Гранулематозная болезнь симптомы. Диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни
Гранулематозные болезни - это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, структурную основу которых составляет гранулематозное воспаление.
Эти заболевания, несмотря на их разнообразие, объединяет ряд признаков:
наличие гранулемы;
нарушение иммунологического гомеостаза;
полиморфизм тканевых реакций;
хроническое течение с частыми рецидивами;
нередко поражение сосудов в форме васкулитов.
Классификация гранулематозных болезней.
Гранулематозные болезни инфекционной этиологии : бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачих царапин, сыпной тиф, брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, сап, ревматизм, склерома, туберкулёз, сифилис, лепра, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз,актиномикоз, кандидоз.
Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии : силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз.
Гранулематозные болезни медикаментозные : гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей.
Гранулематозные болезни неустановленной этиологии : саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, панникулит Вебера – Крисчена, ксантогранулематозный пиелонефрит, ксантогранулематозный холецистит.
Гранулематозные болезни инфекционной этиологии , вызываются вирусами, риккетсиями, бактериями. По механизму развития онииммунные . По морфологической картине, в основном, сходны между собой, это объясняется сходностью морфо- и патогенеза. Исключение составляют специфические гранулемы (туберкулез, сифилис, лепра, склерома).
Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены скоплением клеток системы моноцитарных фагоцитов, в некоторых гранулемах появляются многочисленные нейтрофилы и в финале развивается некроз, как это наблюдается при сапе, фелинозе (болезнь кошачих царапин, вызываемая хламидиями), иерсиниозе. гранулематозных болезнях, вызываемых грибами
К гранулематозным болезням неинфекционной природы относится большая группа заболеваний, которые вызываются действием органической и неорганической пыли, дымами, аэрозолями, суспензиями. Такие гранулематозы обычно развиваются как профессиональные заболевания у шахтеров, рабочих цементной, стекольной промышленности и т.д. (силикоз, асбестоз)..
Медикаментозные гранулематозные болезни чаще возникают в результате токсико-аллергического, в печени – медикаментозный гранулематозный гепатит(наркотики).
Группа гранулематозных болезней неустановленной этиологии особенно велика. Одним из распространенных заболеваний этой группы являетсясаркоидоз (болезнь Бенье-Бека-Шаумана). При саркоидозе во многих органах, но чаще всего в лимфоузлах и в легких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Построена гранулема из эпителиоидных и лимфоидных клеток с гигантскими клетками двух типов - Пирогова-Ланганса и инородных тел. Особенности гранулемы: 1. отсутствие казеозного некроза, что позволяет отличить ее от туберкулезной гранулемы, 2.четкие границы (штампованные гранулемы) и 3.склонность к гиалинозу. Заболевание характеризуется нарастающим поражением все новых групп лимфатических узлов и легких, что приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфатическими узлами жизненно важных органов.
Среди инфекционных гранулем выделяют группу специфических:
специфические – гранулемы,морфология которых относительно специфична для определенного инфекционного заболевания , возбудителя которого можно найти в клетках гранулемы при гистобактериоскопическом исследовании. К специфическим гранулемам относят гранулемы при туберкулезе, сифилисе, лепре, склероме и сапе. Воспаления, возникающее при этих заболеваниях, относят к специфическому.
Признаки специфического воспаления :
вызывается определенным возбудителем;
происходит смена тканевых реакций;
хроническое волнообразное течение;
продуктивная реакция с образованием гранулем;
некроз (первичный и вторичный).
Туберкулез – возбудитель – палочка Коха – микобактерия туберкулеза.
Виды бугорков:
1 альтеративный (некротический): казеозный некроз, небольшое количество лейкоцитов и лимфоцитов;
экссудативный – казеозный некроз, лимфоциты;
продуктивный – гранулема.
Все начинается с экссудативной реакции. При плохих защитных свойствах организма после экссудации возникает альтерация, при хороших – пролиферация. Но пролиферация при неблагоприятных условиях может перейти в альтерацию или экссудацию с последующей альтерацией.
Туберкулезная гранулема имеет следующее строение: в центре – очаг казеозного некроза, за ним вал из эпителиоидных клеток, по периферии – лимфоидные клетки.
Между эпителиоидными клетками и лимфоцитами располагаютсягигантские клетки Пирогова - Лангханса , которые весьма типичны для туберкулезной гранулемы.
При импрегнации солями серебра среди клеток гранулемы обнаруживаетсясеть аргирофильных волокон , которые составляют строму гранулемы.
Небольшое число кровеносных капилляров обнаруживается только в наружных зонах бугорка .
Виды гранулем при Тбц:
эпителиоидноклеточные;
лимфоклеточные;
гигантоклеточные;
смешанные.
Сифилис: возбудитель - бледная спирохета –Trehonemapallidum(описана Шауманом и Гофманом в 1921 году).
Для сифилиса характерны 4 тканевых реакции:
продуктивно-инфильтративная – 1-й сифилис;
экссудативная – 2-й сифилис;
продуктивно-некротическая – 3-й сифилис;
инфильтративно-некротическая – врожденный сифилис (плода и ранний).
Сифилис протекает в три периода:
первичный сифилис – сенсибилизация организма – продуктивно-инфильтративная тканевая реакция - возбудитель попадает в организм через поврежденную кожу или слизистые и вызывает местные изменения в виде твердого шанкра – язва вокруг которой развивается продуктивное воспаление, с преобладанием в инфильтрате плазматических клеток. Плотность обусловлена продуктивно-инфильтративной реакцией. Инфильтрат сдавливает нервные стволики – потеря чувствительности, Поражаются кровеносные сосуды, это нарушает питание и вызывает образование язвы. В процесс вовлекаются лимфатические сосуды и лимфоузы - формируется первичный сифилитический комплекс, состоящий из первичного аффекта (твердый шанкр)+лимфангита+лимфаденита;
вторичный сифилис возникает через 6-7 недель после заражения – реакция ГНТ – экссудативная тканевая реакция – проникновение спирохет в кровоток и развитие высыпаний (сифилиды) на коже и слизистых оболочках - небольших розовых пятен (розеол), узелков медно-красного цвета (папул), пузырьков (пустул), пузырьков с жидким негнойным содержимым (везикула) - содержимое пузырьков содержит спирохеты. Через 3-6 недель они заживают, оставляя беспигментные рубчики.
