Ювенильный ревматоидный артрит. Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме Ревматоидный артрит эпидемиология

03.07.2020

Учебное пособие

Утверждено ФМС Иркутского медицинского университета 11.12..2006 г.

протокол № 3

Рецензенты:

доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, к.м.н. А.Н. Калягин

доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, к.м.н. Н.Ю.Казанцева

Редактор серии: зав. кафедрой факультетской терапии, проф., д.м.н. Козлова Н.М.

Щербакова А.В. Ревматоидный артрит. Иркутск; 20 11 . 22 с.

В учебном пособии рассмотрены вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза ревматоидного артрита, освещены клинические особенности различных вариантов ревматоидного артрита, рассмотрена современная классификация, диагностика, представлены немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. В пособие включены вопросы самоконтроля для студентов для освоения этой темы. Учебное пособие составлено на современном уровне с использованием новых исследований и публикаций и предназначено для студентов, интернов, ординаторов.

Издательство: Иркутск ООО “Форвард”

Эпидемиология 4

Этиология 4

Патогенез 4

Патоморфология 6

Классификация 7

Клиническая картина 9

Диагностика 13

Критерии диагноза 15

Лечение 16

Прогноз 21

Литература 21

Вопросы для самоконтроля 23

Сокращения

АНФ – антинуклеарный фактор

ГКС – глюкокортикостероиды

ИК – иммунные комплексы

МРТ – магнитно-резонансная томография

РА – ревматоидный артрит

РФ – ревматоидный фактор

ФН – функциональная недостаточность

Ig – иммуноголобулины

Ревматоидный артрит (РА)- воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология

РА - одно из наиболее распространённых хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции в среднем составляет 1%. Болезнь встречается примерно в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ), и у лиц пожилого возраста эти половые различия менее очевидны.

Этиология

Этиология РА неизвестна.

Генетическая предрасположенность

Риск заболеть РА увеличен (примерно в 16 раз) у кровных родственников больных. Конкордантность у монозиготных близнецов колеблется от 15 до 30%, что в 4 раза выше, чем у дизиготных близнецов. Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации генетической предрасположенности к заболеванию. Имеются данные о связи между развитием РА и носительством определённых аллелей Аг HLA класса II, а именно полиморфизмом HLA-DR4 (особенно эпитопа DRB1). У носителей HLA-DR4 чаще наблюдают тяжёлое течение заболевания и серопозитивность по РФ.

Гормональные нарушения

О роли гормонов (половые гормоны, пролактин) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2-3 чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин приём пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития РА, а в послеродовом периоде во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно увеличивается.

Распространенность РА в мире составляет 0,5--1% (Silman A.J., HochbergM.C, 1993). По данным разных авторов (Linos A. еt al., 1980; Aho К. et al., 1989; DugowsonC.E. et al., 1991), женщины в 2--4 раза чаще болеют РА. В некоторых племенах североамериканских индейцев (Pima, Yakima, Chipewa) показатель распространенности РА достигает 5%, в то время как среди сельского населения Африки и населения некоторых районов Китая РА встречается исключительно редко (Silman A.J., Hochberg M.С., 1993; Jacobson L.T. et al., 1994) . Заболеваемость населения Республики Беларусь на 100 000 населения в последние годы составляет от 36,1 до 54,8 случаев .

Заболеваемость РА среди женщин составляет 0,2--0,4 случая на 1000 населения в год, среди мужчин - соответственно 0,1--0,2 случая. Болезнь может начаться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на возраст 40 -- 50 лет (по данным Symmons D.P.M. et al., 1994) и сохраняется до 70 лет. Показатель заболеваемости РА повышается с возрастом. D.P.M. Symmons и соавторы (1992) обнаружили, что у мужчин этот показатель постепенно повышается с возрастом, а после 30 лет и между 45 и 75 годами достигает плато.

РА, как правило, не относят к группе фатальных заболеваний. У менее чем 50% больных РА в свидетельствах о смерти указано это заболевание (Allebeck P. et al, 1981). По мнению P. Hilliquin и C.J. Menkes (1993), в популяции больных РА чаще, чем в общей популяции, отмечаются заболевания почек и инфекционные болезни, реже -- злокачественные новообразования .

Этиология, патогенез и патологическая анатомия

Этиология. Выяснение природы артритогенного патогена, "запускающего” воспалительный процесс в суставе, остается главной задачей Р.А. Данные клинических и экспериментальных исследований (Балабанова Р.М., 1997; Kingsley G., Panayi G.S., 1997) свидетельствуют о том, что аутоиммунное воспаление в суставах может инициироваться как экзогенным (инфекционным), так и эндогенным (ауто-) антигеном . Придают значение вирусной инфекции (вирус Эпстайна-Барр), а также другим инфекционным факторам (стрептококки группы В, микоплазма). Молекулярным компонентам микробных клеток, продукты разрушения последних обладают тропизмам к суставным тканям, способны длительно персистировать в них и вызывать характерный иммунный ответ. Вирусы, встраиваясь в ДНК клеток хозяина, могут индуцировать синтез и секрецию неинфекционных белков, обладающих антигенной способностью, что является стимулом к развертыванию иммунных реакций .

