Фентанил пластырь: инструкция к применению ТТС, отзывы. Фентанил: инструкция по применению

Состав на 1 трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) площадью 5,25/10,5/21/31,5/42 см 2 .

Действующее вещество : фентанил - 2,1/4,2/8,4/12,6/16,8 мг, соответствен­но, для дозировок 12,5/25/50/75/100 мкг/ч.

Вспомогательные вещества :

адгезивный слой - полиакрилат " Duro - Tak 87-4287" - 24,2/48,3/96,6/144,9/193,2 мг, соответственно, для дозировок 12,5/25/50/75/100 мкг/ч;

N.01.A.H.01 Фентанил

Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий преимуществен­но с µ-опиоидными рецепторами, повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности, нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к яд­рам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются обезболи­вающий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концен­трация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0,3-1,5 нг/мл. Общее время действия препарата - 72 часа.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускатель­ного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику ки­шечника, улучшает всасывание воды из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Практически не оказывает влияние на артериальное давление (АД), снижает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы. Спо­собствует наступлению сна. Вызывает эйфорию.

Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгети­ческому действию имеет значительные индивидуальные различия.

Абсорбция

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) обеспечивает по­стоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 часов после ап­пликации. высвобождается с относительно постоянной скоростью. Градиент концентрации между ТТС и низкими концентрациями в коже обес­печивает высвобождение фентанила. После аппликации препарата ТТС Фен­танил концентрация фентанила в плазме крови постепенно увеличивается в течение первых 12-24 часов и остается постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропор­ционален размеру ТТС.

К концу 72-часовой аппликации достигается равновесная концентрация фен­танила в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.

Фармакокинетическая модель показывает, что концентрации фентанила в плазме может увеличиваться в среднем на 14 % (в пределах от 0 до 26 %), ес­ли новая ТТС наклеена через 24 часа по сравнению с наклеенной через 72 ча­са, как рекомендуется.

Распределение

Связывание фентанила с белками плазмы крови составляет около 84 %.

Метаболизм

Фентанил - это соединение с высоким клиренсом, которое быстро метаболизируется в печени, преимущественно ферментом CYP 3 A 4. Основной метабо­лит, норфентанил, неактивен. При трансдермальном введении не метаболизируется в коже, что было определено в исследованиях на кератоцитах человека и в клинических испытаниях (92 % дозы фентанила (ТТС), в неизмененном виде поступало в кровоток).

Выведение

После удаления ТТС концентрация фентанила в плазме крови по­степенно снижается, при этом период полувыведения составляет приблизи­тельно 17 (13-22) часов после 24- часовой аппликации ТТС. После 72- часовой аппликации ТТС период полувыведения составляет приблизительно 20-27 часов.

Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи объясняет более медленное исчезновение препарата из плазмы крови по сравнению с внутривенным вве­дением фентанила, когда период полувыведения составляет приблизительно 7 (3-12) часов.

Через 72 часа после внутривенного введения фентанила примерно 75 % дозы фентанила выводится с мочой, в основном в виде метаболитов и менее 10 % в неизмененном виде. Около 9 % выводится с калом, в основном в виде ме­таболитов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Данные, полученные при исследованиях фентанила при внутривенном вве­дении, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, а кроме того, такие пациенты могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые паци­енты. В исследованиях препарата ТТС на здоровых добровольцах пожилого возраста установлено, что фармакокинетика фентанила у пожилых людей не отличается значительно от фармакокинетики у молодых здоровых людей, хотя у пожилых пик концентраций ниже и период полувыведения уд­линяется примерно до 34 часов.

Пожилых пациентов следует тщательно наблюдать для выявления симпто­мов токсичности фентанила и при необходимости снизить дозу препарата ТТС .

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика однократной дозы 50 мкг/ч была изучена у пациентов с циррозом печени. Несмотря на то, что время достижения максимальной концентрации и период полувыведения не изменялись, средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация-время увеличились на 35 % и 73 % соответственно. Пациентов с печеночной недос­таточностью следует тщательно наблюдать для выявления симптомов ток­сичности фентанила и при необходимости снизить дозу препарата ТТС.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные, полученные при исследованиях фентанила при внутривенном вве­дении на пациентах после трансплантации почки, позволяют предположить, что клиренс фентанила у данной группы пациентов может быть сниженным. Пациентов с почечной недостаточностью, принимающих ТТС , следует тщательно наблюдать для выявления симптомов токсичности фента­нила и при необходимости снизить дозу препарата ТТС.

Выраженная хроническая боль, которая адекватно купируется только с по­мощью опиоидных анальгетиков.

Данных относительно применения препарата ТТС у беременных женщин недостаточно.

При внутривенном введении для анестезии наблюдалось прохождение фен­танила через плаценту у беременных женщин. Отмечались случаи синдрома "отмены" у новорожденных детей, матери которых хронически применяли во время беременности.

Фентанил ТТС не следует применять при беременности за исключением слу­чаев острой необходимости. Не рекомендуется использовать ТТС при родах, т.к. данный препарат противопоказан для снятия острой боли или послеоперационной боли. Более того, т. к. проникает через плацен­ту, он может вызвать угнетение дыхания у новорожденного. выде­ляется с грудным молоком и может вызвать седацию/угнетение дыхания у детей. Следовательно, ТТС не следует применять кормящим матерям.

Доза препарата ТТС подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента и должна регулярно оцениваться после аппликации. ТТС следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте ап­пликации следует состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, так как они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свой­ства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Перед приме­нением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений. ТТС, поделенные на части, разрезанные или иным образом поврежденные, ни в каком случае не должны использоваться.

Фентанил ТТС следует наклеить сразу после извлечения из запаянного паке­та. Для извлечения ТТС из пакета сложите верхнюю часть пакетика вдоль надреза (обозначен стрелкой) и оторвите ее. Затем откройте пакет так, как открывают книгу. Защитная пленка имеет разрез посредине. Сложите ТТС пополам посредине и удалите каждую половину защитной пленки, не прика­саясь пальцами к липкому слою. ТТС необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 секунд. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. После наклеивания ТТС вымойте руки чистой водой.

Фентанил ТТС рассчитана на непрерывное использование в течение 72 часов. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи трансдермаль­ная система может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.

Подбор начальной дозы

Начальная доза препарата ТТС подбирается, исходя из предшест­вующего использования опиоидных анальгетиков. Рекомендуется назначать

Фентанил ТТС пациентам, демонстрирующим опиоидную толерантность. Также учитываются другие факторы: общее состояние пациента, в т.ч. раз­мер тела, возраст, степень истощения и степень опиоидной толерантности.

Пациенты, ранее принимавшие опиоиды

Для перехода от пероральных или парентеральных форм опиоидов к препа­рату ТТС у пациентов с толерантностью к опиоидам необходимо руководствоваться "Переводом в эквивалентную обезболивающую дозу", представленным ниже. Дозировка может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12,5 или 25 мкг/ч для достижения наи­меньшей дозы препарата ТТС в зависимости от реакции и допол­нительных требований к обезболиванию.

Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды

Опыт применения препарата ТТС у пациентов, ранее не прини­мавших опиоиды, ограничен. В случаях, когда необходимо назначение пре­парата ТТС пациентам, ранее не принимавшим опиоиды, рекомен­дуется начинать с малых доз опиоидов быстрого высвобождения (например, и ), эквивалентных 25 мкг/ч препарата ТТС. После этого пациенты могут быть переведены на дозу 25 мкг/ч препа­рата ТТС. Дозировка может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12,5 или 25 мкг/ч для достижения наи­меньшей дозы препарата ТТС в зависимости от реакции и допол­нительных требований к обезболиванию (см. "Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу").

Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

- Перевести это количество в эквивалентную пероральную дозу морфина при помощи Таблицы 1. "Все внутримышечные и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по обез­боливающему эффекту 10 мг морфина в/м".

- Найти требующуюся для пациента дозу препарата ТТС, эквивалентную 24-часовой дозе морфина, с помощью таблицы 2 или 3:

а)Таблица 2 применима для пациентов, требующих перевода с другого ре­жима введения опиоидов (отношение дозы перорального морфина к транс­дермальной форме фентанила примерно 150:1).

б)Таблица 3 применима для пациентов, находящихся на стабильной, хорошо переносимой опиоидной терапии (отношение дозы перорального морфина к трансдермальной форме фентанила примерно 100:1).

Таблица 1: Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу

** Соотношение силы действия морфина при внутримышечном / перораль­ном способе введения, основано на клиническом опыте, полученном при ле­чении пациентов с хроническими болями.

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта Фентанил ТТС не может быть произведена менее чем через 24 часа после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации.

Для успешного перехода с одного препарата на другой предыдущая обезбо­ливающая терапия должна отменяться постепенно после аппликации началь­ной дозы препарата Фентанил ТТС.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Для подбора дозы используют Фентанил ТТС 12,5 мкг/ч. ТТС следует заме­нять новой каждые 72 часа. Доза подбирается, соблюдая баланс между дос­тижением необходимого обезболивания и переносимостью пациентом. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня.

В начале терапии у некоторых пациентов адекватная аналгезия может быть не достигнута в течение третьего дня аппликации ТТС при данном интервале дозирования, и в этом случае может потребоваться замена ТТС через 48 ча­сов, а не через 72 часа. При уменьшении длительности аппликации путем досрочного снятия ТТС концентрация фентанила в плазме может увеличи­ваться.

Обычно за один раз доза увеличивается на 12,5 мкг/ч или 25 мкг/ч, одна­ко, необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнитель­ной анальгезии (пероральные дозы морфина 45 мг/сут и 90 мг/сут примерно эквивалентны дозам препарата Фентанил ТТС 12,5 мкг/ч и 25 мкг/ч, соот­ветственно).

Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько пластырей Фентанил ТТС.

При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия.

При использовании дозы препарата Фентанил ТТС, превышающей 300 мкг/ч, некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтерна­тивные способы введения наркотических анальгетиков.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам орга­нов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10) и нечастые (>1/1000, <1/100), ред­кие (>1/10000, <1/1000) и очень редкие (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы : очень часто - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - гипоэстезия; очень редко - судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), амнезия, спутан­ность сознания, потеря сознания.

Со стороны психики: очень часто - бессонница, часто - депрессия, тревож­ное состояние, спутанность сознания, галлюцинации; нечасто - дезориента­ция, эйфория; очень редко - ажитация.

Со стороны органов чувств : часто - вертиго; нечасто - миоз; очень редко - нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы : нечасто - угнетение дыхания; очень редко - респираторный дистресс-синдром, апноэ, брадипноэ, гиповентиляция, диспноэ (см. раздел "Передозировка).

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - тошнота, рвота; часто - запор, боли в области живота, диарея, сухость во рту; нечасто - частичная кишечная непроходимость; очень редко - кишечная непроходимость, диспепсия.

Нарушение метаболизма и питания : часто - анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) : часто - сердцебиение; нечасто - цианоз; очень редко - тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы : часто - мышечные спазмы; нечасто - подергивания мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - эритема; нечасто - дерматит (в т.ч. аллергический и контактный), экзема и др. нарушения кожи.

Со стороны мочевыводящей системы : нечасто - задержка мочи.

Со стороны иммунной системы : часто - гиперчувствительность; очень ред­ко - анафилактический шок, анафилактические реакции.

Со стороны половой системы : нечасто - эректильная дисфункция, сексу­альная дисфункция.

Прочие : часто - усталость, озноб, недомогание, астения, периферические отеки; нечасто - местные реакции в месте аппликации (в т.ч. дерматит, экзема, гиперчувствительность), синдром "отмены"; гриппоподобные симпто­мы; очень редко - ощущение изменения температуры тела, пирексия.

Как для других наркотических анальгетиков, при повторном применении препарата ТТС может развиваться физическая и психическая зави­симость и толерантность.

При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к приме­нению препарата ТТС или в случае внезапного прекращения тера­пии возможны симптомы, характерные для отмены наркотических анальге­тиков (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб).

Отмечались очень редкие случаи синдрома "отмены" у новорожденных де­тей, матери которых хронически применяли ТТС во время беременности.

Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия.

Лечение: удаление пластыря ТТС, физическая и вербальная стимуляция (па­циента надо "похлопывать" по щекам, звать по имени и т.д.), при необходи­мости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Внутри­венное введение специфического антагониста - налоксона в дозах от 0,4 мг до 2 мг; при отсутствии эффекта через 2-3 мин введение налоксона повторяют. Следует учитывать возможность развития синдрома "отмены" при введении налоксона больным с зависимостью к морфину или фентанилу; в таких слу­чаях дозы антагонистов следует увеличивать постепенно.

Симптоматическая и поддерживающая терапия: введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение 0,5-1 мл 1 % раствора атропина, при сни­жении АД - восполнение объема циркулирующей крови. Исчезновение анальгетического эффекта может привести к развитию резкого болевого при­ступа и выбросу катехоламинов.

Одновременное использование других препаратов, оказывающих угнетаю­щее действие на ЦНС, включая опиоиды, седативные и снотворные препара­ты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, цен­тральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седа­тивным эффектом, и алкогольные напитки, может повышать риск возникно­вения аддитивного супрессивного эффекта, гиповентиляцию легких, сниже­ние АД, чрезмерную седацию, кому или приводить к летальному исходу (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Фен­танил ТТС требует особого наблюдения за пациентом).

Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 CYP 3 A 4, может при­вести к увеличению концентрации фентанила в плазме. Следствием этого яв­ляется усиление или удлинение, как терапевтического действия, так и воз­можных побочных эффектов, развитие серьезного угнетения дыхания. В этих случаях следует тщательно контролировать состояние больного. Совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 не рекомендуется, за исключением тщательного мониторирования пациентов (см. раздел "Особые указания").

Совместное применение препарата с индукторами изофермента CYP 3 A 4 (на­пример, ) может при­вести к понижению концентрации фентанила в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта. Может потребоваться коррекция дозы трансдер­мального фентанила. После прекращения терапии индукторами изофермента CYP 3 A 4, эффекты индуктора уменьшаются постепенно, что может вызвать повышение концентрации фентанила в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление или продление терапевтического эффекта и выра­женности побочных эффектов, что может привести к серьезному угнетению дыхания. В случае необходимости проводят тщательный мониторинг состоя­ния пациента и корректировку дозы препарата.

Фентанил усиливает эффект гипотензивных лекарственных средств. β-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск развития брадикардии.

Бупренорфин, пентазоцин, снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; мио- релаксанты с м-холиноблокирующей активностью снижают риск развития брадикардии и снижения АД (особенно на фоне применения β-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск раз­вития тахикардии и гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. сукцинилхолин) не снижают риск развития бра­дикардии и гипертензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и повышают риск развития тяжелых побочных эффектов со сторо­ны ссс.

Закись азота усиливает мышечную ригидность; эффект снижает бупренор­фин.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, глюкокортикостероидами и гипотензивными препаратами.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Не рекомендуется совместное назначение фентанила с ингибиторами МАО. Отмечались серьезные и непредсказуемые взаимодействия с ингибиторами МАО, с усилением эффектов опиоидов или усилением серотонинергических эффектов. Поэтому не рекомендуется назначать ТТС ранее, чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Серотонинергические препараты

Совместное применение фентанила с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), инги­биторы МАО могут повысить риск возникновения серотонинового синдрома - потенциально угрожающего жизни состояния.

