Что лучше — тадалафил или силденафил. Что это за таблетки Силденафил с3: инструкция по применению Инструкция по применению Силденафила

С тех пор, когда в 1998 году на фармацевтическом рынке появилась революционная виагра, открывшая невиданные горизонты в лечении эректильной дисфункции, прошло почти два десятилетия. За это время фармацевты не только доказали безопасность силденафила, действующего вещества виагры, но и создали целую группу препаратов-последователей.

И, хотя принцип действия всех ингибиторов ФДЭ-5 типа одинаков, каждое средство имеет свои особенности.

Силденафил: неповторимость и уникальность

Был и остается лидером продаж среди препаратов для лечения нарушений эрекции на протяжении многих лет. Известно, что виагру предпочитают 50% мужчин, столкнувшихся с эректильной дисфункцией. За годы своего триумфального восхождения на Олимп и купания в лучах славы силденафил был досконально изучен, и с результатами испытаний может ознакомиться каждый пациент.

Эффективность

Клинические исследования подтвердили высокую эффективность силденафила. После 24 недель лечения об улучшении эрекции сообщили 56, 77 и 84% мужчин, которые принимали 25 мг, 50 мг и 100 мг силденафила соответственно. Среди пациентов, принимавших препараты-пустышки (плацебо), какие-либо сдвиги в положительную сторону отметили лишь 25% участников эксперимента.

Кроме того, эффективность силденафила была подтверждена и у больных сахарным диабетом (в 66,6% случаев).

Побочные эффекты силденафила, как правило, выражены незначительно, а при постоянном применении лекарства их интенсивность снижается. Отказ от лечения силденафилом из-за плохой переносимости — чрезвычайно редкое событие. По данным исследований, его риск сравним с вероятностью отмены плацебо из-за побочных эффектов.

Тадалафил: длительность действия

В 2003 году на рынок выходит еще один представитель группы ингибиторов ФДЭ-5 типа — тадалафил (торговое название сиалис). Следующий за знаменитой виагрой сиалис сразу же завоевывает множество сердец. В отличие от силденафила тадалафил действует как минимум 36 часов, а время наступления эффекта не зависит от приема пищи.

Эффективность

Испытания, которые длились 12 недель, показали, что лечение тадалафилом было эффективным у 67 и 81% мужчин, принимающих препарат в дозировке 10 мг и 20 мг соответственно.

В группе плацебо положительный результат отметили 35% мужчин. У больных сахарным диабетом тадалафил эффективен в 64% случаев (25% в контрольной группе плацебо).

Варденафил: удобство и результат

Следующим знаменательным открытием стал варденафил . В его создании принимали участие сразу три фармацевтических корпорации — Байер, ГлаксоСмитКляйн и Шеринг Плау. В 2005 году на рынке появился оригинальный варденафил — Левитра.

Эффективность

После 12 недель, в течение которых добровольцы лечились варденафилом, об улучшении эрекции заявили 66, 76 и 80% мужчин, принимающих 5 мг, 10 мг и 20 мг препарата соответственно. Положительный эффект плацебо был зарегистрирован у 30% добровольцев.

Постмаркетинговые испытания, которые начались после выхода препарата на рынок и продолжаются по сей день, подтверждают высокую эффективность варденафила. Препарат улучшает эрекцию и у больных с тяжелыми заболеваниями, в том числе сахарным диабетом.

Альтернативная лекарственная форма

Новая лекарственная форма варденафила, которую выпустила компания Байер,— диспергируемые таблетки (левитра ОДТ). Среди ее положительных сторон удобство применения, более высокая биодоступность и раннее наступление эффекта. Действие диспергируемого варденафила было изучено в нескольких клинических испытаниях. Результаты показали, что эффективность привычных таблеток варденафила и диспергируемых примерно одинакова.

Новые действующие вещества: будущее лечения ЭД

Несмотря на высокую эффективность и безопасность трех разработанных лекарственных препаратов, ученые не оставляют попыток и надежд найти новые, еще более результативные и мягкие средства для лечения нарушений эрекции.

Разрешен к продаже Американской ассоциацией по контролю за лекарствами FDA в 2012 году. Оригинальный препарат аванафила выпускается под торговым названием Стендра. Отличительной стороной этого ингибитора ФДЭ-5 является раннее наступление эффекта — примерно 65% мужчин отмечают появление эрекции уже через 15 минут после приема аванафила.