В развитии РА определенное значение имеют “предрасполагающие” факторы: переохлаждение, респираторные вирусные инфекции, беременность, стресс. Роль перечисленных выше факторов особенно высока у лиц с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется с определенным спектром антигенов гистосовместимости HLA (HLA-DR4, HLA-DRB1) .

РА, как наиболее разрушительная и калечащая из всех форм артрита, оказывает значительное влияние на социальное функционирование и может привести к социальной несостоятельности индивидуума. Хроническое рецидивирующее течение РА, постоянные боли, деформация суставов с ограничением физических возможностей, значительное снижение или потеря трудоспособности ведут к разрыву социальных связей больных РА, вынуждая их сменить место работы или профессию, нарушая семейные отношения, делая пациентов уязвимыми и в психоэмоциональном, и в социальном аспектах жизни, одинокими, беспомощными и зависимыми от близких .

В основе патогенеза РА лежат нарушения иммунного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммуновоспалительных реакций.

Важную роль в прогрессировании поражений суставов играет иммунное воспаление в синовиальной оболочке, которое поддерживается высокой концентрацией веществ с потенциально аутоантигенными свойствами, а также гиперпродукцией плазмоцитами иммуноглобулинов. Активация и аномальная пролиферация синовиальных клеток, макрофагов суставов контролируется цитокинами и другими провоспалительными субстанциями.

В основе патогенеза РА лежит образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов -- ревматоидных факторов (РФ) классов IgG и IgM. РФ могут обнаруживаться в периферической крови и синовиальной жидкости (серопозитивный РА) или только в последней (серонегативный РА). Серопозитивный РА характеризуется системными проявлениями и более неблагоприятным клиническим течением и по сравнению с серонегативной формой заболевания.

При взаимодействии РФ и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, откладывающиеся в эндотелии сосудов, что вызывает продукцию макрофагами цитокинов, активацию системы свертывания крови и системы комплемента.

Развивается иммуновоспалительный процесс в суставах и во внутренних органах.

Поражение синовиальной оболочки суставов при РА проявляется отеком, клеточной инфильтрацией (лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками), пролиферацией и гиперплазией сосудистой стенки капилляров. По мере прогрессирования болезни происходит гиперплазия ворсин синовии, обусловленная пролиферацией синовиальных клеток и отложением фибрина. Эрозивные изменения в костях развиваются в результате активации остеокластов и пролиферации фибробластов, а также гиперпродукции провоспалительных цитокинов клетками «паннуса» (гранулоцитарной тканью). В дальнейшем паннус трансформируется в груобоволокнистую фиброзную ткань, что ведет к формированию анкилозов суставов. Вследствие воспаления мягких тканей суставов возникает их склерозирование, приводящее к деформации суставов, образованию подвывихов и контрактур, что значительно нарушает функцию суставов.

Таким образом, РА относится к группе болезней суставов, при которых происходит повреждение всех компонентов сустава как органа: синовиальной оболочки, хряща, кости, мягких тканей и нервно-мышечного аппарата, управляющего движением сустава .

Патологическая анатомия. Дезорганизация соединительной ткани при РА касается тканей сустава. Ревматоидный синдовиит характеризуется сочетанием следующих морфологических признаков: гиперплазия ворсин синовиальной оболочки и пролиферация выстилающих клеток (синовицитов), лимфоидная инфильтрация синовиальной ткани; явление васкулита с сужением просвета сосудов, лимфоидной периваскулярной инфильтрацией, фибриноидными изменениями стенок сосудов с последующим их склерозом; деструкция соединительной ткани синовиальной оболочки.

Лимфоидная инфильтрация синовиальной оболочки при РА в ряде случаев имеет структуру, напоминающую так называемую ревматоидную гранулему. Особенностью РА является способность плазматических клеток, в том числе находящихся в синовиальной оболочке, синтезировать Ревматоидный фактор. Этот признак может быть выявлен с помощью иммунофлюоресцентногометода.

Развитие деформирующего артрита, главной клинической особенности РА, связывается с образованием и разрастанием грануляционной ткани, которая постепенно разрушает хрящ и эпифизы костей с образованием узур (эрозия). Деструкция хряща возникает также вследствие нарушения состава и диффузии синовиальной жидкости, которая в норме обеспечивает питание хряща. Исчезновение хряща и замена его грануляционной тканью ведет к развитию фиброзного, а затем и костного анкилоза. Деформацию суставов обусловливают также изменения периартикулярных тканей (капсулы суставов, сухожилий и мышц). Наряду с поражением суставов при РА практически во всех случаях наблюдаются изменения соединительной ткани и других органов и систем .