Пациенты, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, должны нахо­диться под тщательным наблюдением не менее 24 часов (в зависимости от симптомов) после удаления ТТС, так как концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50 % снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) часов.

Фентанил ТТС следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования.

Фентанил ТТС нельзя разрезать.

Применение у пациентов, ранее не принимавших опиоиды, не обладающих толерантностью к опиоидам

При применении ТТС у пациентов, ранее не принимавших опиои­ды очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или смерти при применении в качестве начальной опиоидной терапии. Возмож­ность развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции легких существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС в качестве начальной опиоидной терапии у пациентов, ранее не принимавших опиоиды. Рекомендуется назначать ТТС пациентам, демонстри­рующим опиоидную толерантность.

Угнетение дыхания

Как и при использовании других наркотических анальгетиков, при примене­нии препарата ТТС у некоторых пациентов может отмечаться зна­чительное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС. Степень угнетения дыхания увеличивается с повыше­нием дозы препарата ТТС. Лекарственные средства, влияющие на ЦНС, могут усиливать угнетение дыхания.

Хронические заболевания легких

Фентанил может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких. У таких пациентов опиоиды могут снижать возбудимость дыхательного центра и уве­личивать сопротивление дыханию.

Повышение внутричерепного давления

Фентанил ТТС следует применять с осторожностью у пациентов, которые мо­гут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО2. Такими па­циентами являются те, у которых отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. ТТС следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга.

Заболевания ССС

Фентанил может вызвать развитие брадикардии и, таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Следует с осто­рожностью применять ТТС у пациентов с артериальной гипотензией.

Печеночная недостаточность

Так как метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, нарушение функции печени может привести к задержке выведения препара­та. Пациенты с печеночной недостаточностью, принимающие ТТС, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления симптомов возможной токсичности фентанила, и при необходимости доза препарата ТТС должна быть снижена. Опиоидные анальгетики могут повы­шать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей.

Фентанил ТТС следует применять с осторожностью у пациентов с печеноч­ной коликой в анамнезе.

Почечная недостаточность

Менее 10 % фентанила выводится почками в неизменном виде, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Па­циенты с почечной недостаточностью, принимающие ТТС, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления симптомов возмож­ной токсичности фентанила и при необходимости доза препарата ТТС должна быть снижена.

Серотониновый синдром

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ТТС с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему. Совместное применение с серотонинергическими препаратами, та­кими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), а также с препаратами, снижающими метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО) может привести к развитию потенциально угрожающего жизни серотонинового синдрома. Данный синдром может возникать при приеме рекомен­дованных доз.

Серотониновый синдром может включать психические нарушения (ажитация, галлюцинации, кома), вегетативные нарушения (тахикардия, колебания арте­риального давления, гипертермия), нервномышечные нарушения (гиперреф­лексия, нарушение координации, ригидность) и/или нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея).

При подозрении на развитие серотонинового синдрома терапию препаратом ТТС следует отменить.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома CYP 3 A 4

При совместном применении с ингибиторами цитохрома CYP 3 A 4 (например, ритонавир

Следовательно, совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами цитохрома CYP 3 A 4 не рекомендуется, за исключением слу­чаев, когда пациенты находятся под наблюдением врача. В случае появления симптомов угнетенного дыхания, доза препарата должна быть снижена.

Случайное воздействие ТТС

Случайное воздействие препарата ТТС на кожу (особенно у детей) при тесном физическом контакте с пациентом, использующим ТТС, может привести к опиоидной передозировке. Пациенты должны быть предупрежде­ны, что при случайном воздействии на кожу человека, не принимающего препарат, ТТС должна быть немедленно удалена. При симптомах передози­ровки см. Раздел "Передозировка".

Применение у пожилых пациентов

Данные, полученные при исследованиях внутривенного введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов будет снижаться кли­ренс и удлиняться период полувыведения препарата, а кроме того, такие па­циенты могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациен­ты. Пожилые пациенты, принимающие ТТС должны находиться под постоянным наблюдением для выявления симптомов возможной пере­дозировки фентанила и при необходимости доза препарата ТТС должна быть снижена.

Влияние на ЖКТ

Опиоиды повышают тонус и уменьшают пропульсивные сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ. В результате увеличивается время желудочно-кишечного транзита, что может быть причиной запоров. Пациенты должны быть проин­формированы о мерах предотвращения запоров и профилактическом приме­нении слабительных средств. Дополнительные меры предосторожности сле­дует применять пациентам, страдающим хроническими запорами. Если при­сутствует или подозревается паралитическая кишечная непроходимость, ле­чение препаратом ТТС должно быть прекращено.

Применение у истощенных и ослабленных пациентов

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться кли­ренс и удлиняться период полувыведения препарата, истощенные и ослабленные пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для выявления симптомов возможной передозировки, в этом случае доза препарата ТТС должна быть снижена.

Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления

При повторном введении опиоидов может развиться толерантность, а также физическая и психическая зависимость. Ятрогенная зависимость при приме­нении опиоидов отмечается редко.

Как и при применении других агонистов опиоидных рецепторов, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата ТТС не по назначению могут привести к передозировке и/или смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления опиоидами, могут по-прежнему получать адекватную терапию наркотическими анальгетиками модифицированного высвобожде­ния, однако, должны находиться под тщательным наблюдением для выявле­ния возможных признаков использования не по назначению, злоупотребле­ния или возникновения зависимости.

Лихорадка / внешние источники тепла

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрация фентанила в сыворотке крови может повышаться примерно на одну треть, если температура тела повышается до 40 °С. Следовательно, пациенты с ли­хорадкой должны находиться под постоянным наблюдением для выявления характерных для опиоидов побочных эффектов, и, при необходимости, по­следующей коррекции дозы. Отмечено увеличение высвобождения фентани­ла из ТТС при повышении температуры, в результате которого возможны пе­редозировка и смерть пациента. Исследование на здоровых добровольцах показало, что при нагревании наклеенной ТТС наблюдалось уве­личение средних значений AUC на 120 % и С m ах на 61 %. Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия на место аппликации ТТС внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, лампы для загара, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, солярий, ванны с горя­чей водой и т.п.

Прекращение применения препарата

При необходимости прекращения применения ТТС, замена данного препарата другими опиоидами должна проходить постепенно, начиная с низ­ких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенно­го снижения концентрации фентанила после удаления ТТС, при этом сниже­ние концентрации фентанила на 50 % в сыворотке крови занимает 17 часов. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома "отмены".

Инструкция по утилизации ТТС

Неиспользованные ТТС необходимо вернуть лечащему врачу для утилизации. Использованные ТТС следует сложить пополам липкой стороной внутрь и самостоятельно утилизировать.

Фентанил ТТС может влиять на психические и/или физические функции, не­обходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управ­ление транспортными средствами и работа с механизмами. В период лечения необходимо воздержаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) со скоростью высвобож­дения 12,5/25/50/75/100 мкг/ч.

По 1 ТТС в саше из комбинированного материала "Упласт".

По 5 саше вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

В соответствии с правилами хранения наркотических средств, внесенных в список II "Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации".

При температуре от 15 до 25 °С.

Наименование: Фентанил

Действующее вещество

Фентанил* (Fentanyl*)

АТХ

N01AH01 Фентанил

Фармакологическая группа

Состав и форма выпуска

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - анальгезирующее.

Стимулирует опиатные рецепторы.