третичный сифилис – возникает через несколько месяцев или лет (3-6 лет) после затухания вторичного сифилиса, протекает на фоне относительного иммунитета - ГЗТ – продуктивно-некротическая тканевая реакция – образуются сифилитические гранулемы – гуммы и гуммозная инфильтрация
Гумма – макроскопически она представляет собой опухолеподобный узел, центральная часть которого представлена очагом казеозного или колликвационного некроза. Колликвационный некроз выглядит макроскопически как клейкая, несколько тягучая некротическая масса, напоминающая клей гуммиарабик (отсюда название). Микроскопически по периферии некроза видна грануляционная ткань с многочисленными лимфоцитами, плазматическими клетками с примесью эпителиоидных клеток, фибробластов, единичных клеток Пирогова-Лангханса. Характерно обилие сосудов с явлениями продуктивного васкулита.Гуммозная инфильтрация – гуммозный инфильтрат представлен теми же клетками, которые доминируют в гумме: лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами, казеозный некроз отсутствует. Среди клеток инфильтрата много сосудов с явлениями продуктивного васкулита. Быстро разрастается грануляционная ткань с последующим склерозом.
Гуммы и гуммозная инфильтрация обусловливают висцеральные поражения при третичном сифилисе. Могут поражаться многие органы и системы, но наибольшее значение в клинике имеют поражения сердечно-сосудистой и нервной систем.
Гуммы чаще располагаются в сердце, печени, костях, легких, селезенке, головном и спинном мозге.
Гуммозная инфильтрация чаще развивается в восходящей части и в дуге аорты и носит название сифилитического мезаортита. Гуммозный инфильтрат разрушает эластический каркас аорты. На месте эластических волокон разрастается соединительная ткань. В этих участках внутренняя оболочка аорты становится неровной, морщинистой, с множеством рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая «шагреневую кожу». Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты «спускается» на ее клапаны – формируется аортальный порок сердца. Нередко гуммозный инфильтрат переходит на коронарные артерии, что приводит к коронарной недостаточности и развитию инфаркта миокарда
Диффузная гуммозная инфильтрация может также наблюдаться в печени. Возникает межуточный гепатит с последующим фиброзом и циррозом печени. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезображиванию лица – язвы, рубцы, разрушение носовой перегородки и т.д. Гуммозная инфильтрация может также наблюдаться в легких, ткани яичек.
Нейросифилис:
Гуммозная форма – возникают гуммы или гуммозная инфильтрация с поражением ткани мозга или его оболочек;
Простая форма – лимфоцитарные инфильтраты в ткани мозга или в его оболочках;
Сосудистые поражения – облитерирующий эндартериит и эндофлебит с очагами размягчения;
Прогрессивный паралич – позднее проявление сифилиса – характеризуется атрофическими процессами, демиелинизацией, психическими нарушениями;
Спинная сухотка – позднее проявление сифилиса при котором поражается спинной мозг – атрофические процессы.
Больные с хронической гранулематозной болезнью страдают тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, которые в первую очередь поражают органы, контактирующие с внешней средой (легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа и лимфоузлы, дренирующие эти органы). Далее вследствие гематогенного распространения инфекции могут страдать другие органы, наиболее часто это печень, кости, почки и головной мозг.
Первые симптомы у 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью появляются на первом году жизни (лимфадениты, пневмонии, ректальные абсцессы и остеомиелиты), гнойные поражения кожи (иногда с рождения) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота в результате обструкции гранулемой антрального отдела желудка, повторные кровотечения на фоне хронического колита), хотя описаны и более поздние случаи начала клинических проявлений заболевания. A.Lun et al. наблюдали женщину 43 лет c типичной клиникой хронической гранулематозной болезни, включающей аспергиллез и формирование кишечной гранулемы, у которой первые признаки заболевания развились в 17-летнем возрасте. При генетическом обследовании пациентки была выявлена мутация гена gp91-phox с нерандомизированной лионизацией Х-хромосомы.
Клинические проявления могут быть очень различны, часть детей с хронической гранулематозной болезнью могут страдать несколькими из перечисленных выше осложнений, тогда как другие могут иметь минимальные проявления заболевания. В ряде случаев первые проявления хронической гранулематозной болезни могут ошибочно приниматься за другие состояния, например, за пилоростеноз, аллергию к белку коровьего молока, железодефицитную анемию. При осмотре детей с хронической гранулематозной болезнью часто можно отметить отставание в физическом развитии и анемию, особенно при Х-сцепленном варианте заболевания. Обычно дети с Х-сцепленной формой хронической гранулематозной болезни заболевают раньше и гораздо тяжелее, чем дета с аутосомно-рецессивным типом наследования, особенно с дефицитом p47-phox.
Золотистый стафилококк, грибы рода Aspergillus, кишечная грамотрицательная флора, Burkholderia cepacia (которую ранее называли Pseudomonas cepacia) - наиболее частые патогены, вызывающие инфекционные осложнения при ХГБ. Большинство из этих микробов вырабатывают каталазу. Каталаза разрушает образующуюся е процессе жизнедеятельности самого микроба перекись водорода, тем самым не позволял нейтрофилу «одолжить» свободные радикалы для киллинга. При этом каталаза-негативные микроорганизмы, например стрептококки, погибают в нейтрофилах больных хронической гранулематозной болезнью, уничтоженные своими собственными продуктами жизнедеятельности - перекисью водорода.