Лоденафил

Так же, как и аванафил, лоденафил относится к новому, последнему поколению ингибиторов ФДЭ 5 типа. Препарат обладает очень высокой биодоступностью за счет распада в организме на два активных компонента.

Сегодня лоденафил проходит III стадию клинических испытаний, и пока еще не разрешен к применению.

Силденафил, тадалафил, варденафил: сравнение показателей

Данные сравнительных исследований основных ингибиторов ФДЭ 5 типа свидетельствуют, что все три препарата обладают одинаковой эффективностью. Это же подтверждают и ведущие специалисты Европейской ассоциации урологов в рекомендациях по лечению эректильной дисфункции, выпущенных в 2012 году. И Европейская, и Американская ассоциации урологов рекомендуют выбирать препарат, основываясь на личном предпочтении пациента и индивидуальной переносимости.

Таблица 1. Сравнительная характеристика ингибиторов ФДЭ-5 типа

Свойства	Тадалафил
Зависимость от приема пищи	Жирная пища может замедлять действие в среднем на 60 мин	Не зависит от приема пищи	Жирная пища замедляет действие
Начальная дозировка	50 мг	10 мг	10 мг
Рекомендуемая дозировка	50-100 мг	10-20 мг	10-20 мг
Максимальная доза в сутки	100 мг	20 мг	20 мг
Рекомендуемое время между приемом и предполагаемым половым актом	1 час	1-12 часов	1 час
Начало действия	14-60 минут	16-45 минут	25 минут
Длительность действия	До 4 часов	До 36 часов	До 4 часов

В рекомендациях по лечению эректильной дисфункции ингибиторы ФДЭ-5 признаны средством выбора для мужчин с нарушениями эрекции. Совместное решение, на каком же препарате из четырех представленных на рынке остановиться, принимают врач и пациент , основываясь на переносимости, эффективности и удобстве применения.

Все равно сомневаетесь? Закажите Специальный набор «Казанова» , хит продаж , в состав которого вошли таблетки-дженерики самых популярных препаратов для повышения потенци: Виагры, Сиалиса и Левитры! Попробуйте каждый и выберите лучший для себя.

С каждым годом увеличивается число пациентов с эректильной дисфункцией. И некоторые из них рьяно пытаются узнать, что это за таблетки Силденафил с3, правда ли что они могут помочь в борьбе с импотенцией, и по цене на порядок ниже Виагры?

Это действительно так, действующее вещество в обоих препаратах применяется одно и то же, а цена российского аналога существенно ниже. Разница лишь в степени очистки, вследствие чего дозировки при употреблении должны быть большими.

Как работает средство?

Для того чтобы понять, что это за таблетки под названием Силденафил с3 – нужно разобраться с механизмом действия . Активное вещество в составе является селективным ингибитором особого фермента – цГМФ-5-фосфодиэстеразы.

Этот энзим способствует расщеплению цГМФ в организме и кавернозных телах в частности. Результатом подобной реакции является снижение количества NO. Окись азота, в свою очередь – лучший природный вазодилататор, который способствует расширению периферических сосудов.

Использование таблеток Силденафил с3 ведет к:

• Увеличению количества свободного цГМФ, а значит и NO в тканях .
• Наблюдается расширение артерий, вен и капилляров, что способствует приливу новых порций крови к внешнему детородному органу мужчины и стабилизации эрекции.
• Возрастанию либидо.

Благодаря простым, но сильно выраженным эффектам Силденафил с3 остается одним из .

Само по себе лекарство является генерическим. Это значит, что формула активного вещества не была создана отечественными учеными, а одолжена у авторов первичного производителя. Оригинальный препарат – , с идентичным действующим компонентом. имеет ряд преимуществ, которые нужно учитывать.

За что выбирают таблетки Силденафил с3: отзывы и цена

Так сложилось, что люди привыкли не слишком сильно доверять медикаментам и товарам, которые созданы в России. Что касается данного , то это не совсем справедливо.

Многочисленные клинические исследования (более 20) подтверждают высокую эффективность средства Силденафил с3 в роли препарата для решения проблемы мужского бессилия. Научно доказано, что он способствует быстрому и .

Скорость проявления эффекта и его длительность также находятся «на уровне». Многочисленные отзывы о применении Силденафил c3 подтверждают практически моментальное достижение необходимого результата, особенно при приеме на голодный желудок.