Показания препарата Фентанил

Противопоказания

Побочные действия

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Условия хранения препарата Фентанил

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Фентанил

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Систематическое (ИЮПАК) наименование: N-(1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил)-N-фенилпропанамид Торговые наименования: Actiq, Duragesic, Fentora, Sublimaze и другие Категория препарата при беременности:

Австралия: С

США: С (риск не исключен)

Легальное положение:

Австралия: регулируемое вещество (S8)

Дания: Anlage III

Великобритания: Класс A

США: список II

℞ (только по рецепту)

Риск развития зависимости: очень высокий Способы применения: трансдермально, внутримышечно, внутривенно, чрезкожно, сублингвально, буккально Биодоступность:

92% (трансдермально)

89% (интраназально)

50% (трансбуккально)

33% (перорально)

Связывание с белками: 80-85% Метаболизм: печень, в первую очередь, ферментом CYP3A4 Начало действия: 5 мин Биологический период полувыведения (внутривенно) = 10-20 мин (T1 / 2 β) 2-4 часа (Т1 / 2 ɣ)

Интраназально = 6,5 мин

Трансдермально = 20-27 ч

Сублингвально/ буккально (разовая доза) = 5.4-6.3 ч

Длительность действия при внутривенном приеме = 30-60 минут 30-40 мин Экскреция: 60% с мочой (метаболиты, <10% в неизменном виде) Формула: C22H28N2O Молекулярная масса: 336,471 г / моль

Фентанил (также известен под фирменными наименованиями Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda и другие) является мощным синтетическим опиоидным анальгетиком с быстрым началом и короткой продолжительностью действия. Он является сильным агонистом мю-опиоидных рецепторов. Исторически он использовался для лечения «прорывной» боли и широко используется при проведении предварительных процедур в качестве обезболивающего, а также в качестве анестезирующего средства в сочетании с . Фентанил в 80-100 раз сильнее и примерно в 40-50 раз сильнее фармацевтического класса (100% чистоты). Фентанил был впервые синтезирован Полом Янссеном в 1960 году после работы по созданию петидина несколькими годами ранее. Янссен разработал фентанил путем анализа аналогов структурно родственного препарата петидина относительно опиоидной активности. Широкое применение фентанила способствовало производству фентанилцитрата (соли, образованной путем объединения фентанила и лимонной кислоты в соотношении стехиометрии 1: 1), который вошел в клиническую практику в качестве общего анестетика под торговой маркой Sublimaze в 1960-х годах. После этого были разработаны и внедрены в медицинскую практику многие другие аналоги фентанила, в том числе суфентанил, альфентанил, ремифентанил и лофентанил. В середине 1990-х годов, фентанил впервые стали широко применять в паллиативном лечении в виде патча Duragesic, а затем, в течение следующего десятилетия, в виде первых быстродействующих препаратов фентанила, доступных по рецепту для личного использования, леденцов Actiq и трансбуккального средства Fentora. С 2012 года, фентанил был наиболее широко используемым в клинической практике синтетическим опиоидом. В настоящее время доступно несколько новых способов введения фентанила, включая сублингвальный спрей для больных раком. В 2013 году, в мировом масштабе было использовано 1700 кг фентанила. Фентанил и другие опиоиды используются рекреационно. Как рекреационное, так и ненадлежащее медицинское применение фентанила могут быть опасными для жизни.

Описание действия

Сильнодействующее синтетическое обезболивающее из группы опиоидных, агонист опиоидных рецепторов μ. Действует около 100 раз сильнее морфина (0,1 мг фентанила соответствует как обезболивающее примерно 10 мг морфина), за счет лучшей растворимости в жирах и более легкого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Степень анестезии зависит от дозы и концентрации плазмы. Внутривенное вливание 2 мл (0,1 мг) фентанила у взрослых пациентов без премедикация должна обеспечить эффективное обезболивание в течение 10-20 минут во время небольших местных операций. Введение 4-10 мл (0,2-0,5 мг) фентанила в быстрой внутривенной инъекции (болюс) приводит к обезболиванию в течение приблизительно 1 ч. Индуцированное обезболивание является эффективным при средней тяжести боли. Введение внутривенно дозы 0,05 мг/кг массы тела обезболивает на 4–6 ч во время болезненных операций. Корреляция между фармакологическим эффектом и концентрацией фентанила в плазме следующая: обезболивающее действие наступает при концентрации плазмы 0,3–1,5 нг / мл, при этом увеличение частоты побочных эффектов происходит при концентрации от 2 нг/мл, подавление дыхания может происходить при концентрации 1-5 нг / мл, анестезия и тяжелая дыхательная недостаточность - в концентрации 10-20 нг / мл. Интраоперационный рост артериального давления в ответ на хирургические раздражители предотвращает поддержание концентрации не менее 15 нг / мл. Фентанил обеспечивает анестезию со стабильным кровообращением, не влияет на работу сердечной мышцы, не вызывает высвобождение гистамина, а в более высоких дозах снижает стресс, вызванный гормональными изменениями. После введения внутривенно начинает действовать примерно через 2 мин, т макс 3-5 минут, продолжительность действия короткая - 30 мин. После введения внутримышечно соответственно: начало действия через 7–15 минут, т макс составляет 20–30 минут, a время действия 1–2 ч. После приема в виде трансдермальной терапевтической системы концентрация фентанила в плазме постепенно увеличивается в течение 12-24 ч, а затем её значение сохраняется во время использования пластыря. Трансдермальная терапевтическая система фентанила обеспечивает непрерывное введение препарата в течение 72 ч. После удаления пластыря концентрация фентанила в плазме уменьшается на 50% в среднем по истечении 17 ч (13-22 ч). После принятия на слизистую оболочку полости рта, фентанил быстро всасывается, биодоступность составляет 65% (50% дозы всасывается из слизистой оболочки, 50% попадает в организм при проглатывании, причём 30% проглоченной дозы проникает в кровь); т макс составляет около 1 ч. После введения внутривенно концентрация фентанила в плазме быстро уменьшается (быстрое перераспределение в жировой ткани, мышцах и легких), t1 / 2 от соответствующих фазовых распределений составляют соответственно: около 1 мин и 18 мин, а t1 / 2 элиминации примерно 17 ч. При буккальном методе приёма t1/2 на этапе элиминации составляет около 22 ч. У пациентов, перенёсших операцию на брюшной аорте, наблюдается пролонгация t1/2 элиминации. Фентанил 80-85% связывается с белками плазмы, в основном с и а1-кислым гликопротеином. Метаболизируется в печени. Прибл. 75% дозы выводится в виде неактивных метаболитов в течение 24 часов, с мочой и желчью, только 10% с мочой в не измененном виде.

Медицинское применение

Внутривенное

Фентанил часто используется внутривенно для анестезии и анальгезии. Во время наркоза он часто используется наряду со снотворными средствами, такими как пропофол. Фентанил может быть включен в состав раствора в сочетании с местным анестетиком для нейроаксиального введения (эпидурально или интратекально). Он также вводится в комбинации с бензодиазепинами, такими как мидазолам, для процедурной седации при эндоскопии, катетеризации сердца, челюстно-лицевой хирургии и т.д., и часто используется при лечении хронической боли, включая раковые боли. У детей, фентанил используется интраназально для лечения умеренных и сильных болей и хорошо переносится.