Грибковые инфекции выявляются у 20% больных с хронической гранулематозной болезнью и в первую очередь это аспергиллез.
Поражение легких - наиболее типичное инфекционное осложнение, встречающееся во всех возрастных группах больных с хронической гранулематозной болезнью. Это рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфоузлов, плевриты, эмпиема плевры, легочные абсцессы, причиной которых являются Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., кишечные граммотрицательные бактерии {Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).
Ответственный за развитие воспаления возбудитель далеко не всегда удается идентифицировать в мокроте, в связи, с чем при обнаружении рентгенологических изменений в легких назначается эмпирическая антибактериальная терапия, перекрывающая вышеописанный спектр микроорганизмов. Обычно это сочетание аминогликозидов с цефтазидимом. В том случае, если нет ответа на эмпирическое лечение, прибегают к более инвазивным методам диагностики (бронхоскопии, тонкоигольной биопсии легких, открытой биопсии легких), т.к. при обнаружении таких микроорганизмов, как, например, Nokardia, требуется назначение специфической антибактериальной терапии. Одним из наиболее важных возбудителей легочных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью является Burkholderia cepacia и родственные с ней бактерии B. gladioli, В. mallei, В. pseudomallei и В. pickettii. Эти бактерии необычайно вирулентны у пациентов с хронической гранулематозной болезнью и являются у них одной из главных причин фатальной пневмонии. Большинство бактерий рода Burkholderia резистентны каминогликозидам и цефтазидиму. Более того, культуры, которые высеваются из мокроты пациентов, инфицированных Burkholderia, часто растут очень медленно, что дает возможность возбудителю пролиферировать в организме пациента вплоть до развития эндотоксического шока. В том случае, если удается определить возбудитель до диссеминации процесса, эффективно назначение высоких доз внутривенного триметоприма-сульфаметоксазола.
Кожные абсцессы и лимфадениты - следующее по частоте встречаемости инфекционное осложнение хронической гранулематозной болезни, чаще всего вызываются S. aureus и грамотрицательными микроорганизмами, включая B. cepatia и Serratia morcescens. Эти инфекции требуют длительной антибактериальной терапии, а часто и дрениронания для полного излечения.
Печеночные и поддиафрагмальные абсцессы также частое осложнение хронической гранулематозной болезни, чаще всего их причиной становится S. aureus. У пациентов обычно появляется лихорадка, недомогание, потеря веса, снижение аппетита. Обычно не отмечается болезненности, даже при пальпации пораженного органа, а также часто не отмечается лабораторных нарушений функции печени. Эти состояния также фебуют длительной массивной антибактериальной терапии, в редких случаях показано оперативное вмешательство.
Самым тяжелым инфекционным осложнением хронической гранулематозной болезни является аспергиллез. Протоколы терапии аспергилеза при хронической гранулематозной болезни включают длительное применения амфотерицина В и при возможности - удаление аспергиллемы. Однако хирургическое лечение используется далеко не всегда, гак как локализация очага в легком, теле позвонков, ребрах, головном мозге исключает этот метод. Таким образом, основным методом терапии аспергиллеза у больных с хронической гранулематозной болезнью является длительная (4-6 мес.) консервативная терапия с использованием амфотерицина В в дозе 1,5 мг/кг массы больного и его комбинация с препаратами гриазоловых противогрибковых (итраконазола, вориконазола). Кроме того, важно установить и, по возможности, устранить источник аспергиллеза в окружающей больного среде, т.к. можно снизить риск повторного инфицирования.
Остеомиелиты, параректальные абсцессы также характерны для больных с хронической гранулематозной болезнью и так же, как и другие инфекционные осложнения, требуют длительной интенсивной антибактериальной и противогрибковой терапии.
Поражения слизистых включают в себя язвенные стоматиты, гингивиты, персистирующие риниты и конъюнктивиты. Энтериты и колиты, которые нередко встречаются у больных схронической гранулематозной болезнью, бывает достаточно трудно дифференцировать от болезни Крона. Ament и Ochs (1973) также описали перианальные фистулы, мальабсорбцию витамина В12 и стеаторею. У большинства таких больных в биоптатах слизистой прямой и тощей кишки обнаруживались гистиоциты.
Помимо инфекционных осложнений у некоторых больных с хронической гранулематозной болезнью описаны аутоиммунные заболевания. Системная и дискоидная волчанка описаны как у пациентов с Х-сцепленным, так и с аутосомно-рецессивных типом заболевания. Ювенильный ревматоидный артрит с позитивным ревматоидным фактором описан у девочки с дефицитом р47.
Пациенты с хронической гранулематозной болезнью обычно меньше ростом, чем их родители или нормальные сиблинги. Задержка физического развития у таких пациентов может быть вторичной на фоне тяжелых хронических инфекций (причем в асимптоматическом периоде болезни скорость роста увеличивается), при поражении желудочно-кишечного тракта на фоне дефицита питания, а также может быть и генетической чертой болезни, отражая мембранный дефект не только гематопоэтических клеток, но и других клеток у больных хронической гранулематозной болезнью.
Фантастика постепенно становится реальностью. Генная терапия, с которой было связано множество надежд и тяжелые разочарования, вновь доказала свое право на существование. Ученым удалось проникнуть в святая святых: хранилище генетической информации – геном человека и скорректировать дефектный ген у больных, страдающих тяжелым наследственным заболеванием. Спустя 18 месяцев после применения новой методики стало очевидно: болезнь, ранее считавшаяся неизлечимой, стала поддаваться лечению.
Международная группа ученых из Германии, Швейцарии, США и Великобритании впервые использовала генную терапию для лечения больных, страдающих хронической гранулематозной болезнью (ХГБ), сцепленной с Х-хромосомой.