Эпидемиология Ревматоидный артрит регистрируется во всех странах мира и во всех климатогеографических зонах с частотой от 0, 6 - 1, 3%. При этом повсеместно чаще болеют женщины чем мужчины. Особенно высокая частота ревматоидного артрита установлена среди родственников первой степени родства – 3, 5%. Отмечен наибольший процент ревматоидного артрита у женщин-родственников I степени родства 5, 1%.

Определение Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

Этиология заболевания неизвестна. Предрасполагающие факторы (у генетически предрасположенных лиц, ассоциированная со спектром антигенов гистосовместимости НLA): - женский пол (женщины страдают РА в 3 раза чаще мужчин) - переохлаждение - респираторные вирусные инфекции - беременность - стресс

Патогенез В основе патогенеза РА лежит нарушение иммуннного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности Образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов – ревматоидных факторов (РФ) классов Ig. G и Ig. M Формирование иммунных комплексов, запускающих каскад иммуновоспалительных реакций в суставах и внутренних органах

Патогенез Серопозитивный РА – РФ обнаруживается в периферической крови и синовиальной жидкости. Серонегативный РА – РФ обнаруживается только в синовиальной жидкости.

Клиническая картина Основные клинические формы ревматоидного артрита РА с поражением одного сустава (моноартрит) РА с поражением двух-трех суставов (олигоартрит) РА с поражением многих суставов (полиартрит) БЕЗ ПРИЗНАКОВ СИСТЕМНОСТИ – наиболее типичный клинический вариант, встречающийся у 80% больных

Клиническая картина Основные клинические формы ревматоидного артрита РА с системными проявлениями – это высокоактивная, генерализованная форма, встречающаяся у 12 -13% всех случаев РА, характеризующаяся поражением внутренних органов – серозных оболочек, почек, сердца, легких, глаз, печени. Системные проявления свидетельствуют о неблагоприятном течении процесса, его высокой активности.

Клиническая картина I. Суставной синдром 1. начало подострое или постепенное 2. утренняя скованность более 1 часа (симптом “тугих перчаток” и симптом “корсета”, что часто затрудняет самостоятельные движения) 3. полиартрит, симметричность и стойкость изменений в суставах

Клиническая картина 1. 2. 3. Чаще поражаются II и III пястнофаланговые и проксимальные межфаланговые суставы В дальнейшем присоединяется поражение лучезапястных, коленных, локтевых, голеностопных суставов, а плечевые, тазобедренные, суставы позвоночника поражаются реже и на поздней стадии. Некоторые суставы остаются незатронутыми – суставы исключения (первый пястно-фаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый сустав мизинца – поражение на ранних стадиях исключает диагноз РА)

Клиническая картина 6. эксудативные изменения: воспалительный отек периартикулярных тканей, суставы горячи на ощупь, движения в них ограничены

Клиническая картина Деформация пальцев в виде “шеи лебедя” – сгибательная контрактура в пястнофаланговых суставах, сочетающаяся с переразгибанием в проксимальных межфаланговых суставах и сгибанием ногтевых фаланг (Рис. в). Деформация в виде “бутоньерки” – сгибание в пястно-фаланговых суставах и переразгибание дистальных межфаланговых суставов (Рис. б).

Клиническая картина II. Атрофия поперечно-полосатых мышц, трофические изменения кожи кисти, на тыле кисти кожа сухая, истонченная, на ладонях яркорозового цвета, с цианотическим оттенком – “ревматоидная ладонь” → обездвиженность → стойкая инвалидизация

Клиническая картина III. Ревматоидные узелки – безболезненные округлые плотные образования размером от 2 -3 мм до 2 -3 см в диаметре (чаще в области локтевого или мелких суставов кистей рук). Узелки обычно расположены симметрично, но иногда могут быть односторонними. Они никогда не воспаляются и не нагнаиваются. Чаще обнаруживаются по 2 -3, редко могут быть множественными. Количество и размер уменьшаются на фоне лечения. В период ремиссии исчезают. Раннее появление – неблагоприятный прогностический признак, указывает на большую активность процесса. Чаще обнаруживаются при серопозитивном РА.

Клиническая картина IV. Поражение сердца не часто, в виде миокардиодистрофии, кардита. Больные жалуются на небольшую одышку, сердцебиение, периодические колющие боли в области сердца, наблюдается (стойкая тахикардия, нарушение ритма, проводимости). Пороки сердца и сердечная недостаточность редки. О “ревматоидной” природе симптомов свидетельствует их развитие в период обострения РА и улучшение при стихании процесса. V. Амилоидоз наблюдается у больных с длительным, быстро прогрессирующим течением болезни, в среднем через 3, 5 года. VI. Поражение почек развивается через 3 -5 лет и имеет три типа проявлений: (амилоидоз почек, очаговый нефрит и пиелонефрит).