Если сравнивать отечественные мужские таблетки от компании Северная Звезда и , то первые имеют лишь одно преимущество согласно заявлениям мужчин, опробовавшим российскую разработку.

• Доступность. Препарат Силденафил с3 является бюджетным на все 100%. В среднем за упаковку (в зависимости от дозы и количества таблеток внутри) нужно отдать от 350 до 750 рублей. Это в несколько раз меньше, чем цена оригинальной Виагры – за одну единственную таблеточку.

В остальном Виагра выигрывает. Но это не так страшно, особенно, учитывая то, сколько стоят таблетки.

Как применять?

Препарат выпускается в виде таблеток. Стандартная дозировка – 25, 50 и 100 Мг. Инструкция по применению Силденафил С3 остается предельно простой – необходимо принять 1 таблетку (доза зависит от степени выраженности нарушений эректильной функции) за 30 минут до предполагаемого сексуального контакта.

Важно отметить, что в случае несильно выраженной патологии, рекомендованная доза составляет 50 миллиграмм. Если же бессилие прогрессирует, то максимально допустимым разовым и суточным количеством средства остается 100 миллиграмм. Не рекомендуется превышать данный «рубеж», ни к чему хорошему это не приведет.

Перед тем как покупать и начинать принимать таблетки Силденафил с3 – настоятельно рекомендуется посетить , дабы именно он их выписал, предварительно проанализировал здоровье пациента и возможность их безвредного приема. К примеру, использовать крайне не рекомендуется.

Предостережения

Силденафил с3 – отличный и достаточно , который хорошо переносится потребителями.

Тем не менее, при передозировке средства могут возникать следующие :

• Головная боль и головокружение.
• Слишком сильное падение артериального давления.
• Нарушение ритма сна.
• Эмоциональная лабильность.
• Расстройство аппетита, тошнота.
• Избыточная .

Противопоказаны таблетки пациентам с индивидуальной непереносимостью компонентов входящим в состав и постоянным выраженным колебанием артериального давления. С осторожностью его стоит употреблять людям с патологией ЖКТ, печени и почек.

Силденафил (sildenafil)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Пленочная оболочка : [гипромеллоза; тальк; титана диоксид; макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, тальк, титана диоксид, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)].

15 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
90 шт. - банки из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической ФДЭ5. ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких.

Восстанавливает нарушенную эректильную функцию и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект окиси азота на эту ткань. При сексуальном возбуждении локальное высвобождение NO под влиянием силденафила приводит к угнетению ФДЭ5 и повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате этого происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.

Являясь ингибитором ФДЭ5, силденафил увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил может вызывать легкое и преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого). Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считается угнетение ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Исследования in vitro показали, что влияние силденафила на ФДЭ6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ5.

Фармакокинетика

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). После однократного приема внутрь в дозе 100 мг C max составляет 18 нг/мл и достигается при приеме натощак в течение 30-120 мин. При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Т max увеличивается на 60 мин, а C max снижается в среднем на 29%. V d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связываются с белками . Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Силденафил метаболизируется, главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9.

Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T 1/2 равен около 4 ч.

Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T 1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени - с мочой (примерно 13% дозы).

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.

Особые указания

Перед началом приема силденафила для лечения нарушений эрекции следует провести обследование сердечно-сосудистой системы.

С осторожностью следует применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и людей с заболеваниями, которые предрасполагают к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Не следует применять у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна.

С осторожностью применять у пациентов со склонностью к кровоточивости, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, при наследственном пигментном ретините.

Силденафил не применяют у пациентов в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Силденафил не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Применение в детском возрасте

Сильденафил не применяют у пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции почек доза составляет 25 мг.

При нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени доза составляет 25 мг.

Применение в пожилом возрасте

Для пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет доза составляет 25 мг.

