с м-холиноблокирующими свойствами (например, фенотиазины, препараты для лечения паркинсонизма, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, атропин, бипередин) при совместном применении с имипрамином характеризуются повышением антимускаринных эффектов и побочных эффектов (например, паралитического илеуса). Комбинированная терапия данными препаратами требует тщательного наблюдения за пациентом и тщательного подбора доз.

Препараты угнетающие ЦНС: комбинация имипрамина с препаратами, вызывающими депрессию ЦНС (например, наркотические анальгетики, бензодиазепины, барбитураты, препараты для общей анестезии) и алкоголем приводит к выраженному усилению эффектов и побочных эффектов данных препаратов.

Антипсихотические препараты могут повышать концентрацию в плазме крови трициклических антидепрессантов, повышая, таким образом, побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы. Совместное применение с тиоридазином может вызывать тяжелую аритмию.

Препараты гормонов щитовидной железы могут повышать антидепрессивное действие имипрамина, а также его побочное действие на сердце, поэтому их совместное применение требует особой осторожности.

Симпатолитики: имипрамин может приводить к снижению антигипертензивного действия совместно применяемых блокаторов адренергических нейронов (гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин, метилдопа). Таким образом, у пациентов, требующих совместного применения препаратов для лечения артериальной гипертензии, необходимо применение антигипертензивньгх препаратов другого типа (например, диуретиков, вазодилататоров или (β-адреноблокаторов).

Симпатомиметики: сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметиков (преимущественно эпинефрин, норэпинефрин, изопреналина, эфедрина, фенилэфрина) повышаются под воздействием имипрамина.

Фенитоин: имипрамин приводит к снижению противосудорожного эффекта фенитоина.

Хинидин: во избежание риска нарушений проводимости и аритмии, трициклические антидепрессанты не должны применяться в комбинации с антиаритмическими средствами Iа класса.

Непрямые антикоагулянты: трициклические антидепрессанты ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов и повышают их период полувыведения. Это приводит к повышению риска кровотечений, поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и контроль содержания протромбина.

Гипогликемические препараты: концентрация глюкозы в плазме крови при лечении имипрамином может изменяться, поэтому, в начале лечения, при его окончании, а также при изменении дозы, рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Особые указания

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском суицидальных идей, самоповреждения и суицида (суицидальные явления). Данный риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшения может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, требуется тщательное наблюдение за пациентом до достижения подобного улучшения. По общему клиническому опыту, риск суицида может быть повышен на ранних этапах выздоровления. Частота суицидов повышается у детей и молодых лиц младше 24 лет.

Прочие психические состояния, при которых назначается Мелипрамин ® , также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому при лечении пациентов с прочими психическими расстройствами требуется соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе или пациенты со значительно выраженными суицидальными идеями до начала терапии характеризуются повышенным риском суицидальных помышлений или попыток суицида, поэтому требуют тщательного наблюдения во время терапии. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами выявил повышение риска суицидального поведения при применении антидепрессантов в сравнении с плацебо.

Лекарственная терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением пациентов, в частности пациентов высокого риска, особенно на ранних этапах лечения и после изменения дозы. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения любых клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии данных симптомов.

Терапевтический эффект может ожидаться не ранее 2-4 недель лечения. Как и при применении прочих антидепрессантов, позднее наступление терапевтического эффекта означает, что суицидальные стремления пациента не будут устранены немедленно, поэтому пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении до достижения значимых улучшений.

Терапия поддерживающей дозой препарата должна продолжаться не менее 6 месяцев. Терапия имипрамином должна отменяться постепенно, так как резкое прекращение приема препарата может вызывать симптомы «отмены» (тошнота, головная боль, утомляемость, беспокойство, тревога, расстройства сна, аритмия, экстрапирамидные симптомы).

В случае биполярной депрессии, имипрамин может способствовать развитию маний. Препарат не следует применять во время маниакальных эпизодов.

Как и прочие трициклические антидепрессанты, имипрамин снижает порог судорожной готовности, поэтому у пациентов с эпилепсией и спазмофилией или эпилепсией в анамнезе требуется тщательное медицинское наблюдение и адекватная противосудорожная терапия.