Клиническая картина Нефрит (мембранозный и мембранопролиферативный) обнаруживается у больных молодого возраста с небольшой давностью РА, с высокой активностью и быстрым прогрессированием заболевания, часто с явлениями псевдосептического синдрома и наличием других висцеритов. Поражение почек является плохим прогностическим признаком, свидетельствует о неблагоприятном течении болезни и значительно ограничивает возможности терапии

Клиническая картина Очаговый нефрит характеризуется: микрогематурией незначительной протеинурией без гипертензии и отеков 3. возникает в период обострения артрита 4. обычно почечная недостаточность не развивается 5. в редких случаях может наблюдаться диффузный гломерулонефрит с исходом в нефросклероз с развитием почечной недостаточности 1. 2.

Клиническая картина Амилоидоз наблюдается у больных с длительным, быстро прогрессирующим течением болезни, в среднем через 3, 5 года от начала РА. 1. стойкая и прогрессирующая протеинурия. 2. может развиться нефротический синдром (отеки, массивная протеинурия, гипопротеинемия). 3. в эти случаях противовоспалительная терапия не оказывает эффекта и быстро развивается почечная недостаточность.

Клиническая картина VII. Поражение легких (экссудативный плеврит, интерстициальный альвеолит) VIII. Поражение глаз (ирит, иридоциклит, эписклерит, склерит) протекает одновременно с обострениями основного ревматоидного заболевания. При морфологическом исследовании в тканях глаза обнаруживаются неспецифические воспалительные изменения. Имеются единичные сообщения об обнаружении ревматоидных гранулем в склере больных РА.

Клиническая картина IХ. Ревматоидный васкулит может протекать асимптомно, но при тяжелом течении болезни проявляется поражением внутренних органов, кожными симптомами (полиморфная сыпь, иногда геморрагического характера), носовыми и маточными кровотечениями, церебральными или абдоминальными синдромами (сильные головные боли, головокружение, снижение памяти, перитонеальные явления)

Клиническая картина X. Поражение нервной системы (ревматоидная полинейропатия – органическое поражение периферических нервов, проявляется сильными болями в конечностях, двигательными и чувствительными нарушениями, общей мышечной слабостью) XI. Поражение печени у 60 -86% больных, при тяжелом течении РА (клинически лишь у 25% больных отмечается небольшое увеличение печени). Значительное и постоянное увеличение печени, а также селезенки чаще наблюдается при синдроме Фелти, болезни Стилла, при амилоидозе. Печень обычно безболезненна. Механизма поражения печени при РА не изучены. Предполагается, помимо влияния основного патологического процесса, интенсивное употребление этими больными различных лекарственных средств.

Клиническая картина ХII. Поражение ЖКТ (признаки гипоацидного гастрита: снижение аппетита, тяжесть в подложечной области, метеоризм. В механизмах возникновения этих явлений имеет значение и длительная лекарственная терапия. При применении ГКС и НПВС могут возникнуть боль в области желудка, язва желудка и ДПК. ХIII. Эндокринная система мало изучена (большинство авторов отмечает снижение функции щитовидной железы)

Клиническая картина XIV. Лимфатические узлы 1. 2. 3. Лимфаденопатия – 25 -30%, чаще при тяжелом течении, сопровождается похуданием, висцеритами. Размером от горошины до ореха плотноватые, безболезненные, подвижные, пальпируются в подчелюстной области, на шее, в подмышечной впадине, в паху. Наличие лимфаденопатии свидетельствует об активном ревматоидном процессе. При наступлении ремиссии она уменьшается или исчезает. Может сочетаться с увеличением селезенки, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией.

Клиническая картина Ревматоидный артрит с псевдосептическим синдромом - это наиболее тяжелый вариант клинического течения болезни (“злокачественный”). у молодых людей начало острое суставной синдром выражен значительно в виде полиартрита с быстрым вовлечением в процесс суставного хряща и кости с быстрым нарушением функции сустава

Клиническая картина высокая лихорадка гектического типа с ознобами и проливными потами похудание анемия висцериты (увеличение печени, селезенки с лимфаденопатией) множественные васкулиты (быстро появляются признаки кожного васкулита в виде сыпи, кровоточивости уже в первый год болезни) реже развивается ревматоидный кардит или поражение легких при прогрессировании заболевания поражение почек и глаз заболевание быстро прогрессирует

Клиническая картина 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Синдром Фелти (описан в 1924 году) Развивается в возрасте 40 -60 лет Начало с лихорадки, болей и припухлости суставов. Полиартрит (суставной синдром характерный для РА), спленомегалия, лимфаденопатия. В некоторых случаях гепатомегалия, пигментация открытых частей тела, ревматоидные узелки, полинейропатия. Слабость, похудание, атрофия мышц. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. РФ, ANA, LE-клетки

Клиническая картина Синдром Стилла (описан в 1987 г.) встречается у 10 -15% больных ЮРА фазы обострения и ремиссии острое начало полиартрит с поражением крупных и мелких суставов и позвоночника, выраженными экссудативными явлениями с последующим развитием деформаций поражение глаз редко поражение внутренних органов (перикардит, нефрит, полисерозит и др.)