Пластыри

Трансдермальный пластырь фентанила (Durogesic / Duragesic / Matrifen) используется в лечении хронических болей. Пластыри действуют путем медленного высвобождения фентанила через кожу в кровоток в течение от 48 до 72 часов, позволяя контролировать боль в течение длительного времени. Дозировка зависит от размера пластыря, так как, в общем, скорость чрескожной абсорбции является постоянной при постоянной температуре кожи. Скорость абсорбции зависит от ряда факторов, таких как температура тела, тип кожи, количество жира в организме и расположение пластыря. Различные системы доставки, используемые различными производителями, также будут оказывать влияние на скорость поглощения. При нормальных обстоятельствах, пластырь начнет действовать в полную силу в течение 12-24 часов; Таким образом, пластыри фентанила часто назначают с быстродействующими опиатами (например, морфином или оксикодонам), чтобы справиться с прорывной болью. В случае паллиативного лечения, пластыри с фентанилом могут ограниченно применяться у следующих групп пациентов:

пациенты, которые уже стабильно принимают другие опиоиды, которые имеют постоянные проблемы глотания и неспособны переносить другие парентеральные пути введения, такие как подкожный.

люди с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

неприятные побочные эффекты морфина, гидроморфона или оксикодона.

Леденцы

Пастилки фентанила (Actiq) представляют собой твердую формулу фентанилцитрата на палочке в виде леденца, который медленно растворяется во рту за счет поглощения через слизистую. Эти таблетки предназначены для лиц, имеющих толерантность к опиоидам и эффективны при лечении прорывной боли в случае рака. Кроме того, их также используют в случае сильной боли у пациентов с незлокачественной (не связанной с раком) болью, но такое применение является спорным. Ароматизированные ягодные пастилки на палочке растворяются на поверхности слизистой оболочки ротовой полости – внутри щек, под и на языке и деснах, быстро высвобождая фентанил. Наибольшая эффективность наблюдается при рассасывании таблетки в течение 15 минут. Около 25% препарата всасывается через слизистую оболочку полости рта, что связано с быстрым началом действия, а остальная часть проглатывается и всасывается в тонкой кишке, действуя медленнее. При проглатывании целиком, таблетка является менее эффективной и действует более медленно, так как, несмотря на хорошую абсорбцию из тонкой кишки, она подвергается обширному метаболизму первого прохода, в результате чего ее пероральная биодоступность составляет около 33% по сравнению с 50% при правильном использовании (25 % через слизистую оболочку рта и 25% через кишечник).

Другое

На американском рынке имеется широкий ассортимент препаратов фентанила, в том числе, таблетки для рассасывания, пластыри, назальные спреи, ингаляторы и активные трансдермальные пластыри (тепловые или электрические). Некоторые препараты, такие как назальные спреи и ингаляторы, могут действовать быстро, однако быстрое начало действия приводит к высоким уровням препарата в крови, что может поставить под угрозу безопасность здоровья человека. Кроме того, чрезмерное использование некоторых препаратов может значительно уменьшить их эффективность. У детей, неясно, является ли интраназальный фентанил столь же эффективным, как морфин. Фентанил иногда дается интратекально в ходе спинномозговой анестезии или эпидурально для эпидуральной анестезии и обезболивания. Из-за высокой жирорастворимости фентанила, его эффекты более локализованы, чем эффекты морфина, и некоторые врачи предпочитают использовать морфин для более обширного обезболивания. Трансдермальная система доставки фентанила, контролируемая пациентом, в настоящее время находится в стадии разработки. Система направлена на то, чтобы позволить пациентам контролировать введение фентанила через кожу во время лечения периоперационной боли.

Ветеринарное использование

Фентанил (в виде инъекционной формулы) обычно используется для обезболивания и в качестве компонента для сбалансированной седации и общей анестезии у небольших животных. Его активность и короткая продолжительность действия делают его особенно полезным при лечении тяжелобольных пациентов. Кроме того, фентанил имеет тенденцию вызывать меньше рвоты и срыгивания, чем другие чистые опиоидные агонисты (морфин, гидроморфон), при использовании в форме непрерывной инфузии после операции. Как и другие чистые опиоиды, фентанил может вызывать дисфорию у собак и кошек. Трансдермальный фентанил уже давно используется также для послеоперационного обезболивания у собак и кошек. Чаще это делается за счет использования фентаниловых пластырей не по прямому назначению, изготовленных для использования у людей с хронической злокачественной болью. В 2012 году на рынок вышел высококонцентрированный (50 мг / мл) трансдермальный раствор под торговым названием Recuvyra для собак. Он был одобрен FDA для обеспечения четырхдневного обезболивания (опять же, только у собак) после однократного применения до операции. Он не предназначен для введения нескольких доз или для использования на других видах животных. Препарат также одобрен в Европе.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты фентанила (наблюдаемые у более 10% пациентов): диарея, тошнота, запор, сухость во рту, сонливость, спутанность сознания, астения (слабость) и потоотделение, и реже (наблюдается у 3-10% больных): боли в животе, головная боль, усталость, анорексия и потеря веса, головокружение, нервозность, галлюцинации, беспокойство, депрессия, гриппоподобные симптомы, диспепсия (нарушение пищеварения), одышка (затрудненное дыхание), гиповентиляция, апноэ и задержка мочи. Использование фентанила также было связано с афазией. Несмотря на то, что фентанил является более сильным обезболивающим, он обычно вызывает меньше таких симптомов, как тошнота и зуд, связанный с гистамином зуд, по сравнению с морфином. Фентанил может производить более продолжительное угнетение дыхания, чем другие опиоидные анальгетики. В 2006 году, FDA США начало расследование нескольких случаев смерти от удушения, однако врачи в Соединенном Королевстве не были предупреждены о рисках, связанных с фентанилом, до сентября 2008 года. В апреле 2012 года FDA сообщило, что в результате случайного воздействия пластыря фентанила на кожу умерло или серьезно заболело несколько детей. Точная причина внезапного угнетения дыхания при приеме фентанила неясна, но существует несколько гипотез:

Насыщение жировых участков организма у больных с быстрой и обширной потерей жира (пациенты с кахексией, вызванной раком, болезнями сердца или инфекцией, могут потерять 80% жира).

Раннее удержания двуокисью углерода вызывает кожное расширение сосудов (высвобождая дополнительное количество фентанила), наряду с ацидозом, что уменьшает связывание белка у фентанила, высвобождая дополнительное количество фентанила.

Снижение седативного действия, препарат скапливается в уровнях, способных вызвать респираторную депрессию.

Фентанил имеет терапевтический индекс 270.

Хранение и утилизация

Фентанил является одним из небольшого числа препаратов, которые могут быть особенно вредны для организма, а в некоторых случаях – смертельно опасны. Прием даже одной дозы препарата может быть опасен, если используется не тем, кому препарат был назначен. Все препараты фентанила должны находиться в безопасном, недоступном для детей, месте, например, в запертом шкафу. Если препараты фентанила не могут быть утилизированы через программу возврата препаратов, рекомендуется смывать их в унитаз, потому что это – наиболее быстрый и надежный способ удаления этих сильнодействующих лекарств из дома, чтобы они не могли нанести вред детям, домашним животным и другим людям. Пластыри фентанила рекомендуется смывать в унитаз после использования. Точно также стоит поступить и с неиспользованными пластырями, как только в них исчезнет необходимость. На вебсайте FDA доступна подробная инструкция по применению, использованию и утилизации фентаниловых пластырей.

Передозировка

В июле 2014 г. Государственная служба по надзору в сфере здравоохранения (MHRA) выпустила предупреждение о потенциальной опасности для жизни в результате случайного воздействия трансдермального пластыря фентанила, особенно у детей. Рекомендуется складывать пластыри клейкой стороной друг к другу, прежде чем их утилизировать. Пластыри следует хранить в недоступном для детей месте, поскольку дети подвергаются наибольшему риску передозировки фентанила.

Аналоги

Структурные аналоги фентанила включают:

Альфентанил (торговое название Alfenta), анальгетик ультра-короткого действия (от пяти до 10-ти минут).