ХГБ – это иммунодефицитное состояние, связанное с наследственным нарушением фагоцитоза. Фагоцитоз является защитной реакцией организма: при этом особые клетки крови (в частности, нейтрофилы) захватывают, поглощают и уничтожают микроорганизмы и твердые частицы. Вследствие генетического дефекта нейтрофилы при ХГБ теряют способность вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для уничтожения захваченных микроорганизмов.
В большинстве случаев ХГБ связана с дефектом гена gp91phox, расположенного в Х-хромосоме. Эта форма заболевания диагностируется только у мальчиков; женщины являются бессимптомными носителями дефектного гена.
Как правило, ХГБ проявляется уже в раннем детстве в виде постоянных бактериальных и грибковых инфекций с поражением различных органов.
Больным, страдающим этим генетическим заболеванием, требуется постоянная (пожизненная) антибактериальная терапия, необходимая даже при ремиссии инфекционных проявлений. В случае тяжелых инфекционных осложнений антибиотики и противогрибковые препараты вводятся внутривенно.
Для радикальной коррекции иммунного дефекта применяется трансплантация костного мозга – методика, сопряженная с многочисленными трудностями и имеющая очень ограниченное применение при ХГБ вследствие высокого риска инфекционных осложнений.
Новый метод – генная терапия – был впервые применен для лечения ХГБ у двух мужчин, госпитализированных в больницу при Франкфуртском университете. Оба пациента с детства страдали различными хроническими заболеваниями и большую часть своей жизни проводили в больнице. У одного из пациентов-первопроходцев – 26-летнего мужчины – имелся абсцесс печени, плохо поддающийся лечению; второй – 25-летний мужчина – страдал хронической инфекцией легких.
В ходе операции врачи под руководством Мануэля Греца (Manuel Grez) извлекли стволовые клетки из костного мозга каждого из пациентов и в лабораторных условиях ввели в них нормальный ген gp91phox. Для доставки генетической информации в клетки был использован один из традиционных переносчиков – модифицированный .
Часть собственных дефектных клеток костного мозга пациентов была уничтожена с помощью химиотерапевтических препаратов в низких дозах; вместо них пациентам ввели клетки, содержащие новую генетическую информацию.
Спустя 50 дней после проведения операции у больных были взяты анализы крови, и к изумлению ученых, 20% нейтрофилов оказались нормальными, в то время как для излечения больных с ХГБ достаточно и 5% нормальных клеток.
Через 18 месяцев после проведения генетический терапии у пациентов полностью отсутствовали проявления ХГБ: мужчины прибавили в весе, избавились от застарелых инфекций и не страдали тяжелыми бактериальными и грибковыми заболеваниями, сообщает журнал Nature Medicine («Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1»).
Генная терапия начала применяться более десяти лет назад для лечения таких генетических болезней, как серповидно-клеточная анемия и муковисцидоз. С тех пор новая методика пережила как заметные взлеты, так и болезненные падения. Всего несколько лет назад генная терапия находилась на пике популярности; с новым методом были связаны надежды на излечение многих заболеваний.
Однако со временем стало понятно, что существующая методика недостаточно эффективна, и случаи «чудесного исцеления» весьма редки. В то же время появились сообщения о тяжелых осложнениях, возникших у некоторых больных после применения генной терапии.
Наиболее впечатляющий успех генной терапии был достигнут во Франции в ходе работы ученых с 10 детьми, страдавшими редким наследственным заболеванием – тяжелым комбинированным иммунодефицитом, связанным с генетическим дефектом в Х хромосоме. Однако грандиозный успех сменился тяжелым разочарованием после того, как стало известно, что у 3 из 10 детей развился лейкоз, и один из них погиб. По мнению специалистов, развитие рака спровоцировала проведенная генная терапия. Определенную роль в возникновении лейкоза могли сыграть вирусы, которые служат основными средствами доставки измененных генов в клетку. Применяемые при генной терапии вирусы сами по себе не опасны, однако, их интеграция в клетки может повлиять на соседние гены, в частности, инактивировать ген-супрессор (ген, подавляющий развитие опухоли), полагают ученые.
Мнение специалистов о методике резко переменилось, а в марте прошлого года, по решению американского Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA), 27 клинических исследований генной терапии, проводимых в США, были временно приостановлены.
Популярность методики заметно снизилась. «Генная терапия переживает трудные времена», – констатировал Бернд Гансбахер (Bernd Gansbacher), президент Европейского общества генной терапии в ходе конференции в Тампере (Финляндия) в ноябре 2004 года.
Авторы исследования, проведенного в Германии, высказали надежду на то, что негативное мнение относительно генной терапии изменится и методика вновь обретет популярность. Совершенствование технологии и дальнейшие испытания с учетом уже имеющихся результатов позволят избежать многих проблем, связанных с вмешательством в геном человека, и вернуть завоеванные позиции.
Хроническая гранулематозная болезнь - наследственное заболевание, обусловленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его активной формы - супероксида. Супероксид - основной компонент респираторного взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетического дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). В зависимости от выраженности дефекта различают 4 основных вида хронической гранулематозной болезни: полное отсутствие образования (Х-сцепленная форма - 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нарушению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны локализация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические особенности вариантов.
Заболеваемость хронической гранулематозной болезнью - от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1 на 200 000-250 000 живых новорождённых). Болеют в основном мальчики, значительно реже девочки.