Силденафил – препарат для лечения эректильной дисфункции, относящийся к группе ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5). Обеспечивает стойкую и полноценную эрекцию, достаточную для совершения полового акта. Силденафил является действующим веществом легендарной Виагры, однако в России он выпускается и под своей «девичьей фамилией» (читай: под международным непатентованным наименованием). Силденафил был синтезирован в 1998 году и стал первым по-настоящему эффективным и безопасным таблетированным препаратом для лечения такого распространенного в наши дни заболевания, как эректильная дисфункция. Для понимания механизма действия силденафила необходимо немного углубиться в биохимические «дебри». В первую очередь следует отметить, какую важную роль в функционировании сердечно–сосудистой системы играет эндотелиальный релаксирующий фактор, он же оксид азота (NO). Образующийся в сосудистом эндотелии, NO проникает в гладкомышечную ткань, где «просыпается»… нет, не Герцен, а фермент гуанилатциклаза. В результате резко возрастает клеточная концентрация циклического гуанозин монофосфата (аббревиатурно именуемого цГМФ), который, в свою очередь, препятствует проникновению в клетки ионов кальция, что влечет за собой снижение сосудистого тонуса. Но есть здесь и свой отрицательный персонаж – фермент фосфодиэстераза (ФДЭ). Он разрушает цГМФ, что лимитирует сосудорасширяющий эффект NO. На сегодняшний день установлено, что самым активным в этом отношении является ФДЭ-5. Таким образом, подавление его активности усиливает эффекты NO. Теперь необходимо разобраться, что лежит в основе развития эрекции. Условием для ее возникновения является расслабление гладкомышечного «корсета» артерий, несущих кровь к пещеристым телам полового члена. Это расслабление «организует» NO, выделяемый эндотелиальными клетками. Силденафил потенцирует эффекты последнего, снимая естественные барьеры на пути крови к головке полового члена. Клиническая эффективность силденафила была продемонстрирована в целом ряде крупных рандомизированных исследований.

В ходе одного из них по прошествии 12 недель отчетливое улучшение эрекции отмечалось у 76% пациентов, принимавших силденафил, против 22%, довольствовавшихся плацебо. Высокая эффективность препарата наблюдалась у представителей разных возрастных групп: даже у лиц старше 65 лет препарат работал в 69% случаев. Одним из факторов риска эректильной дисфункции является артериальная гипертензия. Силденафил обладает слабым гипотензивным действием, однако его прием пациентами-гипертониками, «сидящими» на антигипертензивных препаратах, не потенцирует эффект последних, поэтому такие лица могут бороться с эректильной дисфункцией на общих основаниях. Еще одним ключевым фактором риска эректильной дисфункции является курение, которое, как было установлено в ходе клинических испытаний, не влияет на эффективность силденафила. Препарат обладает еще одним поистине чудодейственным свойством: у пациентов, страдающих психогенной эректильной дисфункцией, он не только улучшает эрекцию, но и способствует устранению депрессии. Отдельный разговор - о лицах, у которых эректильная дисфункция развилась на фоне сахарного диабета. У этой категории пациентов тяжелее всего получить терапевтический ответ на фармакотерапию. Эффективность силденафила в таких случаях зависит от тяжести протекания сахарного диабета и наличия осложнений. Однако и в таких сложных условиях препарат показал себя с наилучшей стороны: так, в одном из клинических исследований, улучшение эрекции было отмечено у 69% пациентов, принимавших силденафил (справедливости ради надо заметить, что это были пациенты без осложнений). Таким образом, силденафил является однозначно «рабочим» препаратом: его эффективность не снижается с течением времени, что делает возможным многолетнюю фармакотерапию. Побочные эффекты препарата, как правило, выражены слабо и проявляются только в начале лечения.

Фармакология

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Клинические данные

Кардиологические исследования

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5,3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на АД отмечался у пациентов, принимавших нитраты.

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 %, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0.9 - 38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электро-ретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % больных диабетом, 43 % пациентов, перенесших радикальную иростатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50 %. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя C max свободного силденафила в плазме крови мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). C max при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: C max уменьшается в среднем на 29 %, а ТC max увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11 %).

Распределение

Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; T 1/2 составляет около 4 час.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т 1/2 - 3-5 час. После приема внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80 % пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.

Нарушения функции почек

При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100 %) и C max (88 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

Нарушения функции печени

У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пыо) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84 %) и Стах (47 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пыо) не изучалась.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые; на изломе - белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50 мг, лактозы моногидрат 61.5 мг, кроскармеллоза натрия 7.5 мг, повидон 4.5 мг, магния стеарат 1.5 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный 2 мг, титана диоксид 1.145 мг, макрогол 1.01 мг, тальк 0.74 мг, алюминиевый лак на основе бриллиантового голубого 0.096 мг, железа оксид (II) желтый 0.0085 мг, железа оксид (II) черный 0.0005 мг).

1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
20 шт. - флаконы полимерные (1) - пачки картонные.

Дозировка

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки.