Клиническая картина высокая лихорадка полиморфные высыпания на лице, туловище и конечностях быстрое появление лимфаденопатии (лимфатические узлы плотные, безболезненные, подвижные) увеличением селезенки в некоторых случаях болезнь приобретает непрерывно-рецидивирующее течение с резким похуданием и задержкой развития ребенка

Диагностика на рентгенограмме суставов – остеопороз, некоторое сужение суставной щели, кисты (эрозирования кости и анкилозирования у 70% больных не происходит) увеличение СОЭ, анемия, лейкопения при прогрессировании процесса может заканчиваться через несколько летальным исходом

Диагностка Течение РА Быстро прогрессирующее (значительное увеличение деформации, вовлечение более 3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на 2 ступени и ухудшение их функции на 50%) Медленно прогрессирующее (небольшое увеличение деформации, вовлечение 2 -3 новых суставов, увеличение рентгенологической стадии на одну ступень и небольшое ухудшение их функции) Без заметного прогрессирования (никакой клинической динамики в течение 2 -3 лет)

Диагностика Критерии ревматоидного артрита: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. артрит 3 или большего количества суставов, более 6 недель артрит суставов кисти симметричный артрит утренняя скованность не менее 1 часа ревматоидные узелки положительный РФ в сыворотке крови рентген-признаки типичные для ревматоидного артрита 4 из 7 достаточно для постановки диагноза

Диагностика Биохимический анализ крови: C- реактивного белка Гипоальбуминемия γ и α 2 – глобулинов циркулирующих иммунных комплексов Обнаружение ревматоидных факторов (маркер аутоиммунных нарушений) (85%) Фибриногена Гликопротеидов ANA (30%) при тяжелом течении LE-клетки (5 -10%) при тяжелом течении

Диагностика 1. 2. 3. 4. 5. Исследование синовиальной жидкости Снижение вязкости синовиальной жидкости Муциновый сгусток становиться рыхлым Резко увеличивается количество лейкоцитов Синовиальная жидкость богата белком В цитоплазме лейкоцитов могут содержаться округлые зеленоватые включения – вакуоли, похожие на виноград (рагоциты)

Диагностика Биопсия синовиальной оболочки Гипертрофия ворсинок с увеличением их количества и объема, пролиферация покровных синовиальных клеток, пролиферация лимфоидных и плазматических клеток с образованием инфильтратов вблизи сосудов. Отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки или в интерстициальной ткани, дилятация сосудов, отек. Могут образовываться очаги некроза с эрозиями на поверхности синовиальной оболочки.

Диагностика Рентгенисследование суставов I рентгенстадия: околосуставной остеопороз II рентгенстадия: I + cужение суставной щели единичные узуры III рентгенстадия: I + cужение суставной щели + множественные узуры IV рентгенстадия: I+ III + наличие костных анкилозов

Диагностика Степени активности ревматоидного артрита (клинико-лабораторные данные) I cтепень активности: утренняя скованность около 1 часа, умеренная гипергаммаглобулинемия (до 12%), минимальные титры С-реактивного белка II степень активности: утренняя скованность до полудня, умеренная гипертермия, гипергаммаглобулинемия (12 -15%), увеличение СОЭ (20 -40 мм/ч), умеренное повышение титра С-реактивного белка

Диагностика Степени активности ревматоидного артрита (клинико-лабораторные данные) III степень активности: утренняя скованность в течение суток, гипертермия периартикулярных тканей пораженных суставов, гипергаммаглобулинемия ( 15%), увеличение СОЭ ( 40 мм/ч), высокое повышение титра С-реактивного белка

Лечение 1. Этиотропной терапии не существует 2. Противовоспалительная терапия: НПВС (подавляют активность фермента циклооксигеназы): неселективные ингтбиторы ЦОГ (диклофенак, ибупрофен, индометацин) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам)

Лечение Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают высокой эффективностью, большей безопасностью, меньшей вероятностью осложнений со стороны ЖКТ. Используются длительно (практически постоянно). Отсутствие эффекта в течение 7 -10 дней является показанием для смены препарата.

Лечение Побочные действия: токсическое действие на ЖКТ могут повышать артериальное давление могут задерживать воду и натрий лейкопения, агранулоцитоз

Лечение Глюкокортикостероиды (преднизолон) q применяются при РА с высокой степенью активности и наличием висцеритов при неэффективности других методов лечения q обладают быстрым десенсибилизирующим, противовоспалительным, антипролиферативным действием, а также угнетают выработку антител q используются при противопоказании НПВС q увеличивают риск остеопороза и переломов костей

Лечение Противопоказания к применению ГКС: язвенная болезнь сахарный диабет психические заболевания гипертоническая болезнь II и III стадии, тромбоэмболии, недостаточность кровообращения II и III степени активный туберкулез выраженный остеопороз стенокардия инфаркт миокарда тромбофлебит

Лечение Базисная противовоспалительная терапия (подавляет воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета) Показанием для назначения базисных средств является: 1. достоверный РА 2. при использовании НПВП в течение 3 месяцев сохраняются артралгии, утренняя скованность, СОЭ или С-реактивного белка и/или признаки эрозивного артрита