История хронической гранулематозной болезни
Спустя два года после описания Bruton в 1952 г. аaммaглo6yлинeмии. Janeway с группой коллег (1954) описал 5 детей с тяжелыми повторными жизнеугрожающими инфекциями, вызванными стафилококком, протеем или синегнойной палочкой. При этом отмечалось повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов. В 1957 г. в двух независимых сообщениях (Landing and Shirkey и Good и коллеги), а затем и Berendes и Bridges в 1957 г. было описано несколько мальчиков с гнойными лимфаденитами, гепатоспленомегалией, тяжелыми легочными заболеваниями, гнойными поражениями кожи, гипергаммаглобулинемией. Специфический антительный ответ при этом был нормальным, а повышение концентрации гамма-глобулинов соответствовало тяжести инфекционного процесса. Ранняя смертность всех детей, несмотря на интенсивное лечение, дало основание Bridges et at. в 1959 г. назвать этот синдром «фатальным гранулематозом детского возраста». В 1967 г. Jonston и McMurry описали 5 мальчиков и резюмировали 23 ранее описанных пациента с клиническим синдромом гепатоспленомегалии, повторных гнойных инфекций и гипергаммаглобулинемии. Все пациенты были мальчики, 16 из них имели брата или братьев со сходной клинической симптоматикой, что свидетельствовало об Х-сцепленном наследовании заболевания. Jonston и McMurry предложили назвать этот синдром «хроническим фатальным гранулематозом». В этом же году Quie et al. описали нарушения внутриклеточного бактериального киллинга в нейтрофилзх, и с тех пор применяется термин «Хроническая гранулематозная болезнь». Интересно, что по-французски этот заболевание называется «granulomatose septique chronique», что означает «хронический септический гранулематоз».
Патогенез хронической гранулематозной болезни
Хроническая гранулематозная болезнь развивается в результате дефекта фермента НАДФ-оксидазы, катализирующего «респираторный взрыв», который в норме сопутствует фагоцитозу во всех клетках миелоидного ряда. «Респираторный взрыв» приводит к образованию свободных радикалов кислорода, играющих критическую роль во внутриклеточном киллинге патогенных бактерий и грибов. В связи с нарушением переваривания микроорганизмов при сохраненном их фагоцитозе происходит гематогенная диссеминация инфекции нейтрофилами. В результате больные с хронической гранулематозной болезнью страдают тяжелыми рецидивирующими инфекциями, вызванными внутриклеточными патогенами. Кроме того, на этом фоне у больных хронической гранулематозной болезнью развивается диффузный гранулематоз внутренних органов (пищевода, желудка, билиарной системы, мочеточника, мочевого пузыри), который достаточно часто является причиной обструктивных или болевых симптомов.
Фермент NADPH-оксидаза состоит из 4 субъединиц: gp91-phox и р22-рhох, составляющих цитохром b558, и 2-х цитозольных компонентов - p47-phox и p67-phox. Причиной хронической гранулематозной болезни может быть, дефект любого из этих компонентой. Мутация в гене gp91-phox, который локализуется на коротком плече Х-хромосомы (Хр21.1), приводит к развитию Х-сцепленного варианта заболевания и обнаруживается у 65% всех больных с хронической гранулематозной болезнью. Остальные 35% случаев хронической гранулематозной болезни наследуются аутосомно-рецессивно (АР). Ген, кодирующий субъединицу p47-phox, локализуется в хромосоме 7 till.23 (25% АР ХГБ), p67-phox - локализуется в хромосоме lq25 (5% АР ХГБ) и р22-рhох - локализуется в хромосоме 16q24 (5% АР ХГБ).
Симптомы хронической гранулематозной болезни
Клинические проявления хронической болезни почек - как правило, в течение первых 2 лет жизни у детей развиваются тяжёлые повторные бактериальные или грибковые инфекции. Частота и тяжесть варьируют в зависимости от варианта хронической гранулематозной болезни. Девочки заболевают в старшем возрасте, течение болезни среднетяжёлое и лёгкое. Главный клинический признак - образование гранулём. Поражаются преимущественно лёгкие, кожа, слизистые, лимфатические узлы. Характерны печёночные и подпечёночные абсцессы, остеомиелит, перианальные абсцессы и свищи. Могут быть менингит, стоматиты, сепсис. Пневмонии, вызванные В. cepatia, протекают остро, с высокой вероятностью смерти при неправильном лечении антибиотиками; грибковые инфекции, особенно аспергиллёз, также чрезвычайно опасны, имеют длительное хроническое течение с лимфаденитом, гепатоспленомегалией, колитом, поражением почек, мочевого пузыря, пищевода.
Диагностика хронической гранулематозной болезни
Главный диагностический критерий хронической гранулематозной болезни - тест NBT (NitroBlue Tetrazolium - тест с тетразолием нитросиним) или исследование хемолюминесценции нейтрофилов. Методики высокочувствительны, но требуют тщательности проведения исследования и интерпретации его результатов во избежание ошибок диагностики. При более редких вариантах болезни исследуют экстракты нейтрофилов на содержание цитохрома b 55 8 методом иммуноблотинга или с помощью спектрального анализа. Наиболее точны, но менее доступны молекулярно-биологические методы диагностики хронической гранулематозной болезни с определением структурных дефектов соответствующих генов.
, , , , , , [
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Научно исследовательский университет
Белгородский государственный университет
по дисциплине: Общая патология
"Гранулематозные заболевания"
Выполнила:
Студентка 2 курса ВСО
Кофанова Елена Вячеславовна
Проверил:
Быков Пётр Михайлович
Белгород 2011
Введение
Введение
Предмет "общая патология" изучает общие закономерности патологических процессов, главные механизмы, лежащие в основе любой болезни, индивидуальные особенности организма, влияние окружающей среды и глубинных внутренних процессов на течение болезней.
Изучение биологических закономерностей функционирования организма с патологическими нарушениями необходимо для работы с различными категориями больных и инвалидов. Это обстоятельство дает основание считать предмет одной из опорных дисциплин.
Патологический процесс рассматривается с позиций последних достижений отечественной и зарубежной науки. Это позволяет считать данную дисциплину базовой для изучения таких дисциплин, как "Частная патология", "Физическая реабилитация" и ряда других.
Гранулематозные заболевания объединяют в группу болезней, этиология которых остается неясной. Объединяет их присутствие гранулем, развивающихся во многих тканях и системах.