Нарушения функции почек

< 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Нарушения функции печени

Совместное применение с другими лекарственными средствами

При совместном применении с ритонавиром максимальная разовая доза препарата Силденафил не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 час.

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза препарата Силденафил должна составлять 25 мг. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адрепоблокаторы, прием препарата Силденафил следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность сниженияначальной дозы силденафила.

Пожилые пациенты

Корректировка дозы препарата Силденафил не требуется.

Передозировка

При однократном приеме препарата Силденафил в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.

Лечение симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), специфическим ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182 %.

При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови C max силденафила повышалась на 140 %, a AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.

Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению C max силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила - 5 нг/мл), что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р 450 . Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется. Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то C max свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.

Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C max Т mах, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р 450 -1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК 50 >150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его C max составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме α-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст., соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст., соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих α-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарииом (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено.

Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянном уровне в крови. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).

У больных с артериальной гипертонией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительноеснижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт.ст. (систолического) и 7 мм рт.ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Побочные действия

Обычно побочные эффекты препарата Силденафил слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота

Органы и системы органов	Побочные явления	Силденафил, %	Плацебо, %
Наиболее частые побочные явления (> 1/10)
Нервная система	Головная боль	16	4
Сердечно-сосудистая система	Вазодилатация («приливы» крови к коже лица)	10	1
Частые побочные явления (> 1/100 и < 1/10)
Нервная система	Головокружение	2	1
Орган зрения	Нарушения зрения (нечеткость зрительного восприятия, нарушение цветового зрения)	2,5	0,4
	Хроматопсия (легкая и преходящая, главным образом изменение восприятия оттенков цвета)	1,1	0,03
Сердечно-сосудистая система	Учащенное сердцебиение	1,0	0,2
Дыхательная система	Ринит (заложенность носа)	4	2
Пищеварительная система	Диспепсия	7	2
	Диарея	3	1
Мочевыделительная система	Инфекции мочевыводящих путей	3	2
Кожа и подкожные ткани	Сыпь	2	1

При использовании препарата Силденафил в дозах, превышающих рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Нарушения общего состояния: отек лица, реакции светочувствительности, шок, астения, боль, озноб, боль в животе, боль в груди.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: сонливость, бессонница, гипестезия, парестезия, атаксия, невралгия, невропатия, тремор, депрессия, необычные сновидения, снижение рефлексов, инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, AV-блокада, тромбоз сосудов головного мозга, сердечная недостаточность, нарушения ЭКГ, кардиомиопатия, внезапная смерть, обморок.

Нарушения со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, астма, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение выделения мокроты, усиление кашля.

Желудочно-кишечные нарушения: рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, ректальное кровотечение, гингивит.

Нарушения со стороны органа зрения: боль в глазах, покраснение глаз/инъекции склер, поражение конъюктивы, нарушение слезотечения, передняя ишемическая оптическая нейропатия, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения, мидриаз, катаракта, боль в глазах.

Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, шум в ушах, боль в ушах, глухота.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: жажда, подагра, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемическая реакция, гипернатриемия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артроз, миалгия, разрыв сухожилий, тендовагинит, боли в костях, миастения, синовит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, простой герпес, зуд, потливость, кожные язвы, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: цистит, никтурия, частое мочеиспускание, гинекомастия, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: длительная эрекция и/или приапизм.

Показания

• лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
• применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») Безопасность и эффективность препарата Силденафил при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»);
• по зарегистрированному показанию препарат Силденафил не предназначен для применения у детей до 18 лет;
• по зарегистрированному показанию препарат Силденафил не предназначен для применения у женщин;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• не рекомендуется одновременное применение силденафила с ритонавиром.

С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).

Заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия).

Заболевания, сопровождающиеся кровотечением.

Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Наследственный пигментный ретинит.

Сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в последние 6 месяцев инфаркт миокарда, инсульт или жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт.ст.) или гипотония (АД < 90/50 мм рт.ст.).

У пациентов с эпизодами развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва (в анамнезе).

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.

Применение при нарушениях функции печени

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу препарата Силденафил следует снизить до 25 мг.

Применение при нарушениях функции почек

При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Применение у детей

Противопоказано детям до 18 лет.