Лечение Базисная терапия снижает потребность в НПВС и глюкокортикоидах снижает вероятность развития побочных эффектов улучшает отдаленный прогноз терапевтический эффект наступает не ранее чем через 2 -3 месяца от начала лечения

Лечение Базисная терапия 1. Хинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, делагил, плаквенил) используют при начальной суставной форме заболевания и минимальной степени активности 2. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин) при начальных стадиях РА, при отсутствии системных проявлений заболевания

Лечение Базисная терапия 3. Цитостатики (метотрексат, азатиоприн) назначают при умеренной и высокой активности РА с системными проявлениями и быстром прогрессирующем течении. подавляют образование, развитие и функцию иммунокомпетентных клеток и оказывают выраженное антипролиферативное действие терапевтический эффект наступает обычно через 2 -3 недели, однако не является стойким, вследствие чего необходимо находиться на поддерживающих дозах препаратов до 1 года.

Лечение При прогрессировании РА или побочных действиях базисной терапии применяют Биологические модификаторы иммунного ответа – Инфлексимаб (селективное влияние на наиболее важные звенья иммунопатогенеза РА) лечение переносится хорошо побочные эффекты редко

Лечение Препараты золота (кризанол, ауранофил) блокируют функциональную активность макрофагов, препятствуя прогрессии иммунного воспаления – применяются редко (часты осложнения). D-пеницилламин тормозит Т-хелперную функцию и выработку РФ. Побочные действия: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, кожные высыпания, лихорадка, извращение вкуса, желудочно-кишечные расстройства. Противопоказания: протеинурия, гематурия, тромбоцитопения, лейкопения, беременность, непереносимость препаратов. Применяются редко (часты осложнения).

Лечение Внутрисуставное введение противовоспалительных средств (гидрокортизон, циклофосфан) – для подавления активности местного воспалительного процесса. Местное применение физических факторов (ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, общие сероводородные и радоновые ванны) Курортное лечение ежегодно вне фазы обострения Диспансерное наблюдение у ревматолога

Прогноз заболевание уменьшает продолжительность жизни на 5 -10 лет приводит к инвалидизации неблагоприятный прогноз для жизни при наличии ХПН, дыхательной недостаточности, осложнениях базисной терапии (агранулоцитоз)

Прогноз Функциональная способность больного А. Сохранена В. Нарушена 1. профессиональная способность сохранена 2. профессиональная способность утрачена 3. утрачена способность к самообслуживанию

4983 0

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология

РА — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции в среднем составляет 1% (0,6—1,6% в различных странах). Болезнь встречается примерно в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ), и у лиц пожилого возраста зти половые различия в нее очевидны.

Этиология

РА — мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого принимают участие множество факторов: внешней среды, иммунные, генетические, гормональные и др. Возможное этиологическое значение имеют следующие факторы:
■ Экзогенные: вирусы (парвовирус В19, ретровирусы, вирус Эгплтейна—Барра), бактериальные суперантигены (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии), токсины, в т.ч. компоненты табака.
■ Эндогенные: коллаген типа II. стрессорные белки и др.
■ Неспецифические: травма, аллергены и др. Предполагается, что потенциальные этиологические
(триггерные) факторы играют не прямую, а опосредованную роль в развитии РА,

Генетическая предрасположенность

Риск РА примерно в 16 раз выше у кровных родственников больных. Конкордантность по РА у монозиготных близнецов в 4 раза выше, чем у дизиготных (15— 30%). Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации предрасположенности (или устойчивости) к РА.

РА чаще встречается у носителей определенных антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, особенно HLA-DR1 и HLA-DR4, которые имеют сходные аминокислотные последовательности ("shared" эпитоп) в третьей гипервариабельной области в-цепи. Анализ структуры этого эпитопа, экспрессирующегося на антиген-презентирующих клетках, показал, что его композиция не ограничивает структуру антигена, который может презентироваться Т-лимфоцитам.

Поэтому при РА активация Т-лимфоцитов может быть потенциально индуцирована широким спектром условно патогенных "артритогенных" антигенов, общим свойством которых является "отрицательный заряд". Предполагается также, что носительство определенных аллелей KLA-DR ассоциируется не с "предрасположенностью" к РА, а определяет более тяжелое течение заболевания и серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ). Более того, обсуждается существование "протективных" аллелей HLA-DR и связь между "чувствительностью" к РА и носительством аллелей HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Описано очень большое число других генов-кандидатов (ФНО-а, ИЛ-1) и их рецепторов (ИЛ-10, FcRIII-A, кортикотропина, лектина, связывающего маннозу, и др.), полиморфизм которых определяет "чувствительность" или "устойчивость" к РА,

Гормональные факторы

О роли половых гормонови и пролактина свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА встречается примерно в 2—3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. Прием контрацептивов и беременность снижают риск развития РА у женщин. Напротив, в период лактации (гиперпролактинемия) риск заболеть РА существенно увеличивается

Важный механизм, определяющий быстрый переход острого воспаления в хроническое при РА, связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник (ГГН). Это проявляется в нарушении синтеза кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления.