Гранулема (или гранулематозный инфильтрат) -- очаговый инфильтрат, состоящий из макрофагов и их производных (эпителиоидных клеток и многоядерных гигантских клеток). В состав инфильтрата могут также входить лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и фибробласты.
Формирование гранулемы -- местная реакция ткани на плохорастворимую субстанцию. Механизм этого феномена до конца не ясен, но в процессе задействован клеточный иммунитет. Постоянное присутствие в коже плохорастворимой субстанции активирует Т-клетки, которые секретируют цитокины; последние способствуют проникновению в эту зону, активации и пролиферации макрофагов. Активированные макрофаги фагоцитируют и разрушают внедрившейся агент или, по крайней мере, изолируют его.
1. Основные гранулематозные заболевания
Саркоидоз - гранулематозное заболевание с поражением многих органов и тканей (лимфатические узлы, легкие, кожа, кости и др.).
Этиология заболевания неясна. Изучается этиологическая связь с туберкулезом путем поиска культур-ревертантов - ультрамелких, фильтрующихся форм возбудителя туберкулеза. Основа морфологических проявлений - неказеифицирующиеся, четко очерченные эпителиоидноклеточные гранулемы с присутствием многоядерных гигантских клеток с примесью гистиоцитов и лимфоцитов. В гигантских клетках присутствуют кальцифицированные конхоидальные включения Шауманна, астероидные кристаллические пузырьковидные тельца.
Эволютивные фазы саркоидных гранулем:
· пролиферативная,
· гранулематозная
· фиброзно-гиалинозная.
Основные клинико-анатомические формы саркоидоза:
· саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов,
· легких и внутригрудных лимфатических узлов,
· легких,
· легких в комбинации с поражением (единичным) других органов,
· генерализованный с полиорганными поражениями.
Дифференциальная диагностика туберкулеза проводится с учетом клинических особенностей и данных лабораторного исследования.
Гранулематоз Вегенера - системный продуктивный деструктивный васкулит мелких и средних артерий и вен с поражением верхних дыхательных путей легких и почек. В основе патогенеза лежат иммунологические процессы, что подтверждает наличие циркулирующих и фиксированных иммунных комплексов в сочетании с гранулематозной реакцией.
Диагностика проводится с проведением биопсии и выявлением антинейтрофильных антител.
Болезнь Крона - гранулематозное заболевание желудочно-кишечного тракта неустановленной этиологии, представляет собой воспаление различных отделов тракта. Воспалительный процесс распространяется по стенкам кишечника. Застойные явления приводят к вздутию, воспалению, появлению язвочек, сужению проходов, возможно, к образованию абсцессов и свищей. Характерно развитие саркоидоподобного гранулематоза.
Чаще поражается терминальная часть тонкого кишечника. Воспаление может охватить ближайшие лимфатические узлы, а также мембраны, удерживающие тонкий кишечник. Если заболевание протекает легко, достаточно внести изменения в диету и образ жизни.
Болеют чаще всего взрослые в возрасте от 20 до 40 лет; в некоторых семьях болезнь не раз встречается в семейном анамнезе. Предполагают, что в развитии болезни Крона играют роль аллергия, иммунные болезни, инфекции, а также наследственность.
Симптомы зависят от локализации воспалительного процесса и его распространенности. Чаще всего наблюдают слабо выраженные, но упорные симптомы, среди которых понос, боли в правом нижнем отделе кишечника, избыточное количество жира в каловых массах, потеря веса, иногда утомляемость и изредка "барабанные палочки" -- утолщение концевых фаланг пальцев. Во время обострений симптомы сходны с симптомами аппендицита: упорная коликообразная боль в правом нижнем отделе кишечника, спазмы, болезненность при дотрагивании, отхождение газов, тошнота, рвота, повышение температуры, понос и иногда стул с примесью крови.
Среди осложнений наблюдаются непроходимость кишечника, свищи между кишечником и мочевым пузырем, абсцессы вокруг заднего прохода, в прямой кишке и выше, перфорацияхроническое.
Гистиоцитоз Х - системное гранулематозное заболевание с пролиферацией гистиоцитов. Термин "гистиоцит" может применяться наравне с терминами "макрофаг" или "моноцит", однако он неспецифичен, и им иногда обозначают трансформировавшиеся лимфоциты (гистиоцитарная лимфома), фибробласты, способные к фагоцитозу (фиброзная гистоцитома, ретикулогистиоцитома), и антигенпрезентирующие клетки (гистиоцитоз X). Этиология неизвестна.
По особенностям клинико-анатомических проявлений выделяют 3 формы гистиоцитоза Х:
· болезнь Леттерера - Зиве - острый прогрессирующий гистиоцитоз со злокачественной пролиферацией гистиоцитов, наличием гигантских клеток, эозинофилов и клеток с пенистой протоплазмой;
· болезнь Хенда -Шюллера - Крисчена с пролиферацией гистиоцитов и с накоплением в них эфиров холестерина (клинически - несахарный диабет, экзофтальм, костные деструкции);
· эозинофильная гранулема с наличием в клеточном инфильтрата гистиоцитов, эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток.
Для легочных проявлений гистиоцитоза Х типично раннее формирование кистозных изменений, эмфизематозных булл, присоединение пневмофиброзам.
Гранулематозные болезни кожи. В понятие гранулематозные болезни кожи входит большая группа дерматозов, характеризующихся образованием гранулем в коже.
Часто в гранулемах, развивающихся после нанесения татуировки, обнаруживаются остатки краски. Силикон, парафин и другие минеральные масла в процессе проводки ткани растворяются, что сопровождается образованием пустот, напоминающих дырки в швейцарском сыре. Некоторые инородные тела определяются в поляризационном свете (тальк, крахмал, кремний, определенные типы шовного материала).