Суфентанил (торговое название Sufenta), мощное обезболивающее (от пять до 10 раз более мощное, чем фентанил) для использования в случае операций у пациентов с опиоидной зависимостью. Он имеет достаточно высокое сродство, чтобы быть способным (теоретически) прорвать бупренорфиновую блокаду и облегчить боль, вызванную острой травмой, у пациентов, принимающих высокие дозы бупренорфина.

Ремифентанил (торговое название Ultiva), в настоящее время является наиболее краткодействующим одиоидом, имеет преимущество в плане быстрого окончания действия, даже после длительных инфузий.

Карфентанил (торговое название Wildnil) является аналогом фентанила с обезболивающем потенциалом, в 10000 раз превышающим потенциал морфина и используемым в ветеринарной практике для иммобилизации некоторых крупных животных, таких как слоны.

Lofentanil является аналогом фентанила, немного более эффективным, чем карфентанил.

3-Метилфентанил (считается активным компонентом химического оружия Колокол-1)

3-метилтиофентанил

Ацетил-α-метилфентанил

Альфа-метилфентанил (см. ниже)

Альфа-метилтиофентанил

Бета-гидрокси-3-метилфентанил

Бета-гидроксифентанил

р-флурофентанил

Тиофентанил

Ацетилфентанил

Бутирфентанил

Фуранил-фентанил

Тропановый аналог фентанила (2 изомера).

Акрилоиловый аналог фентанила, имеющий в 2 раза большую потенцию/ продолжительность действия по сравнению с обычным фентанилом (Египетский ученый).

Механизм действия

Фентанил обеспечивает некоторые из эффектов, характерных для других опиоидов, благодаря агонизму опиоидных рецепторов. Его сильная потенция в сравнении с морфином в значительной степени связана с его высокой липофильностью, через корреляцию Мейер-Овертон. Из-за этого, он может более легко проникать в ЦНС .

История

Фентанил был впервые синтезирован Полом Янссеном в его относительно недавно сформированной компании Janssen Pharmaceutica в 1959 году. В 1960-х годах, фентанил был выведен на рынок в виде средства для внутривенной анестезии под торговой маркой Sublimaze. В середине 1990-х годов Janssen Pharmaceutica разработала и внедрила в клинические испытания пластырь Duragesic, который представляет собой инертный спиртовой гель с подобранной дозой фентанила для обеспечения постоянного введения опиоида в течение 48-72 часов. После ряда успешных клинических испытаний, фентаниловые пластыри Duragesic были введены в медицинскую практику. После патча, на рынок был выведен ароматизированный леденец фентанилцитрата, смешанный с инертными наполнителями, под торговой маркой Actiq. Этот леденец став первым быстродействующим средством, в котором фентанил использовался для лечения хронической прорывной боли. Совсем недавно был разработан фентанил в виде шипучей таблетки для буккальной абсорбции по аналогии с леденцом Actiq, после чего был разработан спрей для буккального использования, обеспечивающий быстрое обезболивание. В настоящее время в стадии разработки находятся другие способы доставки препарата в организм. Фентаниловый продукт Onsolis был одобрен FDA США для лечения прорывной боли в случае рака. В нем используется технология доставки лекарств BEMA (фентаниловая буккальная водорастворимая пленка) в виде небольшого диска, помещаемого в рот. В отличие от многих других фентаниловых продуктов, злоупотребление препаратом путем его дробления и вдыхания невозможно. Фентанил имеет US DEA ACSCN 9801 и годовую совокупную производственную квоту в 2013 году в 2108,75 кг, без изменений по сравнению с предыдущим годом.

Прочее использование

Рекреационное использование

Незаконное потребление фармацевтического фентанила и его аналогов впервые впервые началось в середине 1970-х годов и продолжается в настоящее время. Власти Соединенных Штатов классифицируют фентанил в качестве наркотика и опиоида. На сегодняшний день нелегально производится более 12 различных аналогов фентанила. Биологические эффекты аналогов фентанила схожи с эффектами героина, за исключением того, что многие пользователи сообщают о заметно менее выраженной эйфории и о более сильном седативном и обезболивающем действии. Аналоги фентанила могут быть в сотни раз более мощными по сравнению с уличным героином и, как правило, связаны со значительно более выраженным угнетением дыхания, что делает их несколько более опасными, чем героин. Фентанил используют перорально, курят, вдыхают или вводят инъекционно. Фентанил иногда продается под видом героина, что часто приводит к передозировке. Многие случаи передозировки фентанилом первоначально классифицируются как передозировкм героином. В Эстонии, из-за большого распространения рекреационного использования, фентанил вызывает больше смертей, чем дорожно-транспортные происшествия по всей стране. Иногда фентанил продается на черном рынке в виде трансдермального пластыря Duragesic, партии которого крадутся из официальных источников. Пластыри могут быть разрезаны и съедены, некоторые курят гель изнутри пластырей. Другая лекарственная форма фентанила, доступная на черном рынке – фентаниловые леденцы Actiq, которые продаются под уличным названием «percopop». Диапазоны розничных цен в аптеках колеблются от $15 до $50 за штуку (в зависимости от дозировки таблеток для рассасывания), при этом стоимость на черном рынке составляет от $20 до $80 за штуку, в зависимости от дозировки. Немедицинское использование фентанила лицами, не имеющими толерантности к опиатам, может быть очень опасным и связанным с многочисленными жертвами. Даже люди, имеющие толерантность к опиатам, могут иметь риск передозировки. После того, как фентанил окажется в организме пользователя, чрезвычайно трудно остановить его действие из-за характера абсорбции. Незаконно синтезированный порошок фентанила также появился на рынке Соединенных Штатов. Из-за чрезвычайно высокой активности чистого порошка фентанила, его очень трудно надлежащим образом разбавлять, и часто полученная смесь может быть слишком сильной и, следовательно, очень опасной для использования. Некоторые героиновые дилеры смешивают порошок фентанила с героином для повышения потенции или компенсации низкого качества героина. В 2006 году, незаконно изготовленный, нефармацевтический фентанил часто смешивали с или героином, что вызвало вспышку смертей от передозировки в Соединенных Штатах, в основном, в городах Дейтон (штат Огайо), Чикаго, Детройт и Филадельфия, а также в Балтиморе, Питтсбурге, Сент-Луисе, Милуоки и Камдене (Нью-Джерси). Литл-Рок и Даллас были также затронуты. Смесь фентанила и героина известна как «магия» или «бомба». Несколько больших партий незаконно произведенного фентанила были изъяты американскими правоохранительными органами. В июне 2006 года, 945 граммов порошка фентанила 83% чистоты были изъяты пограничниками в Калифорнии из автомобиля, который направлялся из Мексики. Мексика является источником большей части незаконного фентанила для продажи в США. Тем не менее, в апреле 2006 года, правоохранительными органами была обнаружена одна внутренняя фентаниловая лаборатория в Азуса, штат Калифорния. Лаборатория была источником поддельных 80-мг таблеток OxyContin, содержащих фентанил вместо оксикодона, а также порошок фентанила и другие наркотики. «Белый Китаец» – это вид фентанила, относящийся к любому аналогу из ряда тайно производимых аналогов, особенно α-метилфентанил (АМФ). Департамент Юстиции перечисляет «белый китаец» в качестве синонима ряду аналогов фентанила, в том числе 3-метилфентанила и альфа-метилфентанила, который в настоящее время классифицируется в качестве наркотика из Списка I в Соединенных Штатах. Несмотря на дополнительную трудность с синтетической точки зрения, АМФ относительно более устойчив к метаболическому распаду, что связано с большей продолжительностью действия. В июне 2013 года, Центры по контролю и профилактике заболеваний США выпустили рекомендации для отделений неотложной помощи, оповещающие о 14 смертях в результате передозировки среди потребителей инъекционных наркотиков в Род-Айленде, связанных с ацетилфентанилом, синтетическим опиоидным аналогом фентанила, который никогда не был лицензирован для использования в медицинских целях. Начиная с 2015 года, в Канада наблюдалось ухудшение проблемы, связанной с передозировками фентанила всей стране. Власти подозревают, что препарат импортируется на западное побережье из Азии организованными преступными группировками в виде порошка и прессуется в таблетки под видом ОксиКонтина. Следы препарата были также обнаружены в составе других рекреационных наркотиков, включая , и . Препарат был связан с несколькими случаями смерти в разных социальных кругах, начиная от бездомных и заканчивая молодыми специалистами, включая нескольких подростков и молодых родителей. В связи с ростом смертности по всей стране, Министерство здравоохранения Канады делает все для пересмотра рецептурного статуса налоксона для борьбы с передозировками препарата.