Особые указания

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД > 170/100 мм рт. ст.) или гипотонией (АД < 90/50 мм рт. ст.). В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших препарат Силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями иуказанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению ЛД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата Силденафил врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, препарат Силденафил следует с осторожностью назначать больным, принимающим а-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, прием препарата Силденафил следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы препарата Силденафил. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и развитием передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва не выявлено. Врач должен информировать пациента о повышении риска развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, если это состояние у него уже отмечалось. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно оказать необходимую медицинскую помощь. У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения препарата Силденафил у больных с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому силденафил следует применять с осторожностью.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12,9 %, плацебо 0 %), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил 3,0 %, плацебо 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).

Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции.

Безопасность и эффективность препарата Силденафил совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне приема силденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось.

Однако поскольку при приеме силденафила возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т.п. побочных явлений, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Лекарственная форма:   таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество : силденафила цитрат - 28,090 мг (в пересчете на силденафил - 20,000 мг);

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат безводный; кроскармеллоза натрия; магния стеарат;

пленочная оболочка : [гипромеллоза; тальк; титана диоксид; макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, тальк, титана диоксид, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)].

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Вазодилатирующее средство АТХ:  

G.04.B.E Препараты для лечения нарушений эрекции

G.04.B.E.03 Силденафил

Фармакодинамика:

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro . Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении миокарда.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение артериального давления (АД), которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 8,3 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 9,0 мм рт. ст. и 8,4 мм рт. ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно.

У пациентов с ЛГ, получавших в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт. ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами не оказывал существенного влияния на показатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70 %) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7 % и 6 % соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9 %. не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема силденафила эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности, остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслер, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ

Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной Л Г (63 %), ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30 %), и Л Г, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7 %). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58 %) функциональный класс ЛГ по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), реже определялись I (1; 0,4 %) или IV (9; 3 %) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45 % или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших , не выявлено. Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 м и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. и 5,1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших , выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7 %). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20 %), чем в группах пациентов, получавших в дозах 20 мг (13 %), 40 мг (16 %) и 80 мг (10 %).

Информация по долгосрочной выживаемости

В продленном исследовании было установлено, что повышает выживаемость пациентов с ЛГ.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом

Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6- минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших , среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы

Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения Л Г по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0,187 (0,12-0,26), а в группе лечения силденафилом - 0,062 (0,02-0,10), доверительный интервал 95 %). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6 %).

У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 26,39 м, при применении с плацебо - 11,84 м. У пациентов с ЛГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 18,32 ми 17,5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)

В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Фармакокинетика:

Всасывание

Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (С m ах ) достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC ) и С m ах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (ТС m ах ) увеличивается на 60 мин, а С m ах уменьшается в среднем на 29 %, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).

Распределение

Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N -деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема силденафила в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP 3 A 4 (основной путь) и изофермент CYP 2 C 9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N -деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % от концентрации силденафила. N - деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; конечный период его полувыведения (Т 1/ 2) составляет около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N -деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N -деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 %, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т 1/2 - 3-5 часов. После приема внутрь выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N -деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.

При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и С m ах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и C max N - деметильного метаболита выше на 200 % и 79 % соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85 %) и С m ах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика

При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включили возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.

У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (С max ) была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания:

Легочная гипертензия.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;

- веноокклюзионная болезнь легких;

- одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;

- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 (в том числе кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, включая , гипотензивными средствами - стимуляторами гуанилатциклазы, такими как , так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии;

- потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);

- тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

- инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;

- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);

- возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью:

- I или IV функциональные классы ЛАГ (эффективность и безопасность не установлены);

- анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз);

- заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

- сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия;

- передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе;

- одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 (в том числе эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и α-адреноблокаторами;

- одновременное применение с индукторами изофермента CYP 3 A 4.

Беременность и лактация:

В опытах на животных не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли в грудное молоко. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.

Способ применения и дозы:

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось (см. раздел "Противопоказания").

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Применение силденафила у детей младше 18 лет противопоказано (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Пациенты, получающие сопутствующую терапию

Одновременное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах "Фармакодинамика" и "Побочное действие".

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами ( , ) для лечения ЛГ не проводились. Комбинированную терапию препаратом с указанными препаратами следует проводить с осторожностью. Возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения силденафила в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучена.

Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) противопоказано.

При необходимости одновременного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4, такими как и , дозу препарата следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов.