Саркоидоз кожи -- это мультисистемное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. Наиболее часто оно встречается у молодых людей в виде билатеральной гилюсной лимфаденопатии, легочной инфильтрации, поражения кожи и глаз. Течение и прогноз зависят от характера начальных проявлений. При остром начале с узловатой эритемой происходит спонтанное разрешение заболевания, при постепенном -- развивается прогрессирующий фиброз.
Кожа вовлекается в процесс в 20-35 % случаев. Наиболее часто обнаруживаются мелкие фиолетовые папулы, которые могут предвещать начало острой формы саркоидоза. Они локализуются вокруг век, крыльев носа и в носогубных складках, а также на шее и скулах, (рисунок А). При хронической форме саркоидоза наблюдаются бляшки фиолетового оттенка, нередко аннулярные (рисунок В). Реже регистрируются другие поражения кожи: гиперпигментация, гипопигментация, подкожные узлы, ихтиоз, рубцы, рубцовая алопеция, изменения ногтей, слизистой полости рта, лихеноидные высыпания.
Формы саркоидоза кожи:
· Типичные окологлазничные папулы у пациента с острым саркоидозом.
· Сгруппированные папулы, переходящие в бляшки, у пациента с хроническим кожным саркоидозом
Озлобленная волчанка - особая форма саркоидоза, характеризующаяся наличием фиолетовых бляшек в области носа, ушей, губ и лица. Обычно развивается медленно с образованием рубцов и деформаций. В редких случаях заболевание разрешается спонтанно; отмечена связь с поражением костей.
Классическим примером острого саркоидоза является синдром Лефгнера. Характеризуется билатеральной гилюсной аденопатией, лихорадкой, артралгиями, увеитом, узловатой эритемой. При таком варианте течения существует 80 процентная вероятность разрешения процесса в течение 2-х лет.
Кольцевидная гранулема в типичных случаях характеризуется фиолетовыми или цвета нормальной кожи дермальными папулами, образующими кольцевидные или полукольцевидные элементы. Наиболее частая локализация -- тыльная поверхность кистей и стоп, однако поражаются и другие участки верхних и нижних конечностей. Чаще заболевают дети и молодые люди. Более редкие варианты кольцевидной эритемы проявляются эритемой, подкожными узлами, диссеминированными и перфорирующими формами. Гистологические изменения характеризуются палисадной гранулемой, связанной с деструкцией коллагена (некробиотическая гранулема) и увеличением отложения муцина в дерме.
При классической локализованной форме не исключено спонтанное разрешение. Рецидивы встречаются достаточно часто, однако высыпания разрешаются быстрее, чем первичные поражения. Большинство исследований свидетельствуют, что у 50-80 % больных дерматоз разрешается в течение 2-х лет. Диссеминированные формы протекают гораздо длительнее и часто торпидны к лечению.
Ревматоидные узелки - это гранулематозное заболевание, характеризующееся четко очерченной палисадной гранулемой (очаги фибриноидной дегенерации коллагена в глубоких отделах дермы, окруженные макрофагами). Аналогичная гистологическая картина встречается при кольцевидной гранулеме, липоидном некробиозе.
Большинство исследователей считают, что в основе заболевания лежит иммунноло-гическиопосредованный васкулит малых сосудов. В узелках выявлены иммунные комплексы и ревматоидный фактор. Из-за поражения сосудов развивается некроз тканей, расположенных дистальнее. Палисадные макрофаги, располагающиеся по периферии зоны некроза, представляют собой элемент нормальной тканевой реакции организма.
Дифференциальная диагностика ревматоидных узелков и глубокой формы кольцевидной гранулемы сложна. При кольцевидной гранулеме отмечаются отложения муцина в дерме, в то время как при ревматоидных узелках -- выраженные фибриноидные изменения, однако в некоторых случаях окончательный диагноз устанавливается на основании клинической картины заболевания.
В типичных случаях ревматоидные узелки проявляются подвижными или фиксированными подкожными узлами, прилегающими к костям, твердыми при пальпации, асимптоматичными. Очаги поражения локализуются на локтях, тыльной поверхности пальцев кистей, области влагалищ сухожилий сгибателей ладоней, ахиллова сухожилия, крестца.
Ревматоидные узелки не патогномоничны для ревматоидного артрита и выявляются также у 5-7 % больных СКВ. У детей в редких случаях обнаруживают т. н. псевдоревматоидные узелки, которым свойствен быстрый рост и спонтанное разрешение; при этом ревматоидный фактор не выявляется. Другой редкий вариант -- множественные ревматоидные узелки кистей. Ревматоидный фактор у таких больных положительный, однако заболевание протекает доброкачественно.
Гранулематозные поражения печени. Гранулемы в печени могут образовываться при многих заболеваниях, включая саркоидоз, милиарный туберкулез, гистоплазмоз, бруцеллез, шистосомозы и бериллиоз (табл. 300.2); по-видимому, это объясняется тем, что в ее ткани содержится довольно много макрофагов. Прием некоторых препаратов тоже может привести к образованию гранулем в печени. Кроме того, у больных с различными формами цирроза печени и гепатита иногда обнаруживают одиночные гранулемы, не имеющие диагностического значения.
Гранулематозное поражение печени может сопровождаться ее небольшим увеличением и уплотнением, но функция печени, как правило, почти не нарушена. Часто наблюдается повышение активности ЩФ (от небольшого до значительного), иногда несколько повышается активность аминотрансфераз.
У некоторых больных саркоидозом и бруцеллезом развивается портальная гипертензия, а иногда после заживления гранулем остаются обширные рубцы или даже развивается постнекротический цирроз печени, как, например, при шистосомозе.