Военное использование

Анальгетик

Датская армия использует фентанил в военных операциях в качестве болеутоляющего средства. В военном документальном фильме «Армадилло» (2010 г.) опубликовано интервью с датским медиком, который рассказывает об использовании фентанила тяжелоранеными солдатами в Афганистане. Спасатели армии ВВС Соединенных Штатов и боевые медики Шведских вооруженных сил также используют леденцы с фентанилом.

Инкапаситант

Российские спецназовцы использовали газ на основе фентанила для того, чтобы быстро обезвредить боевиков во время террористического акта на Дубровке. Осада закончилась, но около 130 из 850 заложников погибло из-за использования газа. Смерть была связана, в основном, с отсутствием надлежащей медицинской помощи и смерти в результате респираторной депрессии в обмороке.

Фентанил: инструкция по применению

Обезболивание и гемодинамический ответ на интубацию трахеи во время индукции общей анестезии, а также обезболивающее действие при поддержании анестезии. Дополнительное обезболивание во время общей и местной анестезии. Эпидуральная анальгезия при амбулаторно - диагностических процедурах или небольших хирургических процедурах (используются небольшие дозы). Анальгетический компонент премедикации. Анестезия пациентов из группы повышенного риска во время серьезных операций (в больших дозах, в сочетании с кислородом и мышечными релаксантами). Аналгоседация пациентов в отделениях интенсивной терапии. Лечение послеоперационной боли и болей, связанных с инфарктом миокарда. В виде трансдермальной терапевтической системы для лечения хронической боли и болей, устойчивых к лечению (например, рака). В виде буккальных таблеток для лечения прорывов боли у взрослых со злокачественными новообразованиями, которые в рамках лечения хронической боли проходят опиоидную терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или опиоидов, дыхательная недостаточность (за исключением пациентов искусственно вентилируемых или под общей анестезией), заболевания дыхательной системы с обструкцией, параллельное использование ингибиторов МАО, а также в течение 14 дней после их отмены. Препараты в виде буккальных таблеток не следует принимать пациентам, которые не получают поддерживаемого лечения опидоидами, а также пациентам, не достигшим 18 лет. Не применять препарат фентанил эпидурально или интратекально у пациентов с противопоказаниями к этим видам анестезии. Пожилым пациентам с гиповолемией и / или истощенным пациентам следует снизить дозу. Соблюдать осторожность пациентам с неконтролируемым гипотиреозом, заболеваниями легких, сокращением респираторного резерва, алкоголизмом, нарушениями печеночной и / или почечной деятельности. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с повышенным внутричерепным давлением, нарушением сознания, а также находящимся в коме - снижение артериального давления может уменьшить мозговое кровообращение, замедление дыхание и удержание CO2 может привести к отеку мозга. Препарат следует использовать с особой осторожностью пациентам с брадиаритмией - фентанил может вызвать брадикардию или асистолию, если он не применяется с достаточным количеством антихолинергических препаратов или если он не используется одновременно с мышечными релаксантами, которые не обладают ваголитическим действием. Большие дозы фентанила может привести к остановке дыхания, ригидности мышц. Применение фентанила во время родов может вызывать ослабление дыхательной функции у новорожденного. После введения фентанила в эпидуральное или субарахноидальное пространство пациентов следует контролировать в течение 24 часов в связи с риском угнетения дыхания. Фентанил следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих препараты, влияющие на серотонинергическую систему, синдром серотонина может возникнуть во время использования препарата одновременно с серотонинергическими препаратами, такими как ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО). В случае подозрения возникновения синдрома серотонина применение препарата следует прекратить. Длительное лечение фентанилом может привести к зависимости или развитию толерантности. В случае трансдермальной терапевтической системы препарат не должен использоваться для лечения острой или послеоперационной боли у пациентов с повышенной температурой (возможно увеличение концентрации фентанила в плазме на 1/3), у детей до 2 лет. Чрескожная терапевтическая система должна использоваться только на неповрежденную кожу, не использовать испорченные или разрезанные пластыри.

Взаимодействие с другими препаратами

Синергизм взаимодействия с другими препаратами, действующими как депрессанты на центральную нервную систему, особенно с барбитуратами, бензодиазепинами, нейролептиками, галогенными анестетиками, препаратами, блокирующих нервно-мышечную систему, опиоидами, алкоголем, антигистаминными препаратами с седативным действием; в случае комбинированного использования этих препаратов следует уменьшить дозу фентанила и проявлять крайнюю осторожность в связи с депрессивным воздействием на дыхание. Дроперидол, применяемый в комбинации с фентанилом может вызвать гипотензию, также могут возникнуть экстрапирамидные симптомы. Релаксанты, не имеющие ваголитического влияния, применяемые одновременно с фентанилом, увеличивают риск возникновения брадикардии и асистолии. Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 цитохрома Р-450 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефазодон) могут увеличить концентрацию фентанила в крови. За 2 недели до операции с применением анестезии рекомендуется прерывать лечение ингибиторами МАО. Общее или конъюнктивальное использование β-блокаторов перед операцией, во время которой используется фентанил, увеличивают риск брадикардии.

Фентанил: побочные эффекты

Депрессивный эффект на дыхательную систему (медленное дыхание или апноэ) может появиться с некоторым опозданием по отношению к продолжительности анестезии и 24 ч после введения в эпидуральное или субарахноидальное пространство (при надлежащей дозировке у пациентов с хронической болью, принимающих фентанил в виде трансдермальной системы терапевтический риск этого симптома сведён к минимуму). Скованность мышц (включая дыхательные) – этот побочный эффект можно минимизировать путём проведения премедикации производных бензодиазепины и инъекции фенталина. Брадикардия, аритмия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, запор, сонливость, нервозность, слабость, депрессия, послеоперационные, возбуждение, головокружение. Реже: спазм гортани, спазм мочеточника, увеличение давления в желчных протоках, помутнение зрения, озноб. Изредка: аллергические реакции (анафилактические реакции, бронхоспазм, крапивница, зуд), асистолия. Редкие случаи вторичного угнетения дыхания после операции. Применяемый во время родов может вызвать угнетение дыхания у новорожденного. При использовании в комбинации с дроперидолом наблюдается ощущения холода, озноб, беспокойство, особенно в в движениях, в послеоперационный период - галлюцинации, экстрапирамидные расстройства. Во время использование трансдермальной терапевтической системы иногда могут происходить аллергические кожные реакции, включая сыпь, эритему и зуд (эти симптомы исчезают через 24 часа после удаления пластыря). В случае использования буккальных таблеток может наступить реакция в месте приёма лекарства – боль, язвы, раздражение, парестезия, онемение, покраснение, отек, припухлость, волдыри. Длительное применение фентанила может привести к развитию толерантности и психологической и физической зависимости. В случае передозировки, угнетение дыхания (от замедления до остановки дыхания), чувствуя холод, липкая кожа, сонливость, слабость, головокружение, а также нервозность, беспокойство, сужение зрачков. В случае возникновения симптомов гиповентиляции или апноэ следует подавать кислород и оказывать содействие дыхательной системе и/или включить лёгочную вентиляцию. Специфический антагонист - . Если угнетение дыхания связано с мышечной ригидностью, необходимо ввести препараты, подавляющие нервно-мышечную функцию для того, чтобы облегчить вспомогательное и контролируемое дыхание. Подробная информация о побочных эффектах и о действиях в случае передозировки – смотреть зарегистрированные материалы от производителя.