Серотониновый синдром может возникнуть при применении препаратов, тормозящих обратный захват серотонина (трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), или блокирующих метаболизм серотонина (ингибиторы МАО). Серотониновый синдром может развиться при их комбинировании или при комбинации с другими препаратами, усиливающими действие серотонина (L-триптофаном, пентазоцином, меперидином, бромокриптином, декстрометорфаном и т.д.). Из-за риска развития серотонинового синдрома требуется соблюдение осторожности при комбинировании имипрамина с такими препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов, являющихся селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, на имипрамин (или наоборот), особенно в случаях с флуоксетином (учитывая длительный период полувыведения данного препарата). Серотониновый синдром, включающий три группы симптомов -двигательные, вегетативные и психические нарушения - развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим средством или увеличения его дозы. Лечение включает отмену сероонинергических средств и осуществление симптоматических мер.

Мелипрамин ® повышает риск, связанный с проведением электросудорожной терапии, поэтому применение препарата при электросудорожной терапии не рекомендуется. В виде парадоксальной реакции, у пациентов с паническими расстройствами может отмечаться усиление тревоги в первые несколько суток терапии. Повышение тревоги обычно проходит спонтанно в течение 1-2 недель, для его лечения при необходимости могут применяться производные бензодиазепина. У пациентов с психозами в начале терапии трициклическими антидепрессантами может наблюдаться усиление беспокойства, тревоги и ажитации.

По причине м-холиноблокирующего эффекта, применение имипрамина требует тщательного медицинского наблюдения при глаукоме, гиперплазии предстательной железы и тяжелом запоре, так как лечение может приводить к усилению тяжести данных симптомов. У пациентов, пользующихся контактными линзами, снижение выработки слезной жидкости и накопление слизистого отделяемого может приводить к повреждению эпителия роговицы.

Имипрамин следует с осторожностью применять при ишемической болезни сердца, нарушении функции печени и почек и при сахарном диабете (изменениях концентрации глюкозы крови).

Лечение пациентов с опухолями надпочечников (феохромоцитома или нейробластома) требует особой осторожности, так как имипрамин может спровоцировать развитие гипертонического криза.

Терапия пациентов с гипертиреозом и пациентов, применяющих препараты тиреоидных гормонов, требует тщательного медицинского наблюдения с учетом повышенного риска сердечно-сосудистых нежелательных реакций у данных пациентов.

Учитывая повышение риска аритмии и снижения артериального давления при общей анестезии, анестезиолог перед операцией должен быть проинформирован о том, что пациент принимает имипрамин.

В ряде случаев при лечении имипрамином сообщалось о развитии эозинофилии, лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и пурпуры, поэтому требуется регулярный контроль показателей анализа крови.
При длительной терапии антидепрессантами отмечается повышение частоты кариеса зубов, поэтому требуются регулярные стоматологические осмотры.
Побочные эффекты могут носить более тяжелый характер у пожилых и молодых пациентов, поэтому, особенно в начале лечения, требуется применять более низкие дозы.
Имипрамин вызывает фоточувствительность, поэтому при лечении требуется избегать воздействия интенсивного солнечного света.
У пациентов с предрасположенностью и/или пожилых пациентов, имипрамин может вызывать м-холиноблокирующий (делириозный) синдром, который купируется в течение нескольких суток после отмены препарата.
Мелипрамин ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозы моногидрат.
При терапии имипрамином запрещено употреблять алкогольные напитки.

Перед началом лечения и регулярно в процессе лечения рекомендуется контроль следующих показателей:

• Артериальное давление (особенно у пациентов с нестабильным кровообращением или артериальной гипотензией)
• Функцию печени (особенно у пациентов с заболеваниями печени)
• Показатели периферической крови (немедленно при повышении температуры или ларингите, так как они могут быть признаком лейкопении и агранулоцитоза, в других случаях перед началом терапии и регулярно в процессе терапии)
• ЭКГ (у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца)

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Применение препарата Мелипрамин приводит к повышению риска несчастных случаев, поэтому в начале терапии управление автомобилем и работа с механизмами должны быть запрещены. Позже, степень и длительность данных ограничений определяются врачом индивидуально.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг. По 50 таблеток во флаконе коричневого стекла.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок хранения

3 года. Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

Только по рецепту врача.

Производитель
ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС
1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38 ВЕНГРИЯ

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Венгрия) г. Москва
121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8.