Часто гранулематозное поражение печени впервые выявляют с помощью аспирационной биопсии. Так, можно обнаружить гранулемы в биоптате печени у 80% больных саркоидозом, у которых отсутствуют клинические и лабораторные признаки поражения печени. При подозрении на милиарный туберкулез часть биоптата необходимо направить на бактериологическое исследование. В большинстве случаев при нем удается выявить микобактерии туберкулеза, особенно если в исследуемом материале имеются гранулемы с казеозным некрозом. Если в препарате не обнаружено гранулем, исследуют серийные срезы.
Малакоплакия - гранулематозное заболевание, характеризующееся образованием плоских желтоватых узелков на слизистой оболочке мочевых путей, реже в интерстиции почек, половых железах. Заболевание связывают с дефектом функции марофагов. Хроническая гранулематозная болезнь - входит в группу наследственных агранулоцитозов, характеризуется снижением бактерицидной активности нейтрофилов. Поражаются кожа, лимфатические узлы, легкие, печень, селезенка, кости с развитием гнойно-гранулематозных изменений. Идиопатические гранулематозные васкулиты - гетерогенная группа гранулематозных заболеваний взрослых и детей.
Основные формы гранулематозных васкулитов:
· гигантоклеточный артериит,
· артериит Такаясу,
· диссеминированный гранулематозный васкулит
· ювенильный системный гранулематоз.
2. Диагностика гранулематозных заболеваний
патологический гранулематозный гистиоцитоз малакоплакия
Диагностика гранулематозных заболеваний проводится с использованием ряда лабораторных методик и особенно сложна при проведении исследования на малом по объему материале биоптатов. Комплекс рекомендуемых методик: окраски гематоксилином и эозином, ауромин-родамином, по Цилю - Нильсену, ШИК-реакция, реакция Грокотта, а также культуральный и иммунохимический методы. Определение этиологической принадлежности гранулем целесообразно начинать с выделения некротизирующихся и не некротизирующихся эпителиоидно-клеточных гранулем. Следующим этапом является использование специальных методов исследования.
Морфологическая диагностика дополняется проведением сопоставлений с результатами клинического обследования больного.
Одиночные гранулемы при разных болезнях часто бывают похожи друг на друга, поэтому точный диагноз, как правило, невозможен без дополнительных клинических, лабораторных и гистологических данных.
Примерно у 20% больных не удается установить природу гранулематозного воспаления. Если оно сопровождается лихорадкой, то его причиной может быть гранулематозный гепатит. Это редкое заболевание неизвестной этиологии, которое диагностируют методом исключения. Как правило, оно поддается лечению умеренными дозами глюкокортикоидов, но часто возникают рецидивы. Кроме того, глюкокортикоиды можно назначать лишь после того, как удалось исключить туберкулез и другие причины гранулематозного воспаления.
Список используемой литературы
1. Давыдовский И.В. Общая патология человека 2 изд., М., 1969
2. Жук И.А. Общая патология и тератология. Учебное пособие - М., Академия, 2003
3. Пальцев М. А., Аничков Н. М. Патологическая анатомия. Учебник для медицинских вузов (В 2-х тт.). -- М., Медицина, 2001 (1-е изд.), 2005 (2-е изд.).
4. Семенкова Е. И. Системные васкулиты. -- М.: Медгиз, 1988.
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Этиология болезни Крона (регионарного энтерита), предположения о его природе. Симптомы острой и хронической форм болезни. Виды колита - воспалительного заболевания слизистой оболочки толстой кишки и вызывающие его факторы. Постановка диагноза и лечение.
реферат , добавлен 09.09.2010
Болезнь Крона как хроническое воспалительное заболевание кишечника. Рабочая классификация неспецифического язвенного колита. Дифференциальная диагностика и осложнения. Базисное лечение болезни Крона тяжелой степени. Хирургическое лечение заболевания.
презентация , добавлен 22.12.2014
Диагностика заболеваний кишечника по стойкой совокупности клинических симптомов. Дифференциальная диагностика заболеваний: хронического энтерита и панкреатита, болезни Крона, хронического неязвеного колита. Синдром раздражённого толстого кишечника.
реферат , добавлен 10.01.2009
Иммунокомплексное повреждение почек. Признаки гранулематоза Вегенера, красной волчанки. Клинические проявления диабетической нефропатии. Пурпура Шенляйн-Геноха. Развитие острого пиелонефрита. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
презентация , добавлен 05.03.2017
Симптомы и методы диагностики неспецифического язвенного колита как хронического воспалительного заболевания слизистой оболочки толстой кишки. Генетические и внешние факторы возникновения не язвенного колита и болезни Крона как заболеваний кишечника.
презентация , добавлен 09.12.2014
Симптомы гранулематоза Вегенера. Распространённость заболевания, классификация, общие проявления, лечение. Гранулема срединной линии головы, саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа. Язвенно-некротическое поражение кожи.
презентация , добавлен 11.10.2015
Характеристика хронического неспецифического гранулематозного воспаления желудочно-кишечного тракта. Анализ этиологии и патогенеза болезни Крона. Исследование типичных локализаций и осложнений заболевания. Клиника, дифференциальная диагностика и лечение.
реферат , добавлен 22.04.2015
Эпидемиология, этиология, патогенез болезни Крона - гранулематозного воспаления пищеварительного тракта неизвестной этиологии с преимущественной локализацией в терминальном отделе подвздошной кишки; характеризующегося стенозом пораженных участков кишки.
реферат , добавлен 11.12.2010
Болезнь Крона как хроническое гранулематозное воспаление стенки кишки, характеризующееся сегментарностью, рецидивирующим течением с образованием воспалительных инфильтратов и глубоких продольных язв. Этиология, клинические проявления, диагностика.
презентация , добавлен 16.02.2016
Общая характеристика, этиология патогенез наиболее распространенных заболеваний соединительной ткани: системной красной волчанки, системной склеродермии и дерматомиозит-полимиозита. Факторы развития данных заболеваний, подходы к их лечению и прогноз.