В целом, вклад генетических факторов в развитие РА составляет 15%, а факторов внешней среды — 85%.

Ю.Б. Белоусов

Страница 1 из 4

Ревматоидный артрит - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита.

Эпидемиология

Распространенность ревматоидного артрита среди взрослого населения различных климатогеографических зон составляет в среднем 0,6 - 1,3%. Ежегодная заболеваемость ревматоидным артритом за последнее десятилетие сохраняется на уровне - 0,02%. Отмечено нарастание ревматоидного артрита с возрастом,болеют чаще женщины, чем мужчины. Среди лиц моложе 35 лет распространенность ревматоидного артрита составляет 0,38%, в возрасте 55 лет и старше - 1,4%. Высокая частота ревматоидного артрита выявлена у родственников больных первой степени родства (3,5%), особенно у лиц женского пола (5,1%).
Среди факторов, влияющих на возникновение ревматоидного артрита (факторы риска), отмечены следующие: женский пол, возраст 45 лет и старше, наследственная предрасположенность, наличие антигенов HLA, сопутствующие заболевания (носоглоточная инфекция, врожденные дефекты опорно-двигательного аппарата).

Этиология

Ревматоидный артрит относится к заболеваниям с неизвестной этиологией. В настоящее время выявлено несколько инфекционных агентов, которые могут претендовать на роль этиологического фактора при ревматоидном артрите. К ним в первую очередь относятся вирус Эпштейна-Барра, ретровирусы (включая Т-лимфотропный вирус типа I человека), а также вирусы краснухи, герпеса, парвовирус В 19, цитомегаловирус, микоплазму и др.
Наиболее активно изучается роль вируса Эпштейна-Барра , так как повышенные титры антител к нему выявляются у 80% больных ревматоидным артритом. Являясь мощным поликлональным В-клеточным активатором, этот вирус может индуцировать синтез РФ; В-лимфоциты больных ревматоидным артритом в большей степени инфицированы им, чем В-клетки здоровых доноров. Обнаружена «антигенная мимикрия» между gpl 10 вируса и участком бета-цепи молекул HLA-Dw4, HLA-Dwl4 и DRII класса ГКГ, присутствие которых ассоциируется с предрасположенностью к ревматоидному артриту. Предполагают, что у некоторых лиц, являющихся носителями соответствующих антигенов HLA, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра может привести к нарушению толерантности к собственным антигенам и развитию ревматоидного артрита.
Другим «кандидатом» на роль этиологического фактора являются ДНК-содержащие парвовирусы. Описано несколько больных с ранним ревматоидным артритом , у которых имелись доказательства острой инфекции парвовирусом В 19. Другие парвовирусы обнаруживали в синовиальных клетках при ревматоидном артрите. Однако в целом артропатия, возникшая на фоне инфекции парвовирусом В 19 и другими парвовирусами, клинически отличается от ревматоидного артрита и в большей части случаев заканчивается выздоровлением, что ставит под сомнение роль этих вирусов в инициации ревматоидного артрита.
О потенциальной роли ретровирусов могут свидетельствовать данные эксперимента о развитии у мышей, трансгенных по Т-лимфотропному вирусу типа I человека, артрита, напоминающего ревматоидный артрит.
Широко обсуждается роль микобактерий, которые экспрессируют стрессорные белки, обладающие артритогенной активностью у лабораторных животных. У больных ревматоидным артритом обнаружено увеличение титров антител к стрессорным белкам микобактерий. Предполагают, что в большинстве случаев экспрессия стрессорных белков является отражением «острофазового ответа» на различные инфекционные агенты, но у некоторых генетически чувствительных индивидуумов их экспрессия может привести к пролиферации гамма/тета-цепей рецепторов Т-лимфоцитов, перекрестно реагирующих с синовиальными клетками и индуцирующих развитие ревматоидного артрита.
Развитие ревматоидного артрита ассоциируется с носительством HLA-DR4 и HLA-DR1 . Обсуждается роль «дозы гена» или существования тесно связанных, но не идентичных аллелей, ассоциирующихся с увеличением подверженности к ревматоидному артриту. Эффект «дозы гена» был обнаружен в отношении тяжести ревматоидного артрита. Установлено, что гомозиготность по некоторым аллелям HLA-DRpl ассоциируются с более тяжелыми проявлениями ревматоидного артрита, включающими васкулит, синдром Фелти, поражение легких.

Патогенез ревматоидного артрита

Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита основываются на нескольких взаимодополняющих представлениях, учитывающих:
1) участие Т-лимфоцитов;
2) значение моноцитмакрофагальных клеток, синтезирующих цитокины, которые обладают провоспалительной активностью;
3) роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции суставного хряща.