Беременность и лактация

Категория C. Не рекомендуется использовать во время родов, потому что это может привести к дыхательной недостаточности у новорожденных. Фентанил проникает в грудное молоко, поэтому не следует применять его во время кормления грудью. В случае однократного применения следует прервать кормление на 24 часа, в случае трансдермальной терапевтической системы - как минимум на 72 часа после удаления пластыря.

Фентанил: дозировка

Доза фентанила зависит от общего состояния пациента, возраста, массы тела, сопутствующих заболеваний, вида анестезии и применяемых препаратов. Фентанил можно водить внутримышечно, внутривенно – как внутривенную инъекцию (болюс), непрерывным вливанием или методом PCA (patient controlled anesthesia), s.c. – инъекция, непрерывное вливание, эпидурально – одноразовая доза, непрерывное вливание или методом РСА, субаранхоидально – одноразовая доза, непрерывное вливание, а также в виде трансдермальной терапевтической системы и в виде букальных таблеток. Премедикация взрослых: 0,05–0,1 мг внутримышечно за 45 мин перед анестезией или внутривенно 5–10 минут до введения наркоза. Общая анестезия при самостоятельном дыхании пациента: вводная доза для взрослых в среднем 0,05–0,2 мг внутривенно, для детей 3–5 μg /кг массы тела; поддерживающие дозы для взрослых 0,05–0,1 мг повторяющиеся каждые 30–50 , для детей 1 μg/кг массы тела. Общая анестезия с контролируемым дыханием: вводная доза для взрослых 0,3–3,5 мг внутривенно, для детей 15 μg/ кг массы тела; поддерживающие дозы: для взрослых 0,1–0,2 мг или больше, для детей непрерывное вливание 1–3 μg/ кг массы тела. В кардиохирургии: вводная доза для взрослых перед интубацией 15–40 μg/ кг массы тела, поддерживающие дозы 3–5 μg/ кг массы тела или непрерывное вливание 0,3–1 μg/ кг массы тела / мин (до суммарной дозы 50–100 μg/ кг массы тела), вводная доза для детей 25–50 μg/ кг массы тела. Дозировка фентанила также зависит от типа операции, в зависимости от продолжительности и тяжести процедуры применяются различные дозы: короткие амбулаторные процедуры: малые дозы – 2 μg/ кг массы тела; более серьёзные хирургические вмешательства: средние дозы – 2–20 μg/ кг массы тела; длительные и болезненные процедуры с необходимостью вентиляции после операции: большие дозы – 20–50 μg/ кг массы тела; детям производитель рекомендует применение дозы 2–3 μg/ кг массы тела. Непрерывное внутривенное вливание. Пациентам с контролируемым дыханием: нагрузочная доза быстрой инфузии или внутривенной инъекции ударной дозы (болюс) составляет около 1 μg/ кг массы тела/мин первые 10 минут, далее вливание около 0,1 μg/ кг массы тела/мин. Больным со спонтанным дыханием 0,05–0,08 μg/ кг массы тела/мин. В кардиохирургии применяются большие дозы (до 3 μg/ кг массы тела/мин). Как автономная анестезия в сочетании с кислородом и релаксантом (у пациентов из группы повышенного риска, например, в кардиоанестезии) 50–150 μg/ кг массы тела. В нейролептаналгезии (NLA) – 3–5 μg/ кг массы тела фентанила с 5 мг дроперидола внутривенно. Лечение сильной боли. Начальная доза внутривенно - 0,05 мг фентистанила в течение 1 мин. Если боль не проходит, вышеуказанную дозу можно повторять каждые 10 минут, пока боль не пройдёт или не уменьшится, или до суммарной дозы 0,2 мг. S.c. у взрослых непрерывное вливание адаптировано к состоянию пациента. Дети >50 кг массы тела: начальная доза 25–75 μg каждый час. Дети <50 кг массы тела: начальная доза 0,5–2 μg/кг массы тела/ч во вливании s.c. или в непрерывном вливании. Дети <6 месяцев начальная доза 1/4–1/3 дозы, применяемой у детей <50 кг массы тела, затем доза должна быть скорректирована в зависимости от эффекта. При инфаркте миокарда 0,1 мг внутривенно. Эпидурально 50–100 μg (1–2 μg/кг массы тела) (обеспечивает обезболивание в течение 1-3 ч.) или вливание в эпидуральный катетер 25–100 μg/ч. Метод PCA: насыщенность – 75–100 μg; основная доза 30–75 μg/ч; доза по требованию 10–15 μg; время блокировки помпы – 6 мин. Субарахноидально в районе поясничного пояса одноразовая доза 5–25 μg или непрерывное вливание 0,8 μg/кг массы тела/ч. Очень осторожно применять у детей <15 кг массы тела. Пациентам старше 65 лет обязательно следует уменьшить дозу. При введении в виде трансдермальной терапевтической системы больным, не принимающим опиоиды, использовать небольшую дозу фентанила (12,5 μg/ч или 25 μg/ч). У пациентов, получавших опиоиды должны следует рассмотреть потребность в ежедневном приёме анальгетика, рассчитать суточную дозу морфина, который затем пересчитать на дозы фентанила в виде трансдермальной терапевтической системы. К моменту появления обезболивающего действия в первый раз приложенного пластыря эффект наступает через несколько часов, а постоянная концентрация фентанила в крови устанавливается в течение 36–48 ч) следует продолжать применение ранее используемых опиоидных анальгетиков или водного раствора морфина перорально. Пластырь следует менять каждые 72 часа. Если обезболивание является недостаточным, доза должна быть увеличена через 3 дня до 12.5-25 мг / ч. Пациентом с дозой> 100 мг / ч следует периодически вводить анальгетики короткого действия. В случае превышения дозы фентанила 300 мкг / ч следует использовать также другие опиоидные анальгетики. При необходимости изъятия трансдермальной терапевтической системы следует постепенно заменять её другими опиоидными препаратами, начиная от малой дозы и постепенно увеличивая её, потому что концентрация фентанила в крови изменяется постепенно, достигая 50% по истечении по крайней мере 17 часов от момента снятия пластыря. Таблетки буккальные - обычно первоначально 100 мг, доза увеличивается в соответствии с потребностями (100-800 мг); у пациентов, ранее получающих препараты, содержащие фентанил, начальная доза может быть увеличена; подробная информация, касающаяся дозировки – смотреть зарегистрированные материалы от производителя. После определения дозы в случае возникновения сильной боли принимать по 1 таблетке не чаще, чем каждые 4 часа. Таблетку аккуратно вынуть из блистера и сразу же поместить между щекой и десной выше верхнего заднего коренного зуба и удерживать до полного растворения (обычно 15-25 минут), через 30 минут остатки таблетки запить водой; таблеток не следует дробить, делить, сосать или жевать, во время растворения препарата не следует есть и пить. Люди с сухостью во рту должны увлажнить ротовую полость, прежде чем принимать препарат.