При необходимости одновременного применения с более мощными умеренными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4, такими как , телитромицин и нефазодон, дозу препарата следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10;

частоот ≥ 1/100 до < 1/10;

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;

редкоот ≥ 1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Инфекции и инвазии :

часто - воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Психические нарушения:

часто - бессонница, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы :

очень часто - головная боль;

часто - тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипоэстезия; частота неизвестна - мигрень.

Нарушения со стороны сосудов :

очень часто - гиперемия (покраснение кожи лица);

частота неизвестна - снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения :

часто - неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Желудочно-кишечные нарушения :

очень часто - диарея, диспепсия;

часто - неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани :

очень часто - боль в конечностях; часто - миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей :

часто - алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна - кожная сыпь.

Нарушения метаболизма и питания : часто - задержка жидкости (отеки).

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз;

редко - снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта : часто - вертиго;

частота неизвестна - внезапная глухота.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

часто - гинекомастия, гемоспермия;

частота неизвестна - приапизм, длительная эрекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - неуточненная анемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто - лихорадка.

Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9 %).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.

Передозировка:

Симптомы

Головная боль, "приливы" крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Меры по оказанию помощи при передозировке

Лечение симптоматическое. Гемодиализ неэффективен ( активно связывается с белками плазмы крови).

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила Исследования in vitro

Метаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP 3 A 4 (основной путь) и изофермент CYP 2 C 9 (дополнительный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы - повышать его клиренс.

Исследования in vivo

В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP 3 A 4, CYP 2 C 9 и, возможно, CYP 2 C 19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и С m ах силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении "лежа" и "стоя" и хорошо переносился здоровыми добровольцами, совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.

Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и сильного ингибитора изофермента CYP 3 A 4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению С m ах силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при применении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.

Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP 3 A 4, такие как и , могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. Одновременное применение силденафила с кетоконазолом и итраконазолом противопоказано. Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP 3 A 4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению С m ах силденафила на 140 % и AUC на 210 % соответственно. не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел "Способ применения и дозы").

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP 3 A 4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Такие ингибиторы изофермента CYP 3 A 4, как , телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP 3 A 4, как или могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении этих ингибиторов изофермента CYP 3 A 4 с силденафилом следует соблюдать осторожность и корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP 3 A 4 (см. раздел "Способ применения и дозы").

У здоровых мужчин-добровольцев (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывал влияния на AUC , С m ах , ТС m ах , константу скорости элиминации или Т 1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP 3 A 4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывал увеличение концентраций силденафила в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP 3 A 4 и β-адреноблокаторы

Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 и на 34 % при одновременном применении с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при применении силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP 3 A 4, такими как и (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP 3 A 4, такие как , ) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.

Индукторы изофермента CYP 3 A 4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP 3 A 4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с сильными индукторами изофермента CYP 3 A 4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5-125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.

Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1 и CYP 3 A 4 системы цитохрома Р450 ( IC 50 ≥ 150 мкМ). Не ожидается, что будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO /цГМФ и усиливает антигипертензивное действие нитратов. Его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

При одновременном применении α-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении "лежа" составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении "стоя" - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При применении силденафила пациентами, получающими , отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.

Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.

При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении "лежа" на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP 2 C 9, не выявлено. (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг). (50 мг) не усиливал антигипертензивное действие этанола у здоровых добровольцев при С m ах этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и С m ах бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 % соответственно.

При одновременном применении бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ в начальной дозе 62,5-125 мг 2 раза в сутки и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP 3 A 4.

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Особые указания:

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача!

Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелой ЛГ (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом) (см. раздел "Способ применения и дозы"). При совместном применении препарата с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP 3 A 4 может потребоваться коррекция дозы.

Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с ЛГ I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной ЛГ, за исключением ЛГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани, и резидуальной ЛГ, не проводились.

Артериальная гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начать принимать препарат Силденафил следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно­сосудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения

Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая . Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому применение силденафила у таких пациентов противопоказано.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая . Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro . Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше ( - 12,9%, плацебо - 0%), чем у пациентов с первичной ЛАГ ( - 3 %, плацебо - 2,4 %). У пациентов, получавших в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7 %).

Анатомическая деформация полового члена и приапизм

Силденафил необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

При длительности эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Одновременное применение с бозентаном

При применении силденафила на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения силденафила и бозентана был хуже, чем при монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении силденафила и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг.

Упаковка:

15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой.

90 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.

6 контурных ячейковых упаковок по 15 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек: Инструкции