Клеточный иммунитет
Важную роль в развитии ревматоидного артрита играют Т-лимфоциты CD4, о чем свидетельствуют следующие факты:

необычно высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II РКГ) Т-клеток CD4+ в синовиальной жидкости на ранних стадиях ревматоидного артрита и преобладание этих клеток в паннусе;
увеличение подверженности к ревматоидному артриту у носителей некоторых аллелей р1 локуса класса II ГКГ, которые экспрессируют общую аминокислотную последовательность соответствующей молекулы этого комплекса, связывающей антигенный пептид;
клиническое улучшение, развивающееся у больных ревматоидным артритом, инфицированных ВИЧ или леченных методами, элиминирующими Т-клетки (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, циклоспорин А и др.);
участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих ревматоидный артрит: коллагенового, адьювантного.

Гуморальный иммунитет
Особенностью синовиальной ткани при ревматоидном артрите является высокое содержание плазматических клеток. При анализе ДНК, выделенной из синовиальной ткани больных ревматоидным артритом, получены данные об олигоклональной экспансии и реорганизации некоторых генов, кодирующих V-области Н- и L-цепей иммуноглобулинов. Анализ транскриптов V-областей эоцепей позволил выявить наличие соматических мутаций, соответствующих антиген индуцированному иммунному ответу. При серопозитивном ревматоидном артрите значительная часть локально синтезирующихся антител обладает активностью РФ. Имеется и перекрестная реактивность РФ, синтезирующегося в синовиальной ткани с другими антигенами (белками цитоскелета и компонентами бактерий). Выявлен также локальный синтез антител к коллагену типа II, который выражен у больных, имеющих HLA-DR4, при этом в синовиальной жидкости отмечается увеличение концентрации продуктов деградации коллагена. Антиколлагеновый ответ при ревматоидном артрите развивается вскоре после начала заболевания, что свидетельствует о генетической детерминированности иммунного ответа к коллагену типа II, высвобождающемуся в процессе деструкции хряща.

Роль цитокинов
В развитии ревматоидного воспаления важная роль отводится моноцитам и макрофагам. В синовиальной жидкости и тканях суставов при ревматоидном артрите содержится избыточное количество цитокинов, в основном макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-альфа, гранулоцитмакрофагальный КСФ, ИЛ-6) при минимальном содержании Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, -3 и -4, интерферон-гамма). ИЛ-1 и ФНО-альфа могут усиливать экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелия сосудов синовиальной мембраны и их лейкоцитарных лигандов, индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор), а также стимулировать продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа активно синтезируются в синовиальной мембране в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6, который, воздействуя на гепатоциты, приводит к гиперпродукции острофазовых белков (С-реактивного, амилоидного белков, фибриногена и др.). ИЛ-6 наряду с ИЛ-1-бета принимает участие в развитии околосуставного остеопороза. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клетки может иметь патогенетическое значение, вызывая синтез РФ и гипергаммаглобулинемию.
Патогенетически значимой является способность гранулоцитмакрофагального КСФ вызывать дегрануляцию нейтрофилов с резким повышением процессов перекисного окисления липидов и стимуляцию ангиогенеза.
Большую роль в патогенезе ревматоидного артрита играют тучные клетки, которые, выделяя гистамин, ИЛ-4 и -6, стимулируют Т- и В-лимфоциты, а гепарин, синтезируемый тучными клетками, активирует макрофаги. Через ФНО-альфа и ИЛ-1 осуществляется контакт тучных клеток с синовиоцитами, пролиферация которых в свою очередь сопровождается синтезом ПГ Е2. Одновременно с этим происходит активация ферментативных систем, разрушающих хрящ.
ревматоидного артритаДругим механизмом, участвующим в воспалении и деструкции хряща, является усиление новообразования сосудов (ангиогенез) в синовиальной мембране, что связывают с действием провоспалительных цитокинов. Ангиогенез приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава и обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Активация системы комплемента в синовиальной жидкости коррелирует с высвобождением лизосомальных ферментов нейтрофилами, образованием кининов, активацией фибринолиза и коагуляционного каскада.

Роль неиммунных механизмов
По мнению ряда авторов, синовит при ревматоидном артрите напоминает локализованное злокачественное новообразование, так как масса вновь образованных клеток и соединительной ткани более чем в 100 раз превышает массу нормальной синовиальной мембраны. Ревматоидный паннус обладает выраженной способностью к инвазии и деструкции хряща, связок и субхондральной кости. Синовиоциты больных ревматоидным артритом обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста и фактор роста фибробластов. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Так, ИЛ-1 индуцирует транскрипцию гена проколлагеназы в фибробластах и активирует протоонкоген c-jun, который является компонентом, участвующим в усилении транскрипции иРНК проколлагеназы.
Сформулирована концепция, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ при участии активированных неизвестным этиологическим агентом Т-лимфоцитов CD4 и моноцитов или макрофагов играет ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита. На поздних стадиях болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, возможно связанные с